用于治療病毒感染和另外的疾病的酰氨基嘧啶衍生物的制作方法
【專利說明】用于治療病毒感染和另外的疾病的酰氨基嘧啶衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及酰氨基嘧啶衍生物、用于制備它們的方法、藥物組合物、以及它們?cè)谥?療中的用途。
[0002] 本發(fā)明涉及酰氨基嘧啶衍生物在治療病毒感染、免疫障礙、及癌癥中或作為一種 疫苗佐劑的用途，由此干擾素的誘導(dǎo)是所希望的。在某種病毒感染的治療中，可以給予干 擾素（IFN-1型）定期注射，針對(duì)丙型肝炎病毒（HCV)通常就是這樣。對(duì)于更多信息見參 考文獻(xiàn)弗里德（Fried)等人，聚乙二醇干擾素-α聯(lián)合病毒唑治療慢性丙型肝炎病毒感染 (Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection)， 《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》（NEnglJMed) 2002 ;347 :975-82?？煽诜男》肿覫FN誘導(dǎo)物提供了 降低的免疫原性以及給予便利性的潛在優(yōu)勢(shì)。因此，新穎的IFN誘導(dǎo)物是用于治療病毒感 染的潛在有效的新類別藥物。有關(guān)具有抗病毒效果的小分子IFN誘導(dǎo)物的文獻(xiàn)的一個(gè)實(shí) 例，參見德克拉克，E. (De Clercq，E.);迪斯卡帕斯，J. (Descamps，J.);德索梅爾，P. (De Somer，P.)《科學(xué)》（Science) 1978, 200, 563-565。
[0003] 然而，對(duì)于新穎干擾素誘導(dǎo)劑存在一種強(qiáng)烈的需求，這些誘導(dǎo)劑與當(dāng)前已知的化 合物相比具有改進(jìn)的安全性特性。
[0004] 根據(jù)本發(fā)明提供了一種具有化學(xué)式（I)的化合物
[0005]
[0006] 或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中
[0007] Ria選自下組：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的酰基、或酰氧基，
[0008] Rib選自下組：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的?；?、或酰氧基，
[0009] 其條件是Ria和R 1B不都是氫，
[0010] 馬是c H烷基、C H烷氧基、芳基烷基或雜芳基烷基，其各自可任選地被一個(gè)或多個(gè) 取代基取代，這個(gè)或這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、二-(CV 6)烷基氨基、Cp6烷基 氨基、CV6烷基、c H烷氧基、c 3_6環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、雜環(huán)、二環(huán)雜環(huán)、芳基、烯 基、炔基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、或腈，并且
[0011] 馬是Cp8烷基、或芳基烷基，其各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這個(gè)或這 些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、Cp 6烷基、二-(c H)烷基氨基、Cp6烷基氨基、C H烷 氧基、c3_6環(huán)烷基、羧酸、芳香族的或脂肪族的羧酸酯、羧酸酰胺、雜環(huán)、芳基、烯基、炔基、芳 基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、或腈。
[0012] 在本發(fā)明的一個(gè)第一實(shí)施例中提供具有化學(xué)式（I)的化合物，其中Ria和/或R ib 是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的?；⑶移渲旭R是C H烷基，優(yōu)選-CH 3，并且馬是被烷基酯取代 的Cp8烷基。
[0013] 在本發(fā)明的一個(gè)第二實(shí)施例中提供具有化學(xué)式（I)的化合物，其中Ria和/或R ib 是異丁?；⑶移渲旭R是_CH 3，并且R3是庚-3-基異丁酸醋。
[0014] 處于任何立體化學(xué)形式的具有化學(xué)式（I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物或多晶型物具有作為藥物的活性，特別是作為干擾素的誘導(dǎo)劑的活性。
[0015] 因此，在一個(gè)另外的方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括具有 化學(xué)式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物連同一種或多種藥 學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
[0016] 此外，根據(jù)本發(fā)明的具有化學(xué)式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物或多晶型物，或者包括所述的具有化學(xué)式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑化物或多晶型物的藥物組合物可以用作藥劑。
[0017] 本發(fā)明的另一個(gè)方面是：具有化學(xué)式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物或多晶型物，或者包括所述具有化學(xué)式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶 劑化物或多晶型物的所述藥物組合物因而可以相應(yīng)地用于治療涉及干擾素的誘導(dǎo)的障礙。
[0018] 術(shù)語"烷基"是指包含指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴。
