專利名稱：一種磺胺對(duì)甲氧嘧啶生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種獸藥磺胺對(duì)甲氧嘧啶生產(chǎn)工藝，具體是采用甲化、加成、縮合、脫 色、精制五大步驟，通過(guò)對(duì)甲化、加成、縮合的工藝進(jìn)行調(diào)整，達(dá)到能生產(chǎn)出磺胺對(duì)甲氧嘧啶 的目的。
背景技術(shù)：
磺胺對(duì)甲氧嘧啶主要用于蓄、禽細(xì)菌性疾病的防治，對(duì)結(jié)球蟲(chóng)等有顯著療效。由于 其傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝相對(duì)較傳統(tǒng)，其生產(chǎn)步驟繁多，且反應(yīng)條件較為苛刻，因此，該產(chǎn)品幾乎 無(wú)人生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要任務(wù)在于提供一種磺胺對(duì)甲氧嘧啶生產(chǎn)工藝，具體涉及一種采用甲 化、加成、縮合、脫色、精制五大步驟即實(shí)現(xiàn)整個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)的工藝。為了解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的一種一種磺胺對(duì)甲氧嘧啶生產(chǎn)工藝，主要由甲 化、加成、縮合、脫色、精制五大步驟構(gòu)成，其特征在于所述甲化工藝為物料按重量比配 比以氯脂為1重量份為標(biāo)準(zhǔn)，氯脂甲醇鈉=1 1. 8 2. 2 ；A、甲醇鈉濃縮把甲醇鈉投入1500L反應(yīng)鍋中，開(kāi)啟蒸汽，攪拌升溫至59 69°C°C開(kāi)始蒸甲醇；B、加入氯脂鍋內(nèi)物料成固態(tài)，基本無(wú)甲醇，冷卻鍋內(nèi)溫度為75-85°C以下，緩慢 加入氯脂；C、升溫回流開(kāi)啟蒸汽，升溫至溫度逐步上升75-85°C時(shí)，回流視鍋內(nèi)有料液流 出，關(guān)閉蒸汽，回流1-3小時(shí)；D、加壓反應(yīng)升溫115°C以上，開(kāi)始蒸粗甲脂至蒸餾鍋內(nèi)，待鍋內(nèi)物料呈固態(tài)，用 真空進(jìn)行30分鐘負(fù)壓蒸餾，至鍋內(nèi)剩下殘?jiān)?，無(wú)物料；加水洗鍋；E、精餾精餾鍋上塔頂溫度在69 59 °C時(shí)，收集甲醇，65-75 °C時(shí)，收集中止， 115-125°C收集精甲醇；所述加成工藝為物料按重量比配比為，以精甲脂重量份1份為標(biāo)準(zhǔn)精甲脂PCL3 DMF 火油 =1 1 1. 5 1 1. 5 0. 8 1. 2 ；加料F、加入火油至2000L反應(yīng)鍋中，開(kāi)起攪拌；G、慢慢滴加3-5重量份的PCL3，除去鍋內(nèi)水份；H、將鍋內(nèi)溫度降至30°C以下，加入DMF，溫度控制在25°C 士3 ；I、加剩余的|PCL3，溫度控制在25°C以下，時(shí)間控制在20 25分鐘；J、加入*重量份精甲脂，時(shí)間控制在15分鐘；
K、加入剩余的*重量份PCL3，剩余的*重量份精甲脂，時(shí)間控制在30分鐘，溫度控 制在 30-45 0C ；L、保溫反應(yīng)時(shí)間為3. 5小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程溫度應(yīng)慢慢上升，反應(yīng)過(guò)程往復(fù)，終點(diǎn)溫 度在50°C 58°C之間；M、放料稀釋開(kāi)起稀釋鍋攪拌，對(duì)鍋內(nèi)甲醇進(jìn)行冷卻，打開(kāi)成鍋放料閥，將加成油 慢慢放入稀釋鍋內(nèi)進(jìn)行稀釋；N、抽料開(kāi)起真空，將稀釋的加成油抽入高位槽；所述縮合工藝為物料按重量比配比，以加成油甲醇1重量份為標(biāo)準(zhǔn)加成油甲醇甲醇鈉磺胺 脈=1 1. 3 1. 7 0. 15 0. 