專利名稱：新型1，4-(二苯基烷基)哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對σ受體具有親合性，可用作癡呆癥、抑郁病、精神分裂癥、精神不穩(wěn)定癥等腦神經(jīng)功能障礙，伴隨免疫異常和內(nèi)分泌異常的疾病、消化器官系統(tǒng)潰瘍等的治療劑的1，4—(二苯基烷基)哌嗪衍生物。
關(guān)于σ受體的研究近來增多，對σ受體具有親合性的化合物可用作疾呆癥、抑郁病、精神分病癥、精神不穩(wěn)定癥等腦神經(jīng)功能障礙，伴隨免疫異常和內(nèi)分泌異常的疾病，消化器官系統(tǒng)潰瘍等疾病的治療劑這一見識(shí)正在明朗化(Journal of Neuropsychiatry 1，7—15(1989)；Eur，J，Niochem，200，633—642(1991)；J.Pharmacol.Exp.Ther，255，1354—1359(1990)。
另外，關(guān)于1，4—(二苯基烷基)哌嗪衍生物對σ受體具有親合力有過報(bào)導(dǎo)(WO91/09594)。然而，該報(bào)告主要涉及一類在苯環(huán)上沒有取代基的化合物。關(guān)于通過在苯環(huán)上引入取代基對σ受體的親合性帶來的影響卻沒有進(jìn)行過研究。
其目的、作用。效果與本發(fā)明不同但化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與本發(fā)明之化合物近似的報(bào)導(dǎo)，作為先有技術(shù)，有如下一些。1，4(二苯基烷基)哌嗪衍生物的二個(gè)苯環(huán)上都沒有取代基的化合物和二個(gè)苯環(huán)上同時(shí)都有取代基的化合物，已經(jīng)有許多被合成出來(Chem，Ber，100，3045(1967)；J.Pharm.Sci，72，304(1983))。然而，只有一個(gè)苯環(huán)上有取代基，另一個(gè)苯環(huán)上沒有取代基的1，4—(二苯基烷基)哌嗪衍生物的有關(guān)研究報(bào)告都為數(shù)甚少。
例如，只不過報(bào)導(dǎo)了作為一個(gè)苯環(huán)沒有取代基，而另一個(gè)苯環(huán)用烷氧基取代的化合物，其例子是在3位上由甲氧基取代，2位上由羥基取代的化合物(Pharmazie)29，189(1970)和2、3、4位上由甲氧基取代的化合物(特開昭55—83771)。但是，關(guān)于這些化合物，都沒有對σ受體的親合性有過報(bào)導(dǎo)。
關(guān)于1，4—(二苯基烷基)哌嗪衍生物的苯環(huán)上引入取代基，由此對σ受體的親合性會(huì)帶來什么樣的變化，尚未進(jìn)行過研究，因此，一個(gè)重要的目的是要通過引入取代基來尋找一種對σ受體具有很強(qiáng)親合性的化合物。
而且，僅在1，4—(二苯基烷基)哌嗪衍生物的一個(gè)苯環(huán)上引入取代基尚未進(jìn)行充分的研究，因此這類化合物的合成研究也是個(gè)有趣的課題。
本發(fā)明者們通過僅在一個(gè)苯環(huán)上引入特定取代基而合成了一種新型1，4—(二苯基烷基)哌嗪衍生物，并研究了該衍生物對σ受體的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，引入2個(gè)烷氧基的化合物對σ受體具有強(qiáng)的親合性。
進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，這些化合物不僅對σ受體有親合性，而且對因腦血管障礙引起的學(xué)習(xí)障礙有改善作用，對腦內(nèi)乙酰膽堿量也有增加作用，作為腦神經(jīng)功能障礙治療劑特別有用。
本發(fā)明涉及下述通式[1]表示的化合物及其鹽類(以下稱為本發(fā)明的化合物)以及由它們作為有效成分的腦神經(jīng)功能障礙治療劑。 (式中，R1和R2相同或不同，表示低級烷氧基。A和B相同或不同，表示低級亞烷基。以下相同。)進(jìn)一步詳細(xì)說明上述定義。所謂低級烷氧基，是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、已氧基等具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基；所謂低級亞烷基，是指亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、(二甲基)亞甲基、(二乙基)亞甲基等具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