[0019] 術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。
[0020] 術(shù)語"?；?是指被定義為-(C = 0)R的基團(tuán)，其中R是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的 烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基。
[0021] 術(shù)語"酰氧基"是指被定義為-(C = 0)0R的基團(tuán)，其中R是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代 的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基。
[0022] 術(shù)語"烯基"是指由至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵組成的如以上定義的 烷基。
[0023] 術(shù)語"炔基"是指由至少兩個(gè)碳原子以及至少一個(gè)碳-碳三鍵組成的如以上定義 的烷基。
[0024] 術(shù)語"環(huán)烷基"是指包含指定數(shù)目碳原子的碳環(huán)。
[0025] 術(shù)語"烷氧基"是指單獨(dú)鍵合至氧的烷基（碳和氫鏈）基團(tuán)（例如甲氧基基團(tuán)或 乙氧基基團(tuán)）。
[0026] 術(shù)語"芳基"意指可任選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自N、O和S (特別是選自N和0)的 雜原子的芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)。所述芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)可以具有5、6或7個(gè)環(huán)原子。特別地，所述芳 香族環(huán)結(jié)構(gòu)可以具有5或6個(gè)環(huán)原子。
[0027] 術(shù)語"二環(huán)雜環(huán)"意指一種芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)，如針對(duì)由兩個(gè)稠合芳香族環(huán)構(gòu)成的術(shù)語 "芳基"所定義的。每個(gè)環(huán)可任選地包括選自N、0和S(特別是選自N和0)的雜原子。
[0028] 術(shù)語"芳烷基"意指如針對(duì)可任選地被一個(gè)烷基基團(tuán)取代的術(shù)語"芳基"所定義的 芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)。
[0029] 術(shù)語"雜芳烷基"意指如針對(duì)可任選地被一個(gè)烷基基團(tuán)取代的術(shù)語"雜芳基"所定 義的芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)。
[0030] "雜環(huán)"是指飽和的或部分飽和的分子，并且包括乙醚、四氫呋喃、二噁烷或其他環(huán) 醚。包含氮的雜環(huán)包括例如氮雜環(huán)丁烷、嗎啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、以及類似物。其他的雜 環(huán)包括例如硫代嗎啉、間二氧雜環(huán)戊烷基以及環(huán)砜。
[0031] "雜芳基"基團(tuán)是本質(zhì)上為芳香族的雜環(huán)基團(tuán)。這些是包含一個(gè)或多個(gè)選自N、0或 S的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)。雜芳基基團(tuán)可以是例如咪唑基、異噁唑基、呋喃基、噁唑基、 吡咯基、吡啶酮基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基……
[0032] 具有化學(xué)式（I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽以及堿鹽。合適的 酸加成鹽是由形成無毒鹽的酸形成。合適的堿鹽是由形成無毒鹽的堿形成。
[0033] 本發(fā)明的化合物還可以按非溶劑化的和溶劑化的形式存在。術(shù)語"溶劑化物"在此 使用以描述包括本發(fā)明的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子（例如，乙醇） 的分子絡(luò)合物。
[0034] 術(shù)語"多晶型物"是指本發(fā)明的化合物以多于一種的形式或晶體結(jié)構(gòu)存在的能力。
[0035] 可以將本發(fā)明的化合物以晶態(tài)的或非晶態(tài)的產(chǎn)物進(jìn)行給予?？梢酝ㄟ^例如沉淀、 結(jié)晶、冷凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥的方法獲得呈固體塞、粉劑或膜的這些化合物。它們 可以單獨(dú)給予或與一種或多種本發(fā)明的其他化合物組合給予或與一種或多種其他藥物組 合給予。通常，它們將作為與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑相結(jié)合的配制品而給予。術(shù) 語"賦形劑"在此使用以描述除本發(fā)明的一種或多種化合物之外的任何成分。賦形劑的選 擇大體上取決于例如具體給予模式、賦形劑對(duì)溶解性和穩(wěn)定性的影響以及劑型的性質(zhì)等因 素。
[0036] 可以將本發(fā)明的化合物或其任何亞組配制為用于給予目的的不同藥物形式。作為 適當(dāng)?shù)慕M合物，可以提及通常用于全身性給予藥物的所有組合物。為了制備本發(fā)明的藥物 組合物，將一種有效量的特定化合物（任選地呈加成鹽形式）作為活性成分與一種藥學(xué)上 可接受的載體組合在均勻摻合物中，該載體可以采用多種形式，取決于用于給予的所希望 的制劑的形式。令人希望地，這些藥物組合物處于適合于例如口服、經(jīng)直腸或經(jīng)皮給予的 單位劑型。例如，在制備處于口服劑型的組合物中，可使用任何常見藥物介質(zhì)，在口服液體 制劑（例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液）