45 ；0、將甲醇鈉投入3000L反應(yīng)鍋中，開(kāi)始攪拌，加入磺胺脒，蓋緊入孔蓋；P、加入加成油甲醇稀釋溶液；Q、關(guān)閉所有閥門(mén)，升溫至90_100°C，關(guān)閉蒸汽，鍋內(nèi)壓力控制在0. 25 0. 3Mpa,反 應(yīng)1. 5小時(shí)；R、反應(yīng)結(jié)束后，開(kāi)起蒸汽，無(wú)水甲醇蒸餾閥，先進(jìn)行無(wú)水甲醇的蒸餾，再加水進(jìn)行 有水甲醇的蒸餾；S、待鍋內(nèi)物料呈黃色，基本無(wú)甲醇，停止蒸餾，加入熱水進(jìn)行稀釋溶解，加水結(jié)束 后，將鍋內(nèi)物料壓入粗品結(jié)晶鍋內(nèi)，冷卻至60 65°C，用鹽酸中和值5. 4 5. 8為準(zhǔn)，復(fù)測(cè) PH不變后，將粗品放入吸濾槽，待水濾干，用飲用水沖洗后，進(jìn)行離心脫水，甩干后的SMD粗 品轉(zhuǎn)下序。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于采用上述工藝制得的中間體及最終產(chǎn)品，其測(cè)試結(jié)果如下中 間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、甲脂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，外觀白色液體，水份1%，沸程彡(120-127°C )； 2、加成油的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，外觀棕紅色液體水份1% ；3粗品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，外觀黃色粉含量 ^95% ；4母液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，澄清度溶液澄清、無(wú)可見(jiàn)異物，PH值9. 5-10，色澤微黃，含 量3. 0 3. 5% ；操作方法澄清度取壓濾液置比色管中，在燈光下檢視，溶液應(yīng)澄清、 無(wú)可見(jiàn)異物。含量精密吸取壓濾濾液10ml，放入250ml燒杯中加鹽酸(1 — 2) 15ml，用 0. lmol/LnaN02滴定液滴定(方法參照獸藥典2005版)，計(jì)算得出濾液含量。
MX280. 31/1000 XVX100%
28. 031色澤取母液至比色管中進(jìn)行目測(cè)，應(yīng)為微黃色。PH值用PH酸度計(jì)進(jìn)行測(cè)試。5.結(jié)晶離心后的半成品(濕品)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，含量本品含磺胺對(duì)甲氧嘧啶 ^ 90. 0%，測(cè)定方法參照2005年版《中華人民共和國(guó)獸藥典》;6.干燥后的半成品質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)，含量本品含磺胺對(duì)甲氧嘧啶> 90. 0% ；測(cè)試方法參照2005年版《中華人民共和國(guó)獸 藥典》。7.混合后半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，混合均勻度按2005年版《中華人民共和國(guó)獸藥典》 附錄混合均勻度測(cè)試方法測(cè)試，應(yīng)符合要求。


附圖為本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)式。
