2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的環(huán)保制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種2?甲基?4?氨基?5?氰基嘧啶的環(huán)保制備方法。本發(fā)明利用N?氰基乙脒和2?氯丙烯腈經(jīng)加成反應制備N?氰基?N′?(2?氯?2?氰基)乙基乙脒，所得加成物不經(jīng)分離，在堿性條件下經(jīng)分子內縮合成環(huán)反應,一鍋法制備2?甲基?4?氨基?5?氰基嘧啶；反應物趁熱過濾，降溫析晶，無需洗滌。本發(fā)明工藝操作簡便，反應選擇性高，產(chǎn)品收率高，幾乎無廢水產(chǎn)生。
【專利說明】
2-甲基-4-氨基-5-?；鵇密陡的環(huán)保制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種維生素 B1關鍵中間體2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的環(huán)保制備方 法，屬于維生素 B1及其衍生物生產(chǎn)技術領域。
【背景技術】
[0002] 維生素 B1是一種重要的基礎營養(yǎng)成份，其中，2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶是 制備維生素 B1的關鍵中間體，其合成方法主要集中于氰基嘧啶、甲酰嘧啶、甲酰氨基嘧啶三 種路線。其中，在氰基嘧啶路線中，以丙二腈為起始原料，先得到2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧 啶，再催化加氫制備2-甲基_4_氨基_5_氨基甲基啼啶。該路線的關鍵是制備2-甲基_4_氨 基-5-氰基嘧啶，反應需要使用大量的乙基乙酰亞胺鹽酸鹽（1.8至2當量），該原料和丙二腈 價格昂貴，不利于最終產(chǎn)品成本降低。
[0003] 中國專利文件CN102712602A(CN201080053163.6)公開了一種以丙二腈為起始原 料制備2-甲基_4_氨基_5_氛基啼啶的方法，是以丙二臆為起始原料，在喊的作用下，丙二臆 與離子鹽化合物在一定溶劑中進行反應，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接在堿存在下與鹽酸乙脒縮合成 環(huán)，制得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，但是所得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶副產(chǎn)物多，收率 較低(三步總收率70%左右）。本發(fā)明引用該文件的全部作為【背景技術】。
[0004] CN103261173A公開了一種以氰乙酰胺為原料制備2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶（I) 的方法，該發(fā)明利用氰乙酰胺在各種酰鹵及催化劑的存在下與甲酰胺衍生物反應，制得取 代氨基甲叉基丙二腈，所得取代氨基甲叉基丙二腈在堿存在下與鹽酸乙脒縮合制備2-甲 基-4-氨基-5-氰基嘧啶（I)。該方法需要使用吡啶和三氯氧磷，操作環(huán)境差，原料成本高;并 且產(chǎn)生大量含有吡啶和磷的廢水。
[0005] 綜上，研發(fā)綠色環(huán)保、操作簡便且成本低的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶合成方法， 對于2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶工業(yè)化生產(chǎn)以及后續(xù)維生素 B1的綠色生產(chǎn)都具有十 分重要的意義。為此提出本發(fā)明。

【發(fā)明內容】

[0006] 針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供一種維生素 B1關鍵中間體2-甲基-4-氨基-5-氰 基嘧啶的環(huán)保制備方法。
[0007] 發(fā)明概述:本發(fā)明利用N-氰基乙脒和2-氯丙烯腈加成、進而在堿性條件下縮合成 環(huán)制備2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，所述反應"一鍋法"完成。本發(fā)明原料成本低，操作更為 簡便，且?guī)缀鯚o廢水產(chǎn)生。
[0008] 本發(fā)明的技術方案如下：
[0009] -種式I所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，
[0010
[0011] N-氰基乙脒和2-氯丙烯腈于溶劑中經(jīng)加成反應得到式II加成物：
[0012]
[0013] 所述式II加成物不經(jīng)分離，直接在堿性條件下，經(jīng)分子內縮合成環(huán)反應，制得式I 的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述加成反應使用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃； [0015]根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述N-氰基乙脒和2-氯丙烯腈的摩爾比為（1.0-1.3): 1;所 述加成反應的溫度為5~55°C;加成反應時間為1-6小時。進一步優(yōu)選的，所述加成反應的溫 度為15~35°C，反應時間為2-4小時。最優(yōu)選25~30°C反應3小時。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述分子內縮合成環(huán)反應的堿性條件是由醇鈉醇溶液提供。 進一步優(yōu)選的，所述醇鈉醇溶液所含醇鈉和2-氯丙烯腈的摩爾比為(1.1-2.0): 1。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，進一步優(yōu)選，以上所述的醇鈉醇溶液為質量分數(shù)25-30%的甲醇鈉甲 醇溶液，25-30 %的乙醇鈉乙醇溶液或18-20 %的異丙醇鈉異丙醇溶液。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述分子內縮合成環(huán)反應的溫度為25~50°C，反應1-5小時。 進一步優(yōu)選的，所述分子內縮合成環(huán)反應的溫度為30~45°C，反應2-4小時；最優(yōu)選40~45 °C反應2小時。
