4-對丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類新型的4-對丙烯基苯氨基喹唑啉類化合物，及它們的制備方法 和它們在制備抗腫瘤藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是人類健康威脅之一，傳統(tǒng)的抗癌藥多是細胞毒類藥物，這類藥物在對癌細 胞有殺傷作用的同時，對正常的人體組織細胞有極大的破壞作用和毒副作用，為了提高對 癌細胞作用的選擇性，人們已開始關(guān)注針對關(guān)鍵基因、調(diào)控分子和特定細胞受體為治療靶 點的藥物治療方法研究。
[0003] 研究表明，當?shù)鞍踪|(zhì)酪氨酸激酶過度表達時，細胞正常生長調(diào)控失去控制，死亡受 阻，始終處于增殖狀態(tài)，最后成為惡性腫瘤。由此可見，酪氨酸激酶是一個重要的靶點，酪氨 酸激酶的過度表達將導(dǎo)致惡性腫瘤。因此，抑制酪氨酸激酶活性，阻斷其活化的信號傳導(dǎo)路 徑成為治療腫瘤的新途徑。
[0004] 表皮生長因子受體（EGFR)酪氨酸激酶抑制劑在腫瘤的治療中已發(fā)揮了重要的作 用，其作用過程為通過與ATP競爭性地與受體酪氨酸激酶結(jié)合，使酪氨酸激酶的催化活性 和酪氨酸激酶自身酪氨酸殘基的磷酸化受到抑制，從而阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進而抑制 腫瘤細胞增殖，加速腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移。
[0005] 人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些小分子表皮生長因子（EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，如黃酮、異 黃酮類、喹唑啉類、喹啉類、嘧啶類、吲哚類和吲唑類等化合物。其中，活性較高、選擇性較好 的一類小分子酪氨酸激酶抑制劑是4-苯氨基喹唑啉類化合物，如已上市的抗腫瘤化合物 拉帕替尼（Iapatinib)、埃羅替尼（Erlotinib，Tarceva)、吉非替尼（Gefitinib，Iressa)和 EKB-2569等。這些藥物在腫瘤的治療中發(fā)揮了良好的作用，但長期使用后會產(chǎn)生明顯的藥 物耐受性，給腫瘤的后期治療帶來困難。因此，發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤化合物以降低藥物的毒副作 用和克服腫瘤細胞的耐藥性仍具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一類新的具有抗腫瘤活性的4-對丙烯基苯 氨基喹唑啉衍生物，以及這些化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
[0007] 解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：這類4-對丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物 的結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0008]
[0009] 式中R1、R2各自獨立地代表氫、碘、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-(嗎啉-4-基）丙 氧基、2-(嗎啉-4-基）乙氧基、5-((2-甲磺?；一被┘谆┻秽?2-基、3-氯丙氧 基、2-氯乙氧基、5-甲酰基呋喃-2-基中的任意一種。
[0010] 上述4-對丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物優(yōu)選下列化合物A~H中的任意一種：
[0011] A :4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基）丙氧基]喹唑啉
[0012]
[0013] B:4-[4-(E)_丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-[2-(嗎啉-4-基）乙氧基]喹唑啉
[0014]
[0015] C :4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-[3-(嗎啉-4-基）丙氧基]喹唑啉
[0016]
[0017] D :4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-[2-(嗎啉-4-基）乙氧基]喹唑啉
[0018]
[0019] E :4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-甲氧基-7-[3-(嗎啉-4-基）丙氧基]喹唑啉
[0020]