具體實(shí)施例方式1.產(chǎn)品名稱概述本品全稱磺胺對(duì)甲氧嘧啶，化學(xué)名稱為N-(5-甲氧基2-嘧啶基)-4_氨基苯磺酰 胺。分子式和分子量為C11H12N403S = 280. 30，廣泛用于蓄、禽細(xì)菌性疾病的防治，對(duì)結(jié)球 蟲(chóng)等有顯著療效。N結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 6</formula>產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)N本品為N-(5-甲氧基2-嘧啶基)-4_氨基苯磺酰胺。含C11H12N403S不得少于 99. 0%。性狀本品為白色或微黃色0的結(jié)晶或粉末；無(wú)臭，味微苦。本品在乙醇中微溶，在 水或乙醚中幾乎不溶，在氫氧化鈉試液中易溶，在稀鹽酸中微溶。熔點(diǎn)本品的熔點(diǎn)為210 214°C鑒別(1)本品顯芳香第一胺類(lèi)的鑒別反應(yīng)(2)取本品約0. lg，加水與0. 4%氫氧化鈉試液各3ml，振搖使溶解，濾過(guò)，取濾液 加硫酸銅試液1滴，即生成淡咖啡色沉淀，放置后變?yōu)樽霞t色(與磺胺間甲氧嘧啶的區(qū)別)(3)本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜一致。檢查酸度取本品2. 0g，加水100ml，置水浴中振搖加熱10分鐘，立即放冷，濾過(guò)； 分取濾液25ml，加酚酞指示液2滴與氫氧化鈉滴定液(0. Imol/L)0. 20ml，應(yīng)顯粉紅色。溶 液的澄清度與顏色取本品1. 0g，加氫氧化鈉試液5ml與水20ml溶解后，溶液應(yīng)澄清無(wú)色； 如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)比較，不得更濃；如顯色，與對(duì)照液(取黃色3號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液 12. 5ml，加水至25ml)比較，不得更深。氯化物取酸度項(xiàng)下剩余的濾液25ml，依法檢查，與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液7. Oml制成的 對(duì)照液比較，不得更濃(0. 014% )有關(guān)物質(zhì)取本品，加乙醇-濃氨溶液(9 1)制成沒(méi)Iml中含5. Omg的溶液，作 為供試品溶液；精密量取適量，加乙醇-濃氨溶液(9 1)稀釋成每Iml中含有25 μ g的溶 液，作為對(duì)照溶液。照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10 μ 1，分別點(diǎn)于同一以0. 1 % 羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠H薄層板上，以正丁醇-氨試液(30 1)為展開(kāi)劑，展開(kāi) 后，晾干，在105°C加熱10分鐘，放冷，噴以乙醇制成對(duì)二甲氨基苯甲醛試液使顯色。供試品 溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與對(duì)照溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深。熾灼殘?jiān)坏眠^(guò)0.1%。重金屬取溶液的澄清度與顏色項(xiàng)下的溶液，依法檢查，含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之 十五。
含金屬取本品約0. 5g，精密稱定，加鹽酸溶液(1 — 2) 20ml溶解后(必要時(shí)加熱)，加水50ml，放冷，照永停滴定法，用亞硝酸鈉溶液(O.lmol/L)滴定。每Iml亞硝酸鈉 滴定液(0. lmol/L)相當(dāng)于 28. 03mg 的 C11H12N403S。作用與用途磺胺類(lèi)藥。主用于敏感菌感染，也用于球蟲(chóng)菌感染?；瘜W(xué)反應(yīng)過(guò)程如附圖所示，主要為甲化一加成一縮合一脫色一精制實(shí)施例將640Kg甲醇鈉投入15001反應(yīng)鍋內(nèi)，升溫至64°C，開(kāi)始蒸甲醇，直至鍋內(nèi)物料 呈固態(tài)，基本無(wú)甲醇，待鍋內(nèi)物料溫度冷卻至75°C，緩慢加入320Kg氯脂，加結(jié)束后，升溫 回流，回流反應(yīng)2小時(shí)，回流結(jié)束后，關(guān)閉所有閥門(mén)，開(kāi)蒸汽閥升溫加壓反應(yīng)，鍋內(nèi)壓力控制 在0. 