作為鹽類，可列舉鹽酸鹽，硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽等醫(yī)藥上允許的鹽類。
根據(jù)上述規(guī)定，以下詳述優(yōu)選例。
作為低級亞烷基“A”和“B”的優(yōu)選例，可列舉亞乙基、亞丙基或亞丁基，即碳數(shù)為2—4的直鏈亞烷基。作為“A”和“B”組合的優(yōu)選例，可列舉“A”是亞丙基而“B”是亞丁基，“A”和“B”都是亞丙基，“A”和“B”都是亞乙基，“A”是亞丁基而“B”是亞丁基的組合。特別優(yōu)選例，可列舉“A”是亞丙基而“B”是亞乙基，“A”和“B”都是亞丙基的組合。R1和R2的優(yōu)選例是甲氧基，尤其好的是其甲氧基位于相鄰的取代位置上，最好是甲氧基各自位于3—位和4—位上。
作為優(yōu)選的具體化合物，可列舉1—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—(3—苯基丙基)哌嗪，1—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—(2—苯基乙基)哌嗪，
1—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—(4—苯基丁基)哌嗪，1—[3—(3，4—二甲氧苯基)丙基]—4—(3—苯基丙基)哌嗪，或它們的鹽類。
作為特別優(yōu)選的具體化合物的例子，可列舉1—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—(3—苯基丙基)哌嗪，1—[3—(3，4—二甲氧苯基)丙基]—4—(3—苯基丙基)哌嗪，或它們的鹽類。
本發(fā)明化合物的代表合成法，為下述1)、2)的方法。
1) (式中，X表示鹵原子或低級鏈烷磺酰氧基等反應(yīng)性基。以下相同。)該方法是，使2—溴乙醇與式(IV)的化合物進(jìn)行反應(yīng)而變成式(V)的化合物后，使它與亞硫酰氯，或甲磺酰氯反應(yīng)，從而使式(V)的化合變成式(VI)的化合物，然后使它與式(VII)的胺衍生物反應(yīng)，獲得本發(fā)明化合物(1)的方法。
2) 該方法是，改變方法1)的反應(yīng)順序，反應(yīng)條件與方法1)相同。
根據(jù)上述方法獲得的化合物，可以利用普通方法制成像上述那樣的鹽類。
通式(1)表示的化合物中還往往存在光學(xué)異構(gòu)體，而這些全包括在本發(fā)明內(nèi)。
應(yīng)該調(diào)查本發(fā)明化合物的實(shí)用性，首先對本發(fā)明化合物對σ受體的親合性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。詳細(xì)情況在后述的藥理試驗(yàn)項(xiàng)目中示出，[3H](+)—SKF—10047或[3H](+)—PTZ作為標(biāo)記配位體來研究該化合物對σ的親合性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物對σ受體顯示出強(qiáng)的親合性。
其次，關(guān)于能使腦內(nèi)乙酰膽堿量增加的化合物可用于疾呆癥等的治療劑的報(bào)告(The New England Journal of Mediciue，315，1241—1245(1986))，Matsuno等人文獻(xiàn)(Brain Research，575，315—319(1992))，測定了大白鼠腦內(nèi)的乙酰膽堿量，結(jié)果表明，本發(fā)明化合物顯示出乙酰膽堿的增加作用。
此外，根據(jù)作為腦血管障礙引起的疾呆癥的疾病模型而已知的局部缺血導(dǎo)致的學(xué)習(xí)障礙模型，也就是Pulsine lli等人的方法(Stroke，10，267(1979)，使用堵塞動(dòng)脈并呈瞬時(shí)腦局部缺血狀態(tài)的大白鼠進(jìn)行試驗(yàn)，按照安松等人的方法(日本藥理學(xué)會(huì)志，90，321(1987)進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果表明本發(fā)明化合物對學(xué)習(xí)障礙具有改善作用。
