專利名稱：一種頭孢磺啶鈉化合物及其新制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢磺啶鈉化合物的精制方法，通過(guò)本發(fā)明的方法可以得到高純 度的頭孢磺啶鈉產(chǎn)品，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢磺啶鈉，其化學(xué)名稱為[6R_[6R，7i3 (R*) ] ] _4 (氨基甲?；?_1-[3-[2_羧 基-8-氧化-7-[(苯基磺酸基乙酰胺)]-5_硫雜-1-氮雜二環(huán)[4、2、0]辛-2-烯]甲基] 吡啶鐺內(nèi)鹽鈉鹽，分子式為C22H19N4NaO8S2，分子量為554. 52，結(jié)構(gòu)式為 頭孢磺啶鈉屬于第三代頭孢類抗生素，英文名稱Cefsulodine，又名磺吡芐頭孢菌 素鈉、達(dá)克舒林、頭孢磺吡酮等，是由日本武田藥品公司開(kāi)發(fā)研制的第一個(gè)抗綠膿桿菌注射 用頭孢類抗生素。臨床上主要用于各種由綠膿桿菌引起的敗血癥、肺炎、支氣管炎、支氣管 擴(kuò)張合并癥、腎盂腎炎、膀胱炎、腹膜炎、創(chuàng)傷或燒傷的繼發(fā)性感染，療效確切。頭孢磺啶鈉是一種半合成的頭孢類抗生素，以7-ACA為母核。頭孢磺啶鈉的7位 側(cè)鏈則顯著地提高了其對(duì)P. aeruginosa產(chǎn)生的頭孢菌素酶水解的穩(wěn)定性。該藥多是以 7-ACA、α-磺基苯乙酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)，然后再與異煙酰胺季胺化制得。由于α-磺基苯 乙酰氯較難制備、純化，所以有關(guān)于它制備方面的報(bào)道很少。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢磺啶鈉化合物的精制方法，通過(guò)酸化反應(yīng)、活性 炭吸附和制備色譜柱分離純化達(dá)到精制純化的目的，最終得到高純度的頭孢磺啶鈉化合 物，彌補(bǔ)了目前生產(chǎn)的原料純度低的缺陷。本發(fā)明提供的頭孢磺啶鈉化合物的精制方法，包括如下步驟(1)將頭孢磺啶鈉粗品溶于水中，然后緩慢加入酸，攪拌反應(yīng)至溶液的ρΗ為 1. 5-2. 5，產(chǎn)生頭孢磺啶沉淀，抽濾得到頭孢磺啶，其中，所述的酸選自鹽酸、磷酸、草酸、乙 酸中的一種；(2)將上步得到的頭孢磺啶溶解于3-8倍重量的溶劑中，加入溶液總體積 0. 1-0.5% (g/ml)的活性炭，保溫50°C攪拌10-30min，過(guò)濾脫碳，收集濾液，其中所述溶劑 選自乙腈、正丁烷、異丙醇和二氯甲烷中的一種；(3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進(jìn)行分離純化得到頭孢磺啶鈉精制品，其
3中色譜柱使用的流動(dòng)相為體積比為1 3的丙酮和pH為8-10的堿溶液的混合溶液，所述 的堿選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉和碳酸鈉中的一種，并且優(yōu)選氫氧化鈉；固定相填料選自硅膠 或氧化鋁，流速為3. 8-5. 6ml/min，柱溫30-35°C;收集濾液，減壓干燥，得到精制的頭孢磺啶 鈉。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，其中步驟(1)中攪拌反應(yīng)至溶液的PH值為1. 8-2. 2。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，其中步驟(2)加入溶液總體積0. 2-0. 4% (g/ml)的 活性炭，攪拌吸附20-30min。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，其中步驟(3)中堿溶液的pH為8. 5-9. 5。本發(fā)明提供的頭孢磺啶鈉化合物的精制方法，通過(guò)酸堿反應(yīng)、活性炭吸附和制備 色譜分離純化，大大提高了頭孢磺啶鈉的純度和含量，優(yōu)化了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床 用藥的安全，本方法工藝簡(jiǎn)單，成本低，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體實(shí)施方式
進(jìn)一步解釋或說(shuō)明本發(fā)明內(nèi)容，但實(shí)施例不應(yīng)被理解為對(duì) 本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。實(shí)施例1頭孢磺啶鈉的精制(1)將IOOg頭孢磺啶鈉粗品溶于IOOOml水中，然后緩慢加入0. lmol/L的鹽酸，攪 拌反應(yīng)至溶液的PH為1. 5，產(chǎn)生頭孢磺啶沉淀，抽濾得到頭孢磺啶90. 3g ；(2)將上步得到的90. 3g頭孢磺啶溶解于271g乙腈中，加入0. 35g的活性炭，保溫 50°C攪拌lOmin，過(guò)濾脫碳，收集濾液；(3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進(jìn)行分離純化得到頭孢磺啶鈉精制品，其 中色譜柱使用的流動(dòng)相為體積比為1 3的丙酮和pH為10的氫氧化鈉溶液的混合溶液； 固定相填料選自硅膠或氧化鋁，流速為3. 8ml/min，柱溫35°C ；收集濾液，減壓干燥，得到精 制的頭孢磺啶鈉91. 8g，收率91. 8%。實(shí)施例2頭孢磺啶鈉的精制(1)將IOOg頭孢磺啶鈉粗品溶于1200ml水中，然后緩慢加入10%磷酸溶液，攪拌 反應(yīng)至溶液的PH為2. 5，產(chǎn)生頭孢磺啶沉淀，抽濾得到頭孢磺啶89. Sg ；(2)將上步得到的89. Sg頭孢磺啶溶解于718g正丁烷中，加入4g的活性炭，保溫 50°C攪拌30min，過(guò)濾脫碳，收集濾液；(3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進(jìn)行分離純化得到頭孢磺啶鈉精制品，其 中色譜柱使用的流動(dòng)相為體積比為1 3的丙酮和pH為8的碳酸氫鈉溶液的混合溶液；固 定相填料選自硅膠或氧化鋁，流速為5. 