[0019] 上述式11加成物化學名稱:N-氰基-(2-氯-2-氰基）乙基乙脒。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明，更為詳細的制備方法說明以下：
[0021] -種維生素 B1關鍵中間體2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的簡便制備方法，包括： [0022] 步驟1:于反應器中加入溶劑，加入N-氰基乙脒和2-氯丙烯腈，15~35°C反應2-4小 時，生成式II加成物；
[0023] 步驟2:式II加成物于醇鈉醇溶液作用下，通過分子內縮合成環(huán)，得到式I的2-甲 基_4_氨基-5-氰基啼啶。反應完成后將反應物趁熱過濾，降溫析晶，無需洗滌。
[0024] 以上步驟1所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃，所述溶劑和2-氯丙烯腈的 質量比為(2.0-8.0) :1;所述N-氰基乙脒和2-氯丙烯腈的摩爾比為（1.0-1.3): 1;所述加成 反應的溫度為〇~55°C ;加成反應時間為1-6小時。優(yōu)選加成反應的溫度為15~35°C，反應時 間為2-4小時。
[0025]以上步驟2的醇鈉醇溶液為甲醇鈉甲醇溶液、乙醇鈉乙醇溶液或異丙醇鈉異丙醇 溶液;所述醇鈉醇溶液所含醇鈉和2-氯丙烯腈的摩爾比為(1.1-2.0): 1。
[0026]以上步驟2所述分子內縮合成環(huán)反應的溫度為15~50°C，反應1-5小時；進一步優(yōu) 選，以上所述的醇鈉醇溶液為質量分數(shù)25-30%的甲醇鈉甲醇溶液，25-30%的乙醇鈉乙醇 溶液或18-20%的異丙醇鈉異丙醇溶液。
[0027]以上步驟2反應完畢后，升溫至55~60°C，保溫0.5-1小時，趁熱過濾，濾液冷卻至 15~25 °C，保溫1 -2小時，過濾，干燥，得到固體2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。本發(fā)明的方法 不需要洗滌，因此幾乎不產(chǎn)生廢水;趁熱過濾可除去反應生成的氯化鈉，氯化鈉不溶于醇體 系。當濾液冷卻至15~25°C保溫1-2小時，產(chǎn)品結晶析出，過濾即可得到產(chǎn)品。
[0028]根據(jù)本發(fā)明，一個最優(yōu)選的技術方案如下：
[0029] 于反應器中加入70克四氫呋喃，按加入8.8克N-氰基乙脒和8.8克2-氯丙烯腈，于 25~30°C反應3小時；然后加入25克27wt%甲醇鈉甲醇溶液，40~45°C反應2小時；反應完 畢，升溫至55~60 °C，保溫0.5小時，趁熱過濾，濾液冷卻至15~25°C，保溫1小時，過濾，干 燥，得12.5克固體2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
[0030]本發(fā)明反應式描述如下：
[00311
[0032] 其中R為甲基、乙基、異丙基。
[0033]可在本發(fā)明所得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的基礎上，通過常規(guī)加氫方法，進一 步制備2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。
[0034]本發(fā)明的技術特點和優(yōu)良效果：
[0035] 1、本發(fā)明利用N-氰基乙脒和2-氯丙烯腈經(jīng)加成、堿性條件下縮合成環(huán)，"一鍋法" 制備2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，操作更加簡便。尤其是，在生產(chǎn)過程中幾乎無廢水產(chǎn)生， 綠色環(huán)保。
[0036] 2、本發(fā)明不使用價格較高的丙二腈和鄰氯苯胺類致癌性原料，原料原子經(jīng)濟性 高，為一種2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶綠色合成工藝。
[0037] 3、本發(fā)明工藝流程短簡捷，易于操作，反應選擇性高，副產(chǎn)少，純度高，在成本顯著 降低的同時還能保持高收率，產(chǎn)品純度99.2 %以上，收率可達93 %以上。
【具體實施方式】
[0038] 以下結合實施例詳細說明了本發(fā)明，但本發(fā)明不僅局限于此。
[0039] 實施例中，氣相檢測是用島津氣相色譜儀進行反應監(jiān)控和純度檢測，儀器型號為 GC-2010PLUS;實施例中所述的百分濃度均為質量比。
[0040] 實施例1:2_甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備
[0041 ]向250毫升四口燒瓶中加入65克甲醇，9.2克(0.11摩爾)N-氰基乙脒，8.8克(0.1摩 爾）2-氯丙烯腈，25~30°C反應3小時后。加入25克27wt %甲醇鈉甲醇溶液，40~45°C反應2 小時；反應完畢，升溫至55~60°C，保溫0.5小時，趁熱過濾，濾液冷卻至15~25°C，保溫1小 時，析晶，過濾，干燥，得到12.0克類白色固體2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，GC純度99.3 %， 收率為89.5%。
[0042]實施例2:2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備
[0043]向250毫升四口燒瓶中加入60克乙醇，9.5克(0.12摩爾)N-氰基乙脒，8.8克(0.1摩 爾）2_氯丙烯腈，35~40 °C反應2小時后。加入29.1克28wt%乙醇鈉乙醇溶液，40~45°C反應 2小時;反應完畢，升溫至55~60°C，保溫0.5小時，趁熱過濾，濾液冷卻至15~25°C，保溫1小 時，產(chǎn)品結晶析出，過濾，干燥，得到12.1克類白色固體2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，GC純度 99.5%，收率為90.5%。