由以上藥理試驗(yàn)結(jié)果可得知，本發(fā)明化合物對σ受體具有強(qiáng)的親合性，作為與σ受體有關(guān)的疾病即疾呆癥、抑郁癥、精神分裂病、精神不穩(wěn)定癥等腦神經(jīng)功能障礙，伴隨免疫異常和內(nèi)分泌異常的疾病，消化器官系統(tǒng)潰瘍等的治療劑具有廣泛的醫(yī)藥用途，進(jìn)而具有腦內(nèi)乙酰堿膽量的增加作用和對于因腦血管障礙引起的學(xué)習(xí)障礙有改善作用，因而特別適合于用作腦神經(jīng)功能障礙治療劑。
然而，有過關(guān)于某種哌嗪衍生物具有類似嗎啡那種身體依賴性的報(bào)告(特公昭61—33827)。這種作用，作為藥物是不利的。因此，對本發(fā)明化合物是否顯示類似嗎啡作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。已知具有嗎啡樣作用的化合物，對μ受體具有強(qiáng)的親合性，因此可以判斷，如果對μ受體的親合力弱，則其化合物的類似嗎啡的作用也弱。將[3H]DAMGO作為標(biāo)記配位體來研究本發(fā)明化合物對μ受體的親合性。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物對μ受體的親合力弱，因此本發(fā)明基本上不顯示出類似嗎啡那樣的作用。
將某種化合物用作醫(yī)藥品時(shí)，最好是出現(xiàn)效果的量和出現(xiàn)副作用的量差別較大。也就是，在本發(fā)明中，最好是對σ受體的親合力強(qiáng)，而對μ受體的親合力弱。后述的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了本發(fā)明化合物用作醫(yī)藥品是優(yōu)良的。
本發(fā)明化合物的投藥方法，可以是口服、非口服中任何一種方法；作為投藥劑型，可列舉片劑、膠囊、較膠囊、粒劑、注射劑等，可采用作為普通制劑方法的通用技術(shù)來制造。例如，片劑、膠囊、軟膠囊、粒劑等口服劑，根據(jù)需要，還可使用乳糖、淀粉、結(jié)晶纖維素、植物油等增量劑，硬脂酸鎂、滑石等潤滑劑，羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等粘結(jié)劑，羧甲基纖維素鈣等崩解劑，羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、硅樹脂等包覆劑，明膠膜等皮膜劑進(jìn)行制劑。投藥量根據(jù)癥狀，劑型等適宜地選擇，通常是每日1mg～1000mg分1次或數(shù)次投藥。
以下敘述實(shí)施本發(fā)明的最佳實(shí)施方案。
參考實(shí)施例(中間體的制造)參考例1N，N—雙(2—羥乙基)—2—(3，4—二甲氧苯基)乙胺(參考化合物1—1) 在2—(3，4—二甲氧苯基)乙胺(20g)及2—溴乙醇(73.4g)的乙醇(250ml)溶液中添加碳酸鉀(50.2g)，回流24小時(shí)。濾去不溶物，減壓濃縮后，加氯仿(300ml)。將該溶液用10％碳酸氫鈉水溶液，然后用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。將所得油狀物用硅膠柱色譜法精制，獲得標(biāo)題化合物13.5g(46％)。
IR(Film，cm-1)3383，2941，1516，1464，1262，1236，1142，1029用與參考例1相同方法制得以下化合物。
N，N—雙(2—羥乙基)—3—(3，4—二甲氧苯基)丙胺(參考化合物1—2)IR(Film，cm-1)3386，2941，1515，1463，1261，1156，1029，764參考例2N，N—雙(2—氯乙基)—2—2(3，4—二甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽(參考化合物2—1) 在N，N—雙(2—羥乙基)—2—(3，4—二甲氧苯基)乙胺(參考化合物1—1，10.9g)的氯仿(50ml)中，冰冷卻下滴加亞硫酰氯(14.4g)后，經(jīng)45分鐘回流。減壓濃縮反應(yīng)液，加異丙醇后獲得標(biāo)題化合物10.2g(74％)m.p.147～149℃IR(KBr，cm-1)2326，1520，1466，1268，1238，1159，1140，1028用與參考例2相同方法制得以下化合物。
N，N—雙(2—氯乙基)—3—(3，4—二甲氧苯基)丙胺鹽酸鹽(參考化合物2—2)m.p.112—123℃(乙酸乙酯—異丙醚)
