雙乙氧基苯并喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑、制備方法及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及腫瘤的藥物領(lǐng)域。具體地講，本發(fā)明涉及對上述疾病具有治療作用的 一類含新型雙乙氧基苯并喹唑啉結(jié)構(gòu)的酪氨酸激酶抑制劑、其制備方法，以及在制藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是嚴重威脅人類生命和生活質(zhì)量的主要疾病之一，據(jù)WHO統(tǒng)計，全世界每年 死于腫瘤的患者約690萬。由于生存環(huán)境和生活習性的改變，在不良環(huán)境和一些不利因素 的作用下，腫瘤的發(fā)病率和死亡率近年呈快速上升趨勢。
[0003] 蛋白質(zhì)激酶組成人類酶的最大家族之一，并且通過添加磷酸基團到蛋白質(zhì)上來調(diào) 節(jié)許多不同的信號傳導過程。特別地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基的酚部分。酪 氨酸激酶家族包括控制細胞生長、迀移和分化的成員。異常的激酶活性已經(jīng)涉及許多人類 疾病，包括癌癥、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白質(zhì)激酶屬于細胞信號傳導的關(guān)鍵調(diào)節(jié) 劑，它們提供用小分子激酶抑制劑來調(diào)節(jié)細胞功能的目標，并且因此成為了良好的藥物設(shè) 計靶標。除了激酶介導的疾病過程的治療，激酶活性的選擇性和有效抑制劑還可用于研究 細胞信號傳導過程和鑒定其它具有治療意義的細胞靶標。
[0004] 以往對腫瘤的治療是通過發(fā)現(xiàn)腫瘤并破壞來實現(xiàn)的，現(xiàn)在隨著對細胞信號傳導途 徑研究的不斷深入，人們對腫瘤細胞內(nèi)部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越來越深入， 針對腫瘤的特異性分子靶點設(shè)計新的抗腫瘤藥物越來越受到關(guān)注，成為研究的熱點領(lǐng)域， 而靶向抗腫瘤藥物作為一種新的治療方法也已經(jīng)應(yīng)用于臨床，并在短短幾年內(nèi)得到了顯著 的進展?，F(xiàn)在已知，蛋白酪氨酸激酶（Protein tyrosinekinases，PTK)信號通路與腫瘤細 胞的增殖、分化、迀移和凋亡有密切關(guān)系，利用PTK抑制劑干擾或阻斷酪氨酸激酶通路可以 用于腫瘤治療。PTK是在正常和異常增殖過程中起重要作用的癌蛋白和原癌蛋白家族中的 成員，是一種能選擇性地使不同底物的酪氨酸殘基磷酸化的一種酶，它們催化ATP的γ -磷 酸基轉(zhuǎn)移到許多重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，使酚羥基磷酸化。蛋白酪氨酸激酶分為受體 酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK)，非受體酪氨酸激酶以及IR和Janus激酶 等（Robinson D. R.，et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557)，其中多數(shù)為受體型酪氨酸激酶 (RTK) JTK是一類具有內(nèi)源性蛋白酪氨酸激酶，參與多種細胞活動的調(diào)控，在啟動細胞復制 的促有絲分裂信號的傳導中具有極其重要的地位，調(diào)控著細胞的生長與分化。所有的RTK 都屬于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓撲結(jié)構(gòu)：一個大的糖基化的胞外配體結(jié)合區(qū)，一個 疏水的單次跨膜區(qū)，以及一個細胞內(nèi)酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域及調(diào)控序列。配體的結(jié)合（如 表皮生長因子（EGF)與EGFR的結(jié)合）導致受體細胞內(nèi)部分編碼的受體激酶活性激活，使靶 蛋白中的關(guān)鍵酪氨酸磷酸化，導致增生信號跨越細胞質(zhì)膜轉(zhuǎn)導。
[0005] 近年來，人們致力于抑制細胞信號轉(zhuǎn)導途徑以開發(fā)新型靶點抗腫瘤藥物。信號轉(zhuǎn) 導抑制劑下調(diào)腫瘤的生存和增殖信號，促進細胞凋亡，而不是通過細胞毒作用，因此選擇性 較高、毒副作用較小。目前已有十幾種信號轉(zhuǎn)導抑制劑應(yīng)用于臨床治療腫瘤，主要為酪氨酸 激酶抑制劑類抗腫瘤藥物，其中4-(取代苯胺基）喹唑啉結(jié)構(gòu)類型的化合物開發(fā)的比較成 熟，如針對EGFR酪氨酸激酶祀點的小分子抑制劑吉非替尼（Iressa)、埃羅替尼（Tarceva) 和拉帕替尼（Lapatinib)等。
[0006] 吉非替尼（Gefitinib)，商品名Iressa(易瑞沙），AstraZeneca開發(fā)的EGFR酪 氨酸激酶抑制劑，是最早進入臨床研究的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，于2002 年在日本上市，次年在美國上市，用于治療既往接受過化療的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌 (NSCLC)。埃羅替尼（Erlotinib)，商品名Tarceva (特羅凱），OSI公司開發(fā)的EGFR酪氨酸 激酶抑制劑，受讓于Genentech和羅氏公司。2004年在美國上市，用于治療NSCLC和胰腺 癌。屬于第一代治療NSCLC的苯胺喹唑啉類小分子抑制劑，也是目前唯一被證實的對晚期 非小細胞肺癌具有生存優(yōu)勢的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對各類非小細胞肺癌患者均有效， 且耐受性好，無骨髓抑制和神經(jīng)毒性，能顯著延長生存期，改善患者生活質(zhì)量。