[0021] F:4-[4-(E)_丙烯基苯氨基]-6-甲氧基-7-[2-(嗎啉-4-基）乙氧基]喹唑啉
[0022]
[0023] G :4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉
[0024]
[0025] H:4-[4-(E)_丙烯基苯氨基]-6-[5-((2-甲磺?；一被┘谆┻秽?2-基] 喹唑啉
[0029] 式中R3為3-氯丙氧基、2-氯乙氧基、甲氧基中的任意一種；R4為3-氯丙氧基、 2-氯乙氧基、甲氧基、氫中的任意一種；其合成方法是以乙酸為溶劑，以式2所示的甲瞇和 對氨基苯丙烯為原料經(jīng)Dimroth重排反應(yīng)制得式3所示的喹唑啉類化合物，然后將式3所 示喹唑啉類化合物在K1的存在下，與嗎啉反應(yīng)得到式i所示的4-對丙烯基苯氨基喹唑啉 衍生物。
[0030] 上述化合物G的合成路線如下：
[0032] 其合成方法為：以式4的Ν' - [2-氰基-4, 5- (2-甲氧基乙氧基）苯基]-N，N-二甲 基甲脒和對氨基苯丙烯為原料，在乙酸為溶劑的條件下經(jīng)Dimroth重排反應(yīng)得到化合物G。
[0033] 上述化合物H的合成路線如下：
[0035] 其合成方法是：以式5所示的Ν' -(2-氰基-4-碘苯基）_N，N-二甲基甲脒與對氨 基苯丙烯為原料經(jīng)Dimroth重排反應(yīng)得到式6所示化合物；然后在Pd/C的存在下，化合物 6與5-甲?；秽?2-基硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)得到式7所示化合物；再在氰基硼氫化鈉 存在下，式7所示化合物與2-(甲砜基）乙胺鹽酸鹽發(fā)生反應(yīng)得到化合物H。
[0036] 本發(fā)明4-對丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途，其按常規(guī) 藥用制劑，與藥學(xué)上可接受的載體按照各種制劑的常規(guī)制備工藝制成，可以是片劑、顆粒 劑、膠囊劑。
[0037] 本發(fā)明提供的4-對丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物合成方法簡單，對腫瘤細胞的增 殖具有良好的抑制作用，可用于制備抗腫瘤藥物，既可以獨自用藥，也可與其它藥物聯(lián)合使 用；其中化合物A、C、E對人肺癌細胞株A549的增殖具有明顯的抑制作用，其效果明顯優(yōu)于 臨床使用的抗腫瘤藥物吉非替尼。
【具體實施方式】
[0038] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，但本發(fā)明的保護范圍不僅限于這些 實施例。
[0039] 本發(fā)明實施例中（E)-4-丙烯基苯胺和部分原料的合成參考文獻[中國發(fā)明專利 201410842598. 9 ;化學(xué)研究與應(yīng)用，2013, 25 (8) :1180-1184 ;陜西師范大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué) 版），2013,（6) :42-45]方法進行。其它所用試劑均為分析純?；衔锝Y(jié)構(gòu)確定所用的核 磁共振數(shù)據(jù)由Bruker Avance300、400、600超導(dǎo)核磁共振儀測定，TMS作為內(nèi)標；紅外光譜 數(shù)據(jù)采用Nicolet 170SXFT-IR紅外光譜儀測定；熔點采用X-6顯微熔點測定儀（北京泰克 儀器有限公司）測定（溫度未進行校正）；質(zhì)譜數(shù)據(jù)用Bruker EsquirdOOOplus質(zhì)譜儀測 定。
[0040] 實施例1 :合成化合物A [0041 ]
[0042] I、制備4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基）喹唑啉
[0043] 將 0· 89g (3. Ommol) Ν' - [2-氰基-4- (3-氯丙氧基）-5-甲氧基苯基]-N，N-二甲基 甲脒、0. 44g(3. 3mmol)4-(E)-丙烯基苯胺、2. 8mL乙酸加入50mL三口瓶中，130°C下反應(yīng)20 分鐘。蒸出乙酸，加入5. OmL蒸餾水，用濃氨水調(diào)節(jié)體系的pH至9,再繼續(xù)攪拌30分鐘，抽 濾，干燥，將所得固體進行硅膠柱色譜分離（乙酸乙酯：石油醚=1:1，V/V)，得到淡黃色固 體4- [4- (E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6- (3-氯丙氧基）喹唑啉0. 92g，其產(chǎn)率為80 %， 結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0044] 1H NMR (600MHz, DMS〇-d6) δ (ppm) ：9. 49 (s, 1H) ,8. 48 (s, 1H) , 7. 89 (s, 1H), 7.77(d，J = 6.6Hz，2H)，7.39(d，J = 6.6Hz，2H)，7.21(s，lH)，6.39(d，J = 15·6Ηζ，1Η)， 6. 25-6. 24 (m，1H)，4. 29 (brs，2H)，3. 95 (s，3H)，3. 87 (brs，2H)，2. 31 (m，2H)，I. 86 (d，J = 6. 5Hz，3H) 〇