IR(KBr，cm-1)2394，1519，1471，1263，1234，1157，1138，1025參考例3N，N—雙(2—羥乙基)—2—苯基乙胺(參考化合物3—1) 在2—苯乙基溴(20g)的乙醇(100ml)溶液中添加N，N—雙(2—羥乙基)胺(90.8g)及磺化鈉(21.6g)，回流3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮，獲得標(biāo)題化合物17.5g(77％)IR(Film，cm-1)3382，3026，2947，1495，1455，1047，747，700用與參考例3相同方法制得以下化合物。
N，N—雙(2—羥乙基)—3—苯基丙胺(參考化合物3—2)IR(Film，cm-1)3373，2943，1496，1454，1031，749，700N，N—雙(2—羥乙基)—4—苯基丁胺(參考化合物3—3)IR(Film，cm-1)3377，2936，1496，1454，1041，748，700N，N—雙(2—羥乙基)—5—苯基戊胺(參考化合物3—4)IR(Film，cm-1)3378，2934，1495，1453，1043，747，699參考例4N，N—雙(2—氯乙基)—2—苯基乙胺鹽酸鹽(參考化合物4— 在N，N—雙(2—羥乙基)—2—苯基乙胺(參考化合物3—1，33.5g)的氯仿(160ml)溶液中，冰冷卻和攪拌下滴加亞硫酰氯57.1g。將反應(yīng)液于室溫下攪拌10分鐘，進(jìn)而回流1小時(shí)。將反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮后，往其中加乙酸乙酯和異丙醚，濾取所得結(jié)晶，獲得標(biāo)題化合物39.2g(87％)。
m.p.116～117℃(乙酸乙酯—異丙醚)IR(KBr，cm-1)3008，2423，1498，1479，1456，760，746，704用與參考例4相同的方法制得以下化合物。
N，N—雙(2—氯乙基)—3—苯基丙胺鹽酸鹽(參考化合物4—2)m.p.98～100℃(乙酸乙酯—異丙醚)IR(KBr，cm-1)2965，2360，1484，1458，1325，936，753，696N，N—雙(2—氯乙基)—4—苯基丁胺鹽酸鹽(參考化合物4—3)m.p.100～112℃(乙酸乙酯—異丙醚)IR(KBr，cm-1)2945，2459，1487，1444，1420，926，741，698N，N—雙(2—氯乙基)—5—苯基戊胺鹽酸鹽(參考化合物4—4)
m.p.69～75℃(乙酸乙酯—異丙醚)IR(KBr，cm-1)2937，2859，2459，1454，901，742，695實(shí)施例實(shí)施例11—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—(3—苯丙基)哌嗪二鹽酸鹽(化合物1—1) 在N，N—雙(2—氧乙基)—2—(3，4—二甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽(參考化合物2—1，0.69g)及3—苯基丙胺(0.41g)的二甲基甲酰胺(20m1)溶液中，添加碳酸鉀(0.83g)及碘化鈉(0.90g)，于90℃攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水、繼而用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。將所得油狀物溶解在乙醇中，加6N鹽酸(2ml)，將該溶液減壓濃縮后獲得標(biāo)題化合物(化合物1—1)0.68g(77％)。
mp258～260℃(分解)IR(KBr，cm-1)3977，2355，1518，1265，1140，1028，754，704用與實(shí)施例1方法相同的方法，制得以下化合物。
1—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—(2—苯乙基)哌嗪二鹽酸鹽(化合物1—2)
mp268～272℃(分解)IR(KBr，cm-1)3430，2938，2300，1519，1447，1264，1234，10261—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—芐基哌嗪二鹽酸鹽(化合物1—3)mp250～253℃(分解)IR(KBr，cm-1)2978，2360，1520，1467，1267，1236，1149，10271—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—(4—苯丁基)哌嗪二鹽酸鹽(化合物1—4)m.p.280℃以上(乙醇)IR(KBr，cm-1)2361，1522，1469，1445，1264，1162，1027，6961—[3—(3，4—二甲氧苯基)丙基]—4—(2—苯乙基)哌嗪二鹽酸鹽(化合物1—5)m.p.254℃(分解，乙醇)IR(KBr，cm-1)2360，1518，1455，1236，1139，1028，754，7031—[3—(3，4—二甲氧苯基)丙基]—4—(3—苯丙基)哌嗪二鹽酸鹽(化合物1—6)m.p.254～257℃(分解，甲醇)IR(KBr，cm-1)2984，2394，1515，1452，1258，1235，1155，10291—[3—(3，4—二甲氧苯基)丙基]—4—(4—苯丁基)哌嗪二鹽酸鹽(化合物1—7)
