一種4,6-嘧啶二胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4, 6-嘧啶二胺類化合物及其制備 方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病，其特點(diǎn)是細(xì)胞或變異細(xì) 胞異常增殖。目前人類因惡性腫瘤引起的死亡占所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血 管疾病。由于現(xiàn)有抗腫瘤藥物存在毒性大、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)，所以研制靶向性抗腫瘤藥 物一直是全球藥業(yè)公司和各國(guó)政府重點(diǎn)關(guān)注和發(fā)展的領(lǐng)域。
[0003] 表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR)是一種受體酪氨酸激酶，能激活并誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖、存 活和迀移的信號(hào)路徑，從而導(dǎo)致各種表皮癌（如皮膚癌、乳腺癌、卵巢癌以及和非小細(xì)胞 肺癌、頭頸部腫瘤、腸癌、膀胱癌）的發(fā)生。EGFR是一種催化性的跨膜受體蛋白，在細(xì)胞膜 內(nèi)側(cè)有一個(gè)催化區(qū)域，細(xì)胞膜外側(cè)有一個(gè)配體結(jié)合區(qū)域。當(dāng)配體也就是表皮生長(zhǎng)因子結(jié) 合到結(jié)合區(qū)域時(shí)EGFR被激活，而與配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)或直接干擾EGFR的催化位點(diǎn)可抑 制EGFR的活性。自從1994年Fry等發(fā)現(xiàn)4-苯胺基喹唑啉（PD153035)作為EGFR酪氨酸 激酶的特異性抑制劑以來(lái)，喹唑啉類化合物成為抗癌藥物研制的熱點(diǎn)之一，已發(fā)展出第一 代及第二代的靶標(biāo)藥物。第一代EGFR可逆抑制劑吉非替尼ZD1839(IreSSa)和埃羅替尼 OSI-774(TarCeVa)等因其良好的抗癌活性已經(jīng)商品化。然而，它們對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)僅產(chǎn)生抑 制效果，無(wú)法有效地滅殺癌細(xì)胞，且長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致腫瘤的耐藥，因此它們?cè)谂R床上的效果 受到限制，這就促使了新一代EGFR不可逆抑制劑的研發(fā)。而且，研宄表明在獲得性耐藥患 者的EGFR上檢測(cè)到了繼發(fā)性突變I790M、L858R、d746-750等。
[0004] 目前，EGFR抑制劑的構(gòu)效關(guān)系還不明朗，有的結(jié)構(gòu)差別很小的化合物，其針對(duì) EGFR抑制的效果卻有很大差別。能否發(fā)明出一種化合物可針對(duì)EGFR激酶產(chǎn)生抑制效果并 能夠?qū)笶GFR高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的活性，成為本領(lǐng)域技術(shù)人員亟待解決的技術(shù)問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的之一是為解決EGFR抑制劑的構(gòu)效關(guān)系不明朗，有的結(jié)構(gòu)差別很小 的化合物，其針對(duì)EGFR抑制的效果卻有很大差別，不能夠?qū)崿F(xiàn)有效抑制EGFR激酶以及抗 EGFR高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞活性的問(wèn)題。本發(fā)明為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，提供一種4, 6-嘧啶二 胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，設(shè)計(jì)出了并合成了兩種具有良 好抗EGFR活性的含烷氧基基團(tuán)的4, 6-二苯基氨基嘧啶類化合物，其具有優(yōu)良的EGFRw4^ 制效果，并對(duì)突變型EFGRl858K、EGFRd746_75°激酶具有很好的抑制活性以及較好的對(duì)抗EGFR高 表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的活性。
[0006] 為了達(dá)到上述技術(shù)效果，本發(fā)明的技術(shù)方案包括：
[0007] -種4, 6-嘧啶二胺類化合物，具有以下通式⑴或（II)的結(jié)構(gòu)：
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種4, 6-嘧啶二胺類化合物，其特征在于，具有以下通式（I)或（II)的結(jié)構(gòu)：
式⑴和式（II)中的1?1、1?2、1?3、1?4分別為(：1~04的烷烴基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4, 6-嘧啶二胺類化合物，其特征在于，所述Rl、R2、R3、 R4為甲基。