[0045] 13C 匪R(151MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :156. 2,154. 2,152. 9,147. 9,147. 0,138. 2， 132. 6,130. 5,125. 7,124. 0,122. 3,108. 9,107. 3,103. 0,65. 6,55. 8,42. 0,31. 7,18. 2。
[0046] 2、制備化合物A
[0047] 將步驟I得到的4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-丙氧基）喹唑啉 和60mg碘化鉀加入到50mL單口瓶中，再加入2. 8mL嗎啉，120°C加熱回流1. 5小時。冷卻 至室溫，蒸出嗎啉，將殘留物經(jīng)硅膠柱色譜分離（二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇=8:1:0.5， V/V)得粗品，粗品經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得到淡黃色固體化合物A0.79g，其產(chǎn)率為76%，m.p.: 186. 9-187. 4°C，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0048] 1H MMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 47(s，1H，NH)，8. 46(s，1H)，7. 84(s，1H)， 7.74(d，J = 8.0Hz，2H)，7.39(d，J = 8·0Ηζ，2Η)，7· 18(s，lH)，6.37(d，J= 16.0Hz，lH，-CH =CH-)，6. 27-6. 18(m，1H)，4. 18(t，J = 5. 9Hz，2H)，3. 93(s，3H)，3. 58(brs，4H)，2. 47(t，J =7. 0Hz，2H)，2. 38(brs，4H)，2. 00-1. 97(m，2H)，I. 85(d，J = 6. 4Hz，3H)。
[0049] 13C 匪R(101MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :156. 2,154. 3,152. 8,148. 2,146. 9,138. 2， 132. 5, 130. 5,125. 7, 124. 0, 122. 2,108. 9,107. 2, 102. 7,67. I，66. I，55. 8,54. 9, 53. 4， 25. 9,18. 2〇
[0050] IRvnax(KBr)cm ^3418,3022,2953,2870,1622,1512,1427,1240,1113,955,858〇
[0051] ESI-MS :C25H3QN403[M+H]+計算值 435. 2396,實測值 435. 2395。
[0052] 實施例2 :合成化合物B
[0054] I、制備4-L4-(E)-丙烯基苯氨基」-7-甲氧基-6-(2-氯乙氧基）喹唑啉
[0055] 將 I. 27g(4. 5mmol)N'-[2-氰基-4-(2-氯乙氧基）-5-甲氧基苯基]-N，N-二甲基 甲脒、0. 67g(5. 0mmol)4-(E)-丙烯基苯胺、3. 8mL乙酸加入50mL三口瓶中，130°C下反應(yīng)20 分鐘。蒸出乙酸，加入7. OmL蒸餾水，用濃氨水調(diào)節(jié)體系的pH至9,再繼續(xù)攪拌30分鐘，抽 濾，干燥，將所得固體進行硅膠柱色譜分離（乙酸乙酯：石油醚=1:1，V/V)，得到淡黃色固 體4- [4- (E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6- (2-氯乙氧基）喹唑啉I. 28g，其產(chǎn)率為77 %， 結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0056] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 45(s，1H)，8. 47(s，1H)，7. 87(s，1H)， 7.74(d，J = 8.0Hz，2H)，7.40(d，J = 8.0Hz，2H)，7.21(s，lH)，6.37(d，J = 15·6Ηζ，1Η)， 6. 27-6. 19(m，1H)，4· 44(t，J = 4· 5Hz，2H)，4· 08(t，J = 4· 5Hz，2H)，3· 95(s，3H)，I. 84(d，J =6. 0Hz，3H)。
[0057] 13C 匪R