[0044]實施例3:2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備
[0045]向250毫升四口燒瓶中加入60克異丙醇，9.2克(0.11摩爾)N-氰基乙脒，8.8克(0.1 摩爾）2-氯丙烯腈，25~30 °C反應3小時后。加入55克18wt %異丙醇鈉異丙醇溶液，40~45°C 反應2小時；反應完畢，升溫至55~60 °C，保溫0.5小時，趁熱過濾，濾液冷卻至15~25 °C，保 溫1小時析晶，過濾，干燥，得到11.9克類白色固體2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，GC純度 99.2%，收率為 88.5%。
[0046] 實施例4:2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備
[0047]向250毫升四口燒瓶中加入70克四氫呋喃，9.5克（0.12摩爾）N-氰基乙脒，8.8克 (0.1摩爾）2_氯丙烯腈，20~25°C反應2小時后。加入29.1克28wt%乙醇鈉乙醇溶液，30~35 °C反應4小時；反應完畢，升溫至55~60°C，保溫0.5小時，趁熱過濾，濾液冷卻至15~25°C， 保溫1小時析晶，過濾，干燥，得到12.2克類白色固體2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，GC純度 99.7%，收率為90.9%。
[0048] 實施例5:2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備
[0049]向250毫升四口燒瓶中加入70克四氫呋喃，8.8克（0.11摩爾）N-氰基乙脒，8.8克 (0.1摩爾）2-氯丙烯腈，25~30°C反應3小時后。加入25克27wt %甲醇鈉甲醇溶液，40~45°C 反應2小時；反應完畢，升溫至55~60 °C，保溫0.5小時，趁熱過濾，濾液冷卻至15~25 °C，保 溫1小時析晶，過濾，干燥，得到12.5克類白色固體2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，GC純度 99.5%，收率為 93.2%。
【主權項】
1. 一種式I所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，N-氰基乙脒和2-氯丙烯腈于溶劑中經(jīng)過加成反應得到式II加成物：所述式II加成物不經(jīng)分離，直接在堿性條件下，經(jīng)分子內縮合成環(huán)反應，制得式I的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。2. 如權利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其特征在于所述加成 反應的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃。3. 如權利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其特征在于所述N-氰 基乙脒和2-氯丙烯腈的摩爾比為(1.0-1.3) :1。4. 如權利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其特征在于所述加成 反應的溫度為5~55°C;加成反應時間為1-6小時；優(yōu)選的，所述加成反應的溫度為25~30 °C，反應時間為2-4小時。5. 如權利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其特征在于所述分子 內縮合成環(huán)反應的堿性條件是由醇鈉醇溶液提供，所述醇鈉醇溶液所含醇鈉和2-氯丙烯腈 的摩爾比為(1.1-2.0):1。6. 如權利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其特征在于所述醇鈉 醇溶液為甲醇鈉甲醇溶液、乙醇鈉乙醇溶液或異丙醇鈉異丙醇溶液。7. 如權利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其特征在于所述分子 內縮合成環(huán)反應的溫度為25~55°C，反應1-3小時。8. 如權利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其特征在于，包括： 步驟1:于反應器中加入溶劑，加入N-氰基乙脒和2-氯丙烯腈，15~35°C反應2-4小時， 生成式II加成物； 步驟2:式II加成物于醇鈉醇溶液作用下，通過分子內縮合成環(huán)，得到式I的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。9. 如權利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其特征在于，步驟2反 應完畢后，升溫至55~60°C，保溫0.5-1小時，趁熱過濾，濾液冷卻至15~25°C，保溫1-2小 時，過濾，干燥，得到固體2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。10.如權利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制備方法，其特征在于，步驟如 下： 于反應器中加入70克四氫呋喃，按加入8.8克N-氰基乙脒和8.8克2-氯丙烯腈，于25~ 30°C反應3小時;然后加入25克27wt %甲醇鈉甲醇溶液，40~45 °C反應2小時；反應完畢，升 溫至55~60°C，保溫0.5小時，趁熱過濾，濾液冷卻至15~25°C，保溫1小時，過濾，干燥，得 12.5克固體2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
【文檔編號】C07D239/42GK106008363SQ201610330029
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月18日
【發(fā)明人】戚聿新, 鞠立柱, 張清華, 王立凱, 朱成臣, 李新發(fā)
【申請人】新發(fā)藥業(yè)有限公司