[0007] 小分子酪氨酸激酶抑制劑作為新的靶向抗腫瘤藥物，為腫瘤的治療和預防打開了 一扇新窗口，而且其副作用輕微，有良好的耐受性。雖然目前已有10多個小分子酪氨酸激 酶抑制劑為臨床腫瘤治療作出了很大貢獻，但仍然需要發(fā)現(xiàn)一些較之現(xiàn)有的酪氨酸激酶抑 制劑具有更好的體內(nèi)活性和/或改良的藥理學特性的另外的化合物。因此開發(fā)新的改進的 或更高效的酪氨酸激酶抑制劑，更深入地了解該類藥物與已知靶蛋白之間的關(guān)系以及其發(fā) 揮抗腫瘤作用的機理對腫瘤臨床治療具有重要的意義。
[0008] 本發(fā)明公開了一類新型雙乙氧基苯并喹唑啉結(jié)構(gòu)的酪氨酸激酶抑制劑，這些化合 物可用于制備腫瘤的治療藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的一個目的是提供一種具有通式I的酪氨酸激酶抑制劑。
[0010] 本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0011] 本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分及其在治療腫瘤 方面的應(yīng)用。
[0012] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進行具體描述。
[0013] 本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0014]
[0015] 其中，R1選自H，C「(：6的烷基，C 3-Cs的環(huán)烷基；
[0016] R2選自鹵素取代基。
[0017] 優(yōu)選以下通式I化合物，
[0018] 其中，&選自選自C1-C3的烷基，C3-C 6的環(huán)烷基；
[0019] R2選自F、Cl取代基。
[0020] 更加優(yōu)選的具有通式I的化合物如下，
[0024] 化合物II與甲酰胺在加熱的條件下反應(yīng)，得到化合物III ;化合物III使用三氯 氧磷處理，得到化合物IV ;化合物IV在堿存在下與化合物V反應(yīng)，得到化合物VI ;化合物 VI在CuCl2催化下與丙烯酸異丙酯加成，得到VII ;化合物VII與VIII在高溫下反應(yīng)，得到 化合物I ;Ri、R2的定義如前所述。
[0025] 本發(fā)明所述通式I化合物具有酪氨酸激酶抑制作用，可作為有效成分用于制備腫 瘤的治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過體外抑制EGFR和HER2激酶和抑制 細胞增殖實驗來驗證。
[0026] 本發(fā)明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約 在lmg-500mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由 醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。
【具體實施方式】
[0027] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于 說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導所做出的各種變化均應(yīng) 在本申請權(quán)利要求所要求的保護范圍之內(nèi)。
[0028] 實施例1化合物I-I的合成
[0030] 步驟1.化合物III-I的合成
[0031] 化合物11-1(2. 39g，IOmmol)溶于20mL甲酰胺中，在氮氣氣氛中回流過夜，TLC顯 示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物小心傾倒入200mL冰水中，攪拌，用50mLX 3CH2C12萃取，合并萃 取相，用鹽水（IOOmLX 3)洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸 干，得到化合物 111-1，白色固體。ESI-MS，m/z = 235([M+H]+)。
[0032] 步驟2.化合物IV-I的合成
[0033] 化合物III-I (I. 64g，7mmol)溶于20mL重蒸的POCl3*，而后升溫回流5小時，TLC 顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物小心傾倒入200mL冰水中，攪拌，用50mLX 3CH2C12萃取，合并萃 取相，依次用飽和NaHCO3溶液和用鹽水（IOOmLX3)洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥 劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到化合物IV-1，白色固體。ESI-MS，m/z = 253([M+H]+)。
[0034] 步驟3.化合物VI-I的合成
[0035] 化合物 IV-I (1.0 lg, 4mmol)、化合物 V-I (0. 44g, 4mmol)和二異丙基乙基胺 (DIPEA，I. 29g，lOmmol)溶于15mL甲苯中，在氮氣氣氛下升溫回流，直到反應(yīng)完成（約5小 時）。反應(yīng)混合物小心傾倒入200mL冰水中，攪拌，用50mLX 3CH2C12萃取，合并萃取相，依 次用1 %稀鹽酸和鹽水（IOOmLX3)洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)儀上蒸干，得到化合物VI-1，白色固體。ESI-MS，m/z = 328(