m.p.256～259℃(分解，乙醇)IR(KBr，cm-1)2377，1514，1451，1258，1234，1156，1029，699實(shí)施例21—(3，4—二甲氧芐基)—4—(2—苯乙基)哌嗪二鹽酸鹽(化合物2—1) 使N，N—雙(乙—氯乙基)—2—苯基乙胺鹽酸鹽(參考化合物4—1，1.0g)，3，4—二甲氧基芐胺(1.2g)、碳酸鉀(1.5g)及碘化鈉(1.1g)懸浮于二甲基甲酰胺(35ml)中，將該懸浮液于30～38℃攪拌2.5小時(shí)。往反應(yīng)液中加冰水，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。將所得油狀物用硅膠柱色譜法精制后，將其溶解在乙醇中。往該乙醇溶液中加濃鹽酸，濾取析出的結(jié)晶，獲得標(biāo)題化合物0.8g(55％)。
mp約280℃(分解)IR(KBr，cm-1)3447，2980，2335，1590，1520，1449，1265，1245，1159，1022，949，914，760，701，650用與實(shí)施例2相同的方法制得以下化合物。
1—(3，4—二甲氧芐基)—4—(3—苯丙基)哌嗪二鹽酸鹽(化合物2—2)
m.p.257～260℃(分解，乙醇)IR(KBr，cm-1)2362，1523，1453，1276，1166，1020，750，6991—[2—(2，5—二甲氧苯基)乙基]—4—(3—苯丙基)哌嗪二鹽酸鹽(化合物2—3)m.p.240℃(分解，乙醇)IR(KBr，cm-1)2990，2391，1501，1467，1227，1044，959，6991—(3，4—二甲氧芐基)—4—(4—苯丁基)哌嗪二鹽酸鹽(化合物2—4)m.p.255℃(分解，乙醇)IR(KBr，cm-1)2945，2338，1519，1445，1267，1164，1023，7611—[2—(3，4—二甲氧苯基)乙基]—4—(5—苯基芐基)哌嗪二鹽酸鹽(化合物2—5)m.p.260～268℃(分解，乙醇)IR(KBr，cm-1)2932，2338，1521，1453，1263，1162，1144，700制劑例以下示出本發(fā)明化合物[I]的制劑處方一例。
(片劑)本發(fā)明化合物 1mg乳糖 120mg結(jié)晶纖維素 38mg低取代度羥丙基纖維素5mg羥丙基纖維素—L 5mg硬脂酸鎂1mg總計(jì) 170mg本發(fā)明化合物5mg乳糖 175mg結(jié)晶纖維素 68mg低取代度羥丙基纖維素 10mg羥丙基纖維素—L10mg硬脂酸鎂2mg總計(jì) 270mg(軟膠囊)本發(fā)明化合物 50mg植物油150mg明膠皮膜 140mg總計(jì) 340mg(注射劑)本發(fā)明化合物 100mg氯化鈉 0.9g氫氧化鈉 適量殺菌精制水適量合計(jì) 100ml以下敘述發(fā)明效果。
(藥理試驗(yàn))1.為了調(diào)查本發(fā)明化合物的實(shí)用性，在對σ受體的親合性方面進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。
1—1使用[3H](+)—SKF—10047作為標(biāo)記配位體的實(shí)驗(yàn)。
根據(jù)Matsuso等人的文獻(xiàn)(European Journal of Pharmacology，231，451～457(1993))，按以下方法求出對σ受體的親合性。
(實(shí)驗(yàn)方法)薄膜樣品的配制，根據(jù)Tam的論文(proc.Natl.Acad.Sci.USA，80，6703—6707(1983))，按以下方法進(jìn)行。
從Hartley系豚鼠(體重300～400g)摘出腦子，在為腦重量8倍量的三—鹽酸緩沖液(含有50mM，PH7.7，0.32M的蔗糖)中均質(zhì)化后，通過離心分離獲得上清液，將其上清液經(jīng)20分鐘超離心后獲得的片狀物在三—鹽酸緩沖液(50mM，PH7。7，以下相同)中懸浮，再次離心后即獲得薄膜樣品。
