分離測定泊沙康唑中間體z1及其有關物質(zhì)的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于分析化學領域，具體涉及一種分離測定泊沙康唑中間體Z1及其有關物 質(zhì)的方法。
【背景技術】
[0002] 泊沙康唑一種廣譜三唑類抗真菌藥，可用于預防侵襲性曲霉菌和念珠菌感染，同 時可用于治療口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和或氟康唑難治性口咽念珠菌病。泊沙康唑中 間體Z1 化學名為:4-(4-(4-(4-( ((3R，5R)-5-((lH-l，2，4_三唑-1-基）甲基)-5-(2，4_二氟 苯基）四氫咲喃_3_基）甲氧基）苯基）哌嗪-1-基）苯基)-1-( (2S，3S)_2_(苯氧基)戊燒_3_ 基)-1H-1，2，4-三唑-5 (4H)-酮，分子式:C44H48F2N8〇4，分子量:790.9，結(jié)構(gòu)式為：
[0004]在泊沙康唑的合成過程中，其中間體Z1可能存在幾個關鍵的工藝雜質(zhì)和反應副產(chǎn) 物，以及反應原料的殘留。泊沙康唑中間體Z1合成過程中控制的有關物質(zhì)有四個，化學名分 別為雜質(zhì)1:((31?，51〇-5-((1!1-1，2,4-三唑-1-甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-四氫呋喃基）甲 醇、雜質(zhì)2:(R)-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亞甲基-2-四氫呋喃基）甲基)-1Η-1，2,4-三氮 唑、雜質(zhì)3: (5R-cis)_甲苯-4-磺酸5-(2，4_二氟苯基)-5-(1Η-1，2，4_三氮唑-1-基）甲基四 氫呋喃-3-基甲基酯、雜質(zhì)4 :2-[(13,23)-1-乙基-2-芐氧基丙基]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4_ 羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三氮唑-3-酮，結(jié)構(gòu)式見下：
[0006] 為了控制泊沙康唑中間體Z1的質(zhì)量，需要對泊沙康唑中間體Z1及其相關物質(zhì)進行 分離測定，目前還沒有公開的方法報道分離測定泊沙康唑中間體Z1及其相關物質(zhì)的方法。 因此開發(fā)一種分離測定泊沙康唑中間體Z1及其相關物質(zhì)的方法對于實現(xiàn)對泊沙康唑中間 體Z1的質(zhì)量控制、安全性保證及對泊沙康唑原料和制劑質(zhì)量控制具有極其重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種分離測定對泊沙康唑中間體Z1及其相關物 質(zhì)的方法，用高效液相色譜法分離測定對泊沙康唑中間體Z1及其相關物質(zhì)，能夠?qū)崿F(xiàn)泊沙 康唑中間體Z1及其相關物質(zhì)的有效分離，還能夠準確測定泊沙康唑中間體Z1及其相關物質(zhì) 的含量，專屬性強，靈敏度高;該操作方法簡單，具有簡便、快速的優(yōu)點。
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術方案為：
[0009] 分離測定泊沙康唑中間體Z1及其有關物質(zhì)的方法，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為固 定相，以無機鹽緩沖液和有機溶劑作為流動相梯度洗脫進行固液分離，所述Z1結(jié)構(gòu)式如下 所示：
[0011]所述梯度洗脫設置如下：
[0013] 所述流動相A為無機鹽緩沖液，所述流動相B為有機溶劑。
[0014] 作為一種優(yōu)選，所述梯度洗脫設置如下：
[0016] 進一步，所述無機鹽緩沖液中無機鹽為磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫銨、高 氯酸鈉中的一種或多種;所述有機溶劑為甲醇、乙腈、異丙醇中的一種或幾種。
[0017] 作為一種優(yōu)選，所述無機鹽緩沖液中無機鹽為磷酸二氫鉀。
[0018] 作為一種優(yōu)選，所述有機溶劑為甲醇或乙腈。
[0019] 進一步，所述無機鹽緩沖液的濃度為0.005mol/L~0.2mol/L。
[0020] 進一步，所述有關物質(zhì)包括:雜質(zhì)1，雜質(zhì)2，雜質(zhì)3，雜質(zhì)4的一種或多種，具體結(jié)構(gòu) 式如下：
[0022]進一步，分離測定泊沙康唑中間體Z1及其有關物質(zhì)的方法，具體包括以下步驟： [0023] 1)配制流動相:分別配制流動相A和流動相B;
[0024] 2)配制供試品溶液:取供試品溶于稀釋劑中，再加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，得供 試品溶液；