6ml/min，柱溫30°C ；收集濾液，減壓干燥，得到精制 的頭孢磺啶鈉90. Ig,收率90. 1% ο實(shí)施例3頭孢磺啶鈉的精制(1)將IOOg頭孢磺啶鈉粗品溶于IOOOml水中，然后緩慢加入lmol/L的草酸溶液， 攪拌反應(yīng)至溶液的PH為1. 8，產(chǎn)生頭孢磺啶沉淀，抽濾得到頭孢磺啶90. 7g ；(2)將上步得到的90. 7g頭孢磺啶溶解于450g異丙醇中，加入1. Ig的活性炭，保 溫50°C攪拌20min，過(guò)濾脫碳，收集濾液；(3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進(jìn)行分離純化得到頭孢磺啶鈉精制品，其中色譜柱使用的流動(dòng)相為體積比為1 3的丙酮和pH為9的碳酸氫鈉溶液的混合溶液；固 定相填料選自硅膠或氧化鋁，流速為4. 3ml/min，柱溫33°C ；收集濾液，減壓干燥，得到精制 的頭孢磺啶鈉90. 5g，收率90. 5%0實(shí)施例4頭孢磺啶鈉的精制(1)將100g頭孢磺啶鈉粗品溶于1000ml水中，然后緩慢加入5%的乙酸溶液，攪 拌反應(yīng)至溶液的PH為2. 2，產(chǎn)生頭孢磺啶沉淀，抽濾得到頭孢磺啶91. 0g ；(2)將上步得到的91. 0g頭孢磺啶溶解于520ml 二氯甲烷中，加入2. 4g活性炭，保 溫50°C攪拌25min，過(guò)濾脫碳，收集濾液；(3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進(jìn)行分離純化得到頭孢磺啶鈉精制品，其 中色譜柱使用的流動(dòng)相為體積比為1 3的丙酮和pH為9. 5的氫氧化鈉溶液的混合溶液; 固定相填料選自硅膠或氧化鋁，流速為4. 5ml/min，柱溫30°C ；收集濾液，減壓干燥，得到精 制的頭孢磺啶鈉89. 6g，收率89. 6%。實(shí)施例5結(jié)構(gòu)確證將實(shí)施例1-5制備的頭孢磺啶鈉化合物進(jìn)行質(zhì)譜分析，進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)。'HNMR (D20) 8 3. 10 (1H, d, J = 18Hz) ,3. 63 (1H, d, J = 18Hz) ,5. 08 (1H, s)， 5. 20 (1H, d, J = 5Hz)，5. 37 (1H, d, J = 15Hz)，5. 66 (1H, d, J = 15Hz)，5. 74 (1H, d, J = 5Hz)， 7. 45-7. 64 (5H, m)，8. 26 (2H, d, J = 6. 5Hz)，9. 04 (2H, d, J = 6. 5Hz)。IR(KBr) cnf1 :3330 (CH，NH)，3200 (0H，broad)，1760 (C = 0，3-lactam)， 1684(-C0NH-)，1616(-C00-)，1555(_NH2， deformation)，1454，1396(C = C, S02)，1200(S02, broad)，1120，1040(_S03_)。
權(quán)利要求
一種式(I)所示結(jié)構(gòu)的頭孢磺啶鈉化合物的精制方法，包括如下步驟(1)將頭孢磺啶鈉粗品溶于水中，然后緩慢加入酸，攪拌反應(yīng)至溶液的pH為1.5 2.5，產(chǎn)生頭孢磺啶沉淀，抽濾得到頭孢磺啶，其中，所述的酸選自鹽酸、磷酸、草酸、乙酸中的一種；(2)將上步得到的頭孢磺啶溶解于3 8倍重量的溶劑中，加入溶液總體積0.1 0.5％(g/ml)的活性炭，保溫50℃攪拌10 30min，過(guò)濾脫碳，收集濾液，其中所述溶劑選自乙腈、正丁烷、異丙醇和二氯甲烷中的一種；(3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進(jìn)行分離純化得到頭孢磺啶鈉精制品，其中色譜柱使用的流動(dòng)相為體積比為1∶3的丙酮和pH為8 10的堿溶液的混合溶液，所述的堿選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉和碳酸鈉中的一種，并且優(yōu)選氫氧化鈉；固定相填料選自硅膠或氧化鋁，流速為3.8 5.6ml/min，柱溫30 35℃；收集濾液，減壓干燥，得到精制的頭孢磺啶鈉。FSA00000205776400011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于步驟(1)中攪拌反應(yīng)至溶液的PH值為 1. 8-2. 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于步驟⑵加入溶液總體積0.2-0. 4% (g/ml)的活性炭，攪拌吸附20-30min。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于步驟(3)中堿溶液的pH為8.5-9. 5。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種頭孢磺啶鈉化合物的精制方法，通過(guò)酸堿反應(yīng)、活性炭吸附和制備色譜分離純化達(dá)到精制純化的目的，最終得到高純度的頭孢磺啶鈉化合物，大大提高了頭孢磺啶鈉的純度和含量，優(yōu)化了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全，本方法工藝簡(jiǎn)單，成本低，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/12GK101891755SQ20101023748
公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月27日
發(fā)明者王明 申請(qǐng)人:海南永田藥物研究院有限公司