預(yù)先按下述方法求出[3H](+)—SKF—10047的特異結(jié)合量。在三—鹽酸緩沖液中懸浮的薄膜樣品中，添加溶解在三—鹽酸緩沖液中的[3H](+)—SKF—10047(5nM)(不添加被驗(yàn)化合物)，于25℃經(jīng)30分鐘反應(yīng)。反應(yīng)終了后，將反應(yīng)液用琉璃過濾器抽吸過濾，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測定過濾器上的放射性，求得總結(jié)合量。而且，在薄膜樣品中添加不帶有[3H](+)—SKF—10047(5nM)和放射活性的(+)—SKF—10047(100μm)的混合物(不添加被驗(yàn)化合物)，采用與上述同樣的方法求出薄膜樣品的結(jié)合量，規(guī)定為非特異的結(jié)合量。將如此獲得的總結(jié)合量和非特異的結(jié)合量之差規(guī)定為特異的結(jié)合量。
以下是，在被驗(yàn)化合物存在下測定薄膜樣品和[3H](+)—SKF—10047的結(jié)合量，通過改變被驗(yàn)化合物的濃度，求出可將在先求出的[3H](+)—SKF—10047的特異結(jié)合量抑制成50％時(shí)的被驗(yàn)化合物的濃度(IC50)。
(結(jié)果)表1示出作為實(shí)驗(yàn)結(jié)果一例的化合物1—1，化合物1—2及化合物1—3的結(jié)果。
表1IC50(nM)化合物1—10.34化合物1—29.32化合物1—34.28如表1所示，本發(fā)明化合物在低濃度下顯著阻礙[3H](+)—SKF—10047的特異結(jié)合量?？膳忻鞅景l(fā)明化合物對σ受體有強(qiáng)的親合性。
1—2，使用[3H](+)—PTZ作為標(biāo)記配位體的實(shí)驗(yàn)根據(jù)DeHaven—Hudkins等人的文獻(xiàn)(Eur.J.Pharmacol，227，371—378(1992))，使用[3H](+)—PTZ作為標(biāo)記配位體，按以下方法求得對σ受體的親合性。
(實(shí)驗(yàn)方法)
薄膜樣品的配制，根據(jù)Tam等人的論文(proc.Natl、Acad、Sci、USA，80，6703—6707(1983))，按以下方法進(jìn)行。
從Hartley系豚鼠(體重300～400g)摘出腦子，在為腦重量8倍量的三—鹽酸緩沖液(含50mM、PH7.7，0.32M的蔗糖)中均質(zhì)化后，離心分離即獲得上清液。將其上清液經(jīng)20分鐘超離心后獲得的片狀物在三—鹽酸緩沖液(50mM，PH7.7，以下相同)中懸浮，再次離心后即獲得薄膜樣品。
預(yù)先按下述方法求出[3H](+)—PTZ的特異結(jié)合量。在三—鹽酸緩沖液中懸浮的薄膜樣品中，添加溶解在三—鹽酸緩沖液中的[3H](+)—PTZ(5nM)(不添加被驗(yàn)化合物)，于37℃經(jīng)150分鐘反應(yīng)。反應(yīng)終了后，將反應(yīng)液用玻璃過濾器抽吸過濾，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測定過濾器上的放射性，求得總結(jié)合量。而且，在薄膜樣品中添加[3H](+)—PTZ(5nM)和不帶有放射活性的(+)—PTZ(100μM)的混合物(不添加被驗(yàn)化合物)采用與上述同樣的方法求出與薄膜樣品的結(jié)合量，將它規(guī)定為非特異的結(jié)合量。將如此獲得的總結(jié)合量和非特異的結(jié)合量之差規(guī)定為特異的結(jié)合量。
以下，在被驗(yàn)化合物存在下測定薄膜樣品和[3H](+)—PTZ的結(jié)合量，通過改變被驗(yàn)化合物的濃度，求出可將在先求出的[3H](+)—PTZ的特異結(jié)合量抑制成50％時(shí)的被驗(yàn)化合物的濃度(IC50)。
(結(jié)果)表2示出作為實(shí)施結(jié)果一例的化合物1—1，化合物1—2，化合物1—4及化合物1—6的結(jié)果。該結(jié)果用4～11例的平均值表示。
表2
IC50(nM)化合物1—133.1化合物1—218.0化合物1—410.7化合物1—614.9如表2所示，與將[+H](+)—SKF—10047作為標(biāo)記配位體進(jìn)行研究的情況相同，本發(fā)明化合物在低濃度時(shí)顯著阻礙[3H](+)—PTZ的特異結(jié)合量，可認(rèn)為對σ受體具有強(qiáng)的親合性。