3Mpa，加壓反應(yīng)3小時(shí)，加溫升壓速度不宜太快，反應(yīng)結(jié)束后，升溫開(kāi)始，蒸出粗甲脂， 溫度在125°C以上，蒸出的粗甲脂投入精餾鍋內(nèi)進(jìn)行精餾，升溫至64°C，回收甲醇，升溫至 70°C回收中滯，升溫120°C時(shí)，收集精甲脂，作為加成反應(yīng)使用。將140Kg的火油投入2000L反應(yīng)鍋內(nèi)，開(kāi)始攪拌，加入5KgPCL3，去除鍋內(nèi)水分， 反應(yīng)鍋夾套內(nèi)加冷凍液，至鍋內(nèi)溫度30°C以下，加入D.M.F165Kg，溫度控制在25°C 士3°C， 滴加PC1395Kg，溫度控制在25°C以下，然后滴加70Kg甲脂，滴加結(jié)束后，開(kāi)始雙滴加入 95kgPC13，70Kg甲脂，時(shí)間控制在30min左右，溫度控制在39°C，滴加結(jié)束后，開(kāi)始升溫反 應(yīng)，時(shí)間為3. 5小時(shí)，視其反應(yīng)情況，可延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，終點(diǎn)溫度控制在50-58°C，反應(yīng)結(jié)束 后，停止攪拌，將鍋內(nèi)加成油放入，以投入250Kg甲醇的反應(yīng)鍋內(nèi)，進(jìn)行稀釋，反應(yīng)鍋夾套使 用冷凍液對(duì)其加成油冷卻，稀釋結(jié)束后，將加成油抽入高位槽，供下序生產(chǎn)。將IOOOKg甲醇鈉投入無(wú)水的3000L反應(yīng)鍋內(nèi)，開(kāi)起攪拌，投入磺胺脒195Kg，蓋好 入孔蓋，將高位槽內(nèi)的650Kg加成油稀釋放入鍋內(nèi)，關(guān)閉蒸餾閥，打開(kāi)蒸汽閥加溫反應(yīng)，溫 度至95-105°C之間，鍋內(nèi)壓力0. 25 0. 3Mpa，加壓保溫反應(yīng)1. 5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，開(kāi)始蒸 餾無(wú)水甲醇250Kg，蒸出甲醇后，加入沸騰的飲用水lOOOKg，繼續(xù)蒸餾有水甲醇，待鍋內(nèi)物 料呈黃色，基本無(wú)甲醇，停止蒸餾加入，加入1500Kg熱水稀釋，加水結(jié)束后，將鍋內(nèi)物料壓 入粗品結(jié)晶鍋內(nèi)，冷卻至60-65°C，用鹽酸中和至PH = 5. 4-5. 8為準(zhǔn)，復(fù)測(cè)PH不變后，將粗 品放入吸濾槽，待水濾干，用飲用水沖洗后，用離心機(jī)甩干水分，待檢查后，轉(zhuǎn)下序生產(chǎn)。在兩只3000L的反應(yīng)鍋內(nèi)加入約2500Kg水，用蒸汽加熱至60°C左右，將上序生產(chǎn) 出的粗品，分別投入兩只反應(yīng)鍋內(nèi)，然后加入石灰水調(diào)PH = 10士0. 5，使SMD粗品完全溶解 后，加入活性炭20 40Kg，視其粗品的色澤也可適當(dāng)增加或減少活性炭的用量，以確保產(chǎn) 品的最終色澤，升溫至90-95°C開(kāi)始保溫脫色1小時(shí)，壓濾，母液流轉(zhuǎn)下工序。將壓濾母液放入結(jié)晶鍋內(nèi)，開(kāi)始攪拌進(jìn)行精品結(jié)晶，結(jié)晶中和溫度控制在75 80°C，用冰醋酸中和，PH終點(diǎn)為5. 8 6，反復(fù)測(cè)試PH不變，冷卻至45°C以下，開(kāi)始放料脫 水，邊脫水邊洗料，甩料結(jié)束后，用純化水沖洗10分鐘，甩干出料，進(jìn)行以下工序，干燥、粉 碎、半成品檢驗(yàn)、混合、成品檢驗(yàn)、分裝內(nèi)包、外包、入庫(kù)。
權(quán)利要求