3. -種制備權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的4, 6-嘧啶二胺類化合物的方法，其特征在 于： 制備具有所述通式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物的方法包括以下步驟： 步驟一：制備中間產(chǎn)物：取lg4, 6-二氯嘧啶放入反應(yīng)瓶中并加入30mL乙醇、碘化鉀， 超聲溶解，磁力攪拌，80°C加熱回流，取2, 5-二烷氧基苯胺1. 275g置于另一圓底燒瓶中，并 加入10mL乙醇溶解，以每5分鐘5滴滴加入4, 6-二氯嘧啶溶液中，滴完后繼續(xù)回流1~2 小時(shí)，抽濾，重結(jié)晶得中間產(chǎn)物6-氯-N- (2, 5-二烷氧基苯基）-嘧啶-4-胺； 步驟二：制備具有所述通式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物粗品：取中間產(chǎn)物6-氯-N-(2, 5-二烷 氧基苯基）-喃啶-4-胺lOOmg放入燒瓶中，并加入3-甲氧基苯胺120mg與30mg對(duì)甲基苯 磺酸溶于30mL乙醇中，攪拌、80°C加熱回流6小時(shí)，取反應(yīng)液進(jìn)行TLC跑板，紫外熒光下觀 察反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，重結(jié)晶得具有所述通式（I)的結(jié)構(gòu)的化合物粗品； 步驟三：提純：加入飽和NaHC03，攪拌1小時(shí)，抽濾，過(guò)層析柱得所述通式（I)的結(jié)構(gòu)的 化合物； 制備具有所述通式（II)的結(jié)構(gòu)的化合物的方法包括以下步驟： 步驟一：制備具有所述通式（II)的結(jié)構(gòu)的化合物粗品：取lg4, 6-二氯嘧啶放入反應(yīng) 瓶中并加入30mL乙醇，0. 5mol對(duì)甲基苯磺酸，超聲溶解，放入磁石，攪拌、80°C加熱回流，取 2mol2, 5-二烷氧基苯胺溶解，磁力攪拌，80°C加熱回流6小時(shí)，取反應(yīng)液進(jìn)行TLC跑板，紫 外熒光下觀察反應(yīng)完全，抽濾，重結(jié)晶得具有所述通式（II)的結(jié)構(gòu)的化合物粗品。 步驟二：提純：向所述步驟一制備出具有所述通式（II)的結(jié)構(gòu)的化合物粗品中加入飽 和NaHC03，攪拌1小時(shí)，抽濾，過(guò)層析柱得到具有所述通式（II)的結(jié)構(gòu)的化合物； 其中，所述2, 5-二烷氧基苯胺中的烷氧基為C1~C4的烷烴基，所述6-氯-N- (2, 5-二 烷氧基苯基）-嘧啶-4-胺中的烷氧基為C1~C4的烷烴基。
4. 權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的4, 6-嘧啶二胺類化合物的應(yīng)用，其特征在于，可用于 廣譜性抑制EGFR激酶活性，對(duì)抗EGFR表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的活性。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的4, 6-嘧啶二胺類化合物的應(yīng)用，其特征在于，所述的EGFR激 酶是野生型或耐藥突變的EGFR激酶。
6. -種藥物組合物，其特征在于，包含權(quán)利要求1或權(quán)利要求2任一項(xiàng)所述的4, 6-嘧 啶二胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，其劑型可為膠囊、片劑、口服液、注 射劑、粉劑、膏劑或外用藥液中的任一種。
8.權(quán)利要求6或7任一項(xiàng)所述的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物可用 于治療肺癌、乳腺癌、腸癌、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌中的任一種。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4,6-嘧啶二胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用，所述4,6-嘧啶二胺類化合物為N4，N6-(2,5-二烷氧基苯基)-嘧啶二胺類化合物或N4-(2,5-二烷氧基苯基)-N6-(3-烷氧基苯基)-嘧啶二胺類化合物，具體的所述烷氧基可為C1～C4的烷烴基。本發(fā)明的一種4,6-嘧啶二胺類化合物，可用于廣譜性抑制EGFR激酶活性，對(duì)抗EGFR表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的活性。所述的EGFR激酶是野生型或耐藥突變的EGFR激酶，為新藥物篩選提供了基礎(chǔ)。并且本發(fā)明的提供4,6-嘧啶二胺類化合物的合成方法，其合成工藝簡(jiǎn)單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】A61P35-00, C07D239-48, A61K31-505
【公開(kāi)號(hào)】CN104844526
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510179620
【發(fā)明人】葉發(fā)青, 王躍武, 俞淑芳, 王宇, 陳弟, 陳梁芳, 宋曉琴, 謝自新, 梁廣, 李校堃, 劉志國(guó), 林丹, 張金三
【申請(qǐng)人】溫州醫(yī)科大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2015年4月16日