2.有關(guān)腦內(nèi)乙酰膽堿量的增加效果實(shí)驗(yàn)有些報(bào)告報(bào)導(dǎo)了那些能夠提高腦內(nèi)乙酰膽堿量的化合物可用作疾呆癥等的治療劑(The New England Journal of Medicine，315，1241—1245(1986))，因此就本發(fā)明化合物對大白鼠腦內(nèi)乙酰膽堿量的作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。
(實(shí)驗(yàn)方法)大白鼠腦內(nèi)的乙酰膽堿量，根據(jù)Matsuno等人的文獻(xiàn)(BrainResearch，575，315—319(1992))，使用腦內(nèi)微滲析方法，按如下方法測定。
在Wistar系雄性大白鼠(體重280～300g)的大白鼠腦內(nèi)插入探針，灌流含有3μm硫酸毒扁豆堿的林格氏溶液，由探針回收得的乙酰膽堿用高速液體色譜法定量。隨時(shí)間測定大白鼠腦內(nèi)乙酰膽堿量，在穩(wěn)定時(shí)刻，口服懸浮在1％甲基纖維素液中的被驗(yàn)化合物，求得大白鼠腦內(nèi)乙酰膽堿量。將未服用被驗(yàn)化合物的大白鼠腦內(nèi)乙酰膽堿量(6例的平均)作為對比值，規(guī)定對比值為100時(shí)的結(jié)果(被驗(yàn)化合物投與后30分鐘時(shí)3～7例的平均值)示于表3中。
(結(jié)果)表3投與量 規(guī)定對比值為100時(shí)的值化合物1—110 154.320 170.1化合物1—440 146.280 164.9化合物1—620 146.140 176.9如表3所示，本發(fā)明化合物在增加腦內(nèi)乙酰膽堿量方面確實(shí)具有優(yōu)良效果。
3.有關(guān)與μ受體的親合性實(shí)驗(yàn)根據(jù)Nabeshima等人文獻(xiàn)(Eur.J.Pharmacol，114，197—207(1985))，按以下方法求出對μ受體的親合性。而且，作為μ受體的[3H]標(biāo)記，使用被報(bào)導(dǎo)為有高μ受體選擇性的[+H]DAMGO(Br.J.Pharmac，77，461—469(1982)]。
(實(shí)驗(yàn)方法)薄膜樣品的配制，根據(jù)Kosterlitz等人的論文(Br.J.Pharmrac，68，333—342(1980))，按以下方法進(jìn)行。
從Wistar系雄性大白鼠(體重300g)摘出腦子，在為腦重量20倍量的三—鹽酸緩沖液(50mM，pH7.7，以下相同)中均質(zhì)化后，經(jīng)15分鐘超離心獲得片狀物。將該片狀物于三—鹽酸緩沖液中懸浮后，于37℃培養(yǎng)30分鐘，超離心15分鐘后獲得的片狀物為薄膜樣品。
預(yù)先按下述方法求出[3H]DAMGO的特異結(jié)合量。在三—鹽酸緩沖液中懸浮的薄膜樣品中，添加溶解在三—鹽酸緩沖液中的[3H]DAMGO(InM)(不添加被驗(yàn)化合物)，于25℃經(jīng)30分鐘反應(yīng)。反應(yīng)終了后，將反應(yīng)液用玻璃過濾器抽吸過濾，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測定過濾器上的放射性，求得總結(jié)合量。而且，在薄膜樣品中添加[+3]DAMGO(InM)和5μM納洛酮的混合物(不添加被驗(yàn)化合物)，采用與上述同樣的方法求出與薄膜樣品的結(jié)合量，將它規(guī)定為非特異的結(jié)合量。將如此獲得的總結(jié)合量和非特異的結(jié)合量之差規(guī)定為特異的結(jié)合量。
以下，在被驗(yàn)化合物存在下測定薄膜樣品和[+H]DAMGO的結(jié)合量，通過改變被驗(yàn)化合物的濃度，求出可將在先求出的[3H]DAMGO的特異結(jié)合量抑制成50％時(shí)的被驗(yàn)化合物的濃度(IC50)(結(jié)果)如果表示實(shí)驗(yàn)結(jié)果的一例，化合物1—1，化合物1—2及化合物1—3中，IC50在10,000nM以上，確認(rèn)本發(fā)明化合物幾乎不妨礙[3H]DAMGO的特異結(jié)合量。由此可判明，本發(fā)明化合物對μ受體的親合性非常弱，幾乎不顯示類似嗎啡的作用。
從以上藥理試驗(yàn)結(jié)果可清楚地看出，本發(fā)明化合物對σ受體具有強(qiáng)的親合性，而且，幾乎不顯示類似嗎啡的作用，作為與σ受體有關(guān)的疾病如疾呆癥、抑郁病、精神分裂癥、精神不穩(wěn)定癥等腦神經(jīng)功能障礙，伴隨免疫異常和內(nèi)分泌異常的疾病、消化器官系統(tǒng)潰瘍等的治療劑而具有廣泛的醫(yī)藥用途，進(jìn)而認(rèn)為，具有腦內(nèi)乙酰膽堿量的增加效果和對基于腦血管障礙的學(xué)習(xí)障礙的改善效果，尤其作為腦神經(jīng)功能障礙治療劑是極優(yōu)良的。