[0025] 3)將步驟2)所述供試品溶液注入分離檢測系統(tǒng)中，用步驟1)所述流動相對步驟2) 所述供試品溶液進行梯度洗脫分離得洗脫液；
[0026] 4)步驟3)所述洗脫液進入檢測器進行測定。
[0027] 進一步，步驟2)所述稀釋劑為乙腈水溶液，乙腈與水的體積比為75-25:25-75。
[0028] 進一步，步驟2)所述供試品溶液的濃度為0.5mg/ml~3. Omg/ml。
[0029] 進一步，步驟3)所述流動相流速為0.5ml/min~2.0ml/min;步驟4)所述檢測器的 檢測波長為205~280nm〇
[0030] 通過泊沙康唑合成工藝條件及參數(shù)的合理分析及研究，我們建立了一套液相色譜 方法對其可能影響泊沙康唑中間體Z1質(zhì)量的幾個關鍵雜質(zhì)進行了分析和測定。
[0031] 本發(fā)明的目的之二在于提供一種利用高效液相色譜法分離測定泊沙康唑中間體 Z1及其有關物質(zhì)的方法，所述有關物質(zhì)包括:雜質(zhì)1，雜質(zhì)2，雜質(zhì)3，雜質(zhì)4，具體結(jié)構(gòu)式如下：
[0033]具體包括以下步驟：
[0034] 1)配制空白溶液:配置乙腈水溶液作為空白溶液；
[0035] 2)配制有關物質(zhì)定位溶液:取泊沙康唑中間體Z1有關物質(zhì)對照品，用稀釋劑溶解 并稀釋，得有關物質(zhì)定位溶液；
[0036] 3)配制供試品溶液:取泊沙康唑中間體Z1樣品，加稀釋劑溶解并稀釋，得供試品溶 液；
[0037] 4)配制自身對照溶液:取步驟3)所述供試品溶液再加稀釋劑稀釋，得自身對照溶 液；
[0038] 5)分別取步驟1)所述空白溶液、步驟2)所述有關物質(zhì)定位溶液、步驟3)所述供試 品溶液和步驟4)所述自身對照溶液進樣，進行高效液相色譜分析，記錄色譜圖，確定泊沙康 唑中間體Z1及其有關物質(zhì)的保留時間，按自身對照法計算供試品溶液中有關物質(zhì)的含量。
[0039] 檢測過程中，溶劑峰不能干擾泊沙康唑中間體Z1及其有關物質(zhì)的測定，泊沙康唑 中間體Z1主峰與各雜質(zhì)峰間、各雜質(zhì)峰之間的分離度均需大于1.5。
[0040] 進一步，所述高效液相色譜方法采用十八烷基鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，所述 色譜柱柱箱溫度為25~40°C，以無機鹽緩沖液和和有機溶劑作為流動相;所述稀釋劑為乙 腈水溶液，乙腈與水的體積比為75-25:25-75。
[0041] 本發(fā)明中目的還在于提供一種固定相及流動相在分離或測定分離測定泊沙康唑 中間體Z1及其有關物質(zhì)的色譜法中的應用，所述固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，所述流 動相為無機鹽緩沖液和有機溶劑;所述無機鹽緩沖液中無機鹽為磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、 磷酸二氫銨、高氯酸鈉中的一種或多種;所述有機溶劑為甲醇、乙腈、異丙醇中的一種或幾 種;所述無機鹽緩沖液的濃度為〇. 〇〇5mol/L~0.2mol/L。
[0042] 本發(fā)明的有益效果在于:本發(fā)明提供了一種分離測定泊沙康唑中間體Z1及其有關 物質(zhì)的方法，采用十八烷基硅烷鍵合相為填充劑的色譜柱，以無機鹽緩沖液和有機溶劑作 為流動相相梯度洗脫進行固液分離;本方法采用普通的色譜柱(C18色譜柱），快速準確地實 現(xiàn)了泊沙康唑中間體Z1有關物質(zhì)的分離測定，專屬性強，靈敏度高;檢測過程中，溶劑峰不 干擾泊沙康唑中間體Z1及其有關物質(zhì)的測定，泊沙康唑中間體Z1主峰與各雜質(zhì)峰間、各雜 質(zhì)峰之間的分離度均大于1.5;實現(xiàn)了對泊沙康唑中間體Z1有關物質(zhì)的控制，保證了泊沙康 唑中間體Z1的質(zhì)量可控，對于實現(xiàn)對泊沙康唑中間體Z1的質(zhì)量控制、安全性保證具有極其 重要的意義。
【附圖說明】
[0043] 圖1為空白溶劑的高效液相色譜圖。
[0044] 圖2為泊沙康唑中間體Z1供試品溶液高效液相色譜圖。
[0045] 圖3為泊沙康唑中間體Z1及其有關物質(zhì)混合溶液高效液相色譜圖。
[0046] 圖4為泊沙康唑中間體Z1系統(tǒng)適用性溶液高效液相色譜圖。
[0047] 圖5為泊沙康唑中間體Z1及其有關物質(zhì)檢測限溶液高效液相色譜圖。
[0048] 圖6為方法耐用性1高效液相色譜圖。
[0049] 圖7為方法耐用性2高效液相色譜圖。
[0050] 圖8為方法耐用性3高效液相色譜圖。
[0051 ]圖9為方法耐用性4高效液相色譜圖。
[0052]圖10為方法耐用性5高效液相色譜圖。
[0053]圖11為方法耐用性6高效液相色譜圖。
[0054]圖12為150101批次泊沙康唑中間體Z1的高效液相色譜圖。
[0055]圖13為150102批次泊沙康唑中間體Z1的高效液相色譜圖。
[0056]圖14為150103批次泊沙康唑中間體Z1的高效液相色譜圖。