一種磺胺對(duì)甲氧嘧啶生產(chǎn)工藝，主要由甲化、加成、縮合、脫色、精制五大步驟構(gòu)成，其特征在于所述甲化工藝為物料按重量比配比以氯脂為1重量份為標(biāo)準(zhǔn)，氯脂∶甲醇鈉＝1∶1.8～2.2A、甲醇鈉濃縮把甲醇鈉投入1500L反應(yīng)鍋中，開(kāi)啟蒸汽，攪拌升溫至59～69℃℃開(kāi)始蒸甲醇；B、加入氯脂鍋內(nèi)物料成固態(tài)，基本無(wú)甲醇，冷卻鍋內(nèi)溫度為75-85℃以下，緩慢加入氯脂；C、升溫回流開(kāi)啟蒸汽，升溫至溫度逐步上升75-85℃時(shí)，回流視鍋內(nèi)有料液流出，關(guān)閉蒸汽，回流1-3小時(shí)；D、加壓反應(yīng)升溫115℃以上，開(kāi)始蒸粗甲脂至蒸餾鍋內(nèi)，待鍋內(nèi)物料呈固態(tài)，用真空進(jìn)行30分鐘負(fù)壓蒸餾，至鍋內(nèi)剩下殘?jiān)?，無(wú)物料；加水洗鍋；E、精餾精餾鍋上塔頂溫度在69～59℃時(shí)，收集甲醇，65-75℃時(shí)，收集中止，115-125℃收集精甲醇；所述加成工藝為物料按重量比配比為，以精甲脂重量份1份為標(biāo)準(zhǔn)精甲脂∶PCL3∶DMF∶火油＝1∶1～1.5∶1～1.5∶0.8～1.2；加料F、加入火油至2000L反應(yīng)鍋中，開(kāi)起攪拌；G、慢慢滴加3-5重量份的PCL3，除去鍋內(nèi)水份；H、將鍋內(nèi)溫度降至30℃以下，加入DMF，溫度控制在25℃±3；I、加剩余的溫度控制在25℃以下，時(shí)間控制在20～25分鐘；J、加入重量份精甲脂，時(shí)間控制在15分鐘；K、加入剩余的重量份PCL3，剩余的重量份精甲脂，時(shí)間控制在30分鐘，溫度控制在30-45℃；L、保溫反應(yīng)時(shí)間為3.5小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程溫度應(yīng)慢慢上升，反應(yīng)過(guò)程往復(fù)，終點(diǎn)溫度在50℃～58℃之間；M、放料稀釋開(kāi)起稀釋鍋攪拌，對(duì)鍋內(nèi)甲醇進(jìn)行冷卻，打開(kāi)加成鍋放料閥，將加成油慢慢放入稀釋鍋內(nèi)進(jìn)行稀釋；N、抽料開(kāi)起真空，將稀釋的加成油抽入高位槽；所述縮合工藝為物料按重量比配比，以加成油甲醇1重量份為標(biāo)準(zhǔn)加成油甲醇∶甲醇鈉∶磺胺脒＝1∶1.3～1.7∶0.15～0.45；O、將甲醇鈉投入3000L反應(yīng)鍋中，開(kāi)始攪拌，加入磺胺脒，蓋緊入孔蓋；P、加入加成油甲醇稀釋溶液；Q、關(guān)閉所有閥門(mén)，升溫至90-100℃，關(guān)閉蒸汽，鍋內(nèi)壓力控制在0.25～0.3Mpa，反應(yīng)1.5小時(shí)；R、反應(yīng)結(jié)束后，開(kāi)起蒸汽，無(wú)水甲醇蒸餾閥，先進(jìn)行無(wú)水甲醇的蒸餾，再加水進(jìn)行有水甲醇的蒸餾；S、待鍋內(nèi)物料呈黃色，基本無(wú)甲醇，停止蒸餾，加入熱水進(jìn)行稀釋溶解，加水結(jié)束后，將鍋內(nèi)物料壓入粗品結(jié)晶鍋內(nèi)，冷卻至60～65℃，用鹽酸中和值5.4～5.8為準(zhǔn)，復(fù)測(cè)PH不變后，將粗品放入吸濾槽，待水濾干，用飲用水沖洗后，進(jìn)行離心脫水，甩干后的SMD粗品轉(zhuǎn)下序。FSA00000064440500021.tif,FSA00000064440500022.tif,FSA00000064440500023.tif,FSA00000064440500024.tif
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種磺胺對(duì)甲氧嘧啶生產(chǎn)工藝，主要以由甲化、加成、縮合、脫色、精制五大步驟構(gòu)成，其各步聚工藝中以物料按重量比配在一定溫度、時(shí)間條件下反應(yīng)形成；采用上述工藝制得的中間體及最終產(chǎn)品，本工藝克服了傳統(tǒng)的生產(chǎn)工生產(chǎn)步驟繁多，且反應(yīng)條件較為苛刻的缺陷，能符合生產(chǎn)需要。
文檔編號(hào)C07D239/69GK101817789SQ20101014613
公開(kāi)日2010年9月1日 申請(qǐng)日期2010年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月14日
發(fā)明者諸剛 申請(qǐng)人:如皋市信宇獸藥原料有限公司