本發(fā)明化合物1，4—(二苯基烷基)哌嗪衍生物，具有對σ受體的親合性，可有效地用作疾呆癥、抑郁癥、精神分裂癥、精神不穩(wěn)定癥等腦神經(jīng)功能障礙，伴隨免疫異常和內(nèi)分泌異常的疾病、消化器官系統(tǒng)潰瘍等的治療劑。
權(quán)利要求
1.以下通式[1]表示的化合物及其鹽類， [式中，R1和R2相同或不同，表示低級烷氧基；A和B相同或不同，表示低級亞烷基。]
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中，A是—(CH2)、—(CH2)3—或—(CH2)4—。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中，B是—(CH2)2—或—(CH2)3—。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中，A是—(CH2)3，B是—或—(CH2)2—。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中，A和B是—(CH2)3—。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中，A和B是—(CH2)2—。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中，A是—(CH2)4—，B是—(CH2)2—。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中，R1及R2是甲氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中，R1位于3—位上，R2位于4—位上，都是甲氧基。
10.以下通式[II]表示的化合物及其鹽類。
11.以下通式(III)表示的化合物及其鹽類。
12.將以下通式[I]表示的化合物及其鹽類作為有效成分的腦神經(jīng)功能障礙治療劑， [式中，R1和R2相同或不同，表示低級烷氧基；A和B相同或不同，表示低級亞烷基。]
13.根據(jù)權(quán)利要求12的腦神經(jīng)功能障礙治療劑，其中，A是—(CH2)2—，—(CH2)3—或—(CH2)4—。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的腦神經(jīng)功能障礙治療劑，其中，B是—(CH2)2—或(CH2)3—。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的腦神經(jīng)功能障礙治療劑，其中，A是—(CH2)3—，B是(CH2)2—。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的腦神經(jīng)功能障礙治療劑，其中，A和B是—(CH2)3—。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的腦神經(jīng)功能障礙治療劑，其中，A和B是—(CH2)2—。
18.根據(jù)權(quán)利要求12的腦神經(jīng)功能障礙治療劑，其中，A是—(CH2)4—，B是—(CH2)2—。
19.根據(jù)權(quán)利要求12的腦神經(jīng)功能障礙治療劑，其中，R1和R2是甲氧基。
20.根據(jù)權(quán)利要求12的腦神經(jīng)功能障礙治療劑，其中，R1位于3—位上，R2位于4—位上。
21.將以下通式[II]表示的化合物及其鹽作為有效成分的腦神經(jīng)功能障礙治療劑。
22.將以下通式[III]表示的化合物及其鹽作為有效成分的腦神經(jīng)功能障礙治療劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)表示的新型化合物。(式中，R
文檔編號C07D295/096GK1128026SQ94192903
公開日1996年7月31日 申請日期1994年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月28日
發(fā)明者河洋一, 松本順三, 松野圣, 千田俊彥, 平野佳子 申請人:參天制藥株式會(huì)社