一種順式瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種順式瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì) 雙-[Z-7-[4-(4-氟基苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺?；┌被鵠-嘧啶-5-基] (3R，5S)-3, 5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（2:1)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞舒伐他汀鈣，化學(xué)名：雙-[E-7-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2(N-甲基-N-甲烷 磺酰胺基）嘧啶-5-基]-(3R，5S) -3, 5-二羥基庚-6- (E)-烯酸]鈣鹽（2:1)，結(jié)構(gòu)如下：
[0004] 瑞舒伐他汀鈣是一種心血管藥物，由阿斯利康公司研制開(kāi)發(fā)，并于2002年11月 首先在荷蘭批準(zhǔn)上市。2003年8月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，目前已在60多個(gè)國(guó)家上市，在我國(guó)已 完成臨床試驗(yàn)，商品名Crestor。該藥物具有強(qiáng)有力的HMG-COA還原酶抑制活性，其降低 LDL-C、升高HDL-C的作用，優(yōu)于已上市的其它他汀類藥物，耐受性與安全性好，被譽(yù)為"超 級(jí)他汀"。2012年，英國(guó)阿斯利康公司Crestor的銷售額即達(dá)到62. 53億美元，具有非常廣 闊的市場(chǎng)前景。
[0005] 化合物雙-[E-7-[4-(4-氟基苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺?；┌被鵠-嘧 啶-5-基](3R，5S)-3, 5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（2:1)的制備過(guò)程中，E構(gòu)型的化合物 (V)為其中重要的反應(yīng)中間體，由于維悌希反應(yīng)存在順?lè)串悩?gòu)體的比例，因此即使經(jīng)過(guò)重結(jié) 晶等操作，在E構(gòu)型的化合物（V)中仍然有Z構(gòu)型的化合物（IV)的殘留，因此不可避免的 后續(xù)反應(yīng)形成順式瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)，而此雜質(zhì)對(duì)藥物的藥效等存在影響。
[0007] 因此，對(duì)于化合物雙-[Z-7-[4-(4-氟基苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺酰基） 氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3, 5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（2:1)的研究意義非常大，其 可用于瑞舒伐他汀鈣的生產(chǎn)中控，雜質(zhì)的定性和定量分析，能有效監(jiān)控并及時(shí)采用必要的 手段降低雜質(zhì)含量，從而可以提高瑞舒伐他汀鈣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也可用于瑞舒伐他汀鈣的注 冊(cè)申報(bào)。
[0008] 截至目前，僅有一篇文獻(xiàn)[Jan Fabris, Damjan Makuc, Zdenko Casar, Janez Plavec. Conformational analysis of E/Z-isomeric pairs of rosuvastatin and its lactonized analogues, Tetrahedron, 69(2013) ,6262-6268]關(guān)于化合物 雙-[Z-7-[4-(4-氟基苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基] (3R，5S)-3, 5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（2:1)制備方法的報(bào)道。此文獻(xiàn)報(bào)道的方法，需要 使用柱層析，而且順式產(chǎn)物非常難以獲得（5%左右，經(jīng)過(guò)柱層析分離得到）。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種質(zhì)量好、純度高的化合物 雙-[Z-7-[4_(4-氟基苯基）-6_異丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基] (3R，5S)-3, 5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（2:1)的制備方法。
[0010] 一種順式瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：
[0011] (1)化合物（II) (4R-cis)-6-甲醛基-2, 2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯 和化合物（III) [4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）-5-嘧啶基]三苯 基溴化膦在堿的作用下發(fā)生維悌希反應(yīng)生成化合物（IV) 6-[1Z-2] - [4-(4-氟苯基）-6-異 丙基-2-[甲基（甲磺酰）氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2, 2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸 叔丁酯和化合物（V)6-[1E-2]-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺酰）氨基]-5-嘧 啶]乙烯基]-2, 2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯；
[0012] (2)化合物（IV)6-[lZ-2]-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺酰）氨 基]-5-嘧啶]乙烯基]-2, 2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯在催化量酸的作 用下生成化合物（VlK6Z)-7-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺酰氨基）嘧 啶-5-基]-(3R，5S) -3, 5-二羥基庚-6-烯酸叔丁酯；
[0013] (3)化合物（VI) ^Z)-7-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺酰氨基）嘧 啶-5-基]_(3R，5S)-3, 5-二羥基庚-6-烯酸叔丁酯與強(qiáng)堿進(jìn)行水解反應(yīng)，然后與鈣鹽進(jìn) 行成鹽反應(yīng)形成順式瑞舒伐他汀鈣（I)，化學(xué)名：雙_[Z-7-[4-(4-氟基苯基）-6-異丙 基-2-[甲基（甲磺?；┌被鵠-嘧啶-5-基](3R，5S)-3, 5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽 (2:1) 〇
[0014] 反應(yīng)過(guò)程如圖3所示。
[0015] 步驟（1)中：所述堿作為縛酸劑，可選擇常見(jiàn)的有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿，作為優(yōu)選，所述 堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、甲醇鈉等中的一種或多種。
[0016] 步驟（1)中：所述化合物（III) [4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰 胺基）-5_嘧啶基]三苯基溴化膦、化合物（II) (4R-cis)-6-甲醛基-2, 2-二甲基-1，3-二 氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯與堿的摩爾比為1 :1~2 :2~5 ;進(jìn)一步優(yōu)選的摩爾比為1 :1~ 1. 2 :2 ~3〇
[0017] 步驟（1)中：反應(yīng)溶劑選自二甲基亞砜（DMSO)、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二 甲基乙酰胺中的一種或多種；所述反應(yīng)溶劑進(jìn)一步優(yōu)選為二甲基亞砜。
[0018] 步驟（1)中：所述維悌希反應(yīng)的反應(yīng)溫度為60~100°C ;進(jìn)一步優(yōu)選的反應(yīng)溫度 為70~80°C ;優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為1~8小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選為2~4小時(shí)。
[0019] 步驟⑴中：反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)后處理可分別得到高純度的化合物 (IV)6-[lZ-2]-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺酰）氨基]-5-嘧啶]乙烯 基]-2, 2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯和化合物（V) 6- [ 1E-2] - [4- (4-氟苯 基）-6_異丙基-2-[甲基（甲磺酰）氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2, 2-二甲基-1，3-二氧六 環(huán)-4-乙酸叔丁酯。其中化合物（IV)6-[lZ-2]-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲 磺酰）氨基]-5-嘧啶]乙烯基]_2, 2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯作為步驟 (2)的原料使用；化合物（V)6-[lE-2]-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺酰）氨 基]-5-嘧啶]乙烯基]-2, 2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯可作為制備反式瑞舒 伐他汀鈣的原料。
[0020] 上述后處理方法優(yōu)選為：
[0021] (1)反應(yīng)結(jié)束后，利用甲苯萃取體系液，去除有機(jī)溶劑，利用甲醇等重結(jié)晶溶劑重 結(jié)晶得到E構(gòu)型（反式）產(chǎn)品6-[1E-2]-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺酰） 氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2, 2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯；
[0022] (2)重結(jié)晶得到的母液去除溶劑，加入環(huán)己烷，加熱至溶解，降溫，去除析出的固 體（主要是三苯基氧膦），然后去除溶劑，利用重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶得到Z構(gòu)型（順式）產(chǎn) 品6-[1Ζ-2]-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺酰）氨基]-5-嘧啶]乙烯 基]-2, 2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯。作為優(yōu)選，母液除去三苯基氧膦后重結(jié) 晶所用溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇。
[0023] 步驟（2)中：所述酸一般可采用鹽酸，加入量為催化量，例如可為反應(yīng)底物化合物 (IV)總摩爾量的5~10%。
[0024] 步驟⑵中：反應(yīng)溶劑可選擇乙腈；反應(yīng)溫度一般為40~70°C，進(jìn)一步優(yōu)選為 50~55°C ;反應(yīng)時(shí)間一般為1~3小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選為2~2. 5小時(shí)；
[0025] 步驟（2)反應(yīng)完成后，可不經(jīng)后處理，直接進(jìn)行步驟（3);所述強(qiáng)堿一般為氫氧化 鈉或氫氧化鉀；強(qiáng)堿加入的量，以使得體系的pH值為10~14即可。反應(yīng)完全后，利用酸 將體系PH值調(diào)節(jié)到弱酸性，然后利用有機(jī)溶萃取即可得到Z-7-[4-(4-氟基苯基）-6-異 丙基-2-[甲基（甲磺?；┌被鵠-嘧啶-5-基](3R，5S)-3, 5-二羥基庚-6-烯酸，采 用的萃取劑一般為乙酸乙酯，萃取后合并有機(jī)相。直接向合并的有機(jī)相中加入鈣鹽水 溶液，Z-7-[4-(4-氟基苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺?；┌被鵠-嘧啶-5-基] (3R，5S)-3, 5-二羥基庚-6-烯酸與鈣鹽成鹽即可得到最終產(chǎn)物雙-[Z-7-[4-(4-氟基苯 基）-6_異丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3, 5-二羥基庚-6-烯 酸]鈣鹽（2:1)，最終產(chǎn)物溶解在有機(jī)相中，去除有機(jī)相即可得到本發(fā)明的產(chǎn)品。所述的鈣 鹽優(yōu)選為氯化鈣。
[0026] 本發(fā)明以化合物（II) (4R-cis)-6-甲醛基-2, 2二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸 叔丁酯和化合物（ΠΙ) [4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）-5-嘧啶 基]三苯基溴化膦為原料，經(jīng)Witting反應(yīng)、分離Witting反應(yīng)順式異構(gòu)體、脫保護(hù)和水解 成鹽反應(yīng)，制得目標(biāo)化合物，并經(jīng)1H-NMR、13C-NMR、HSQC、HMBC和DEPT-135,質(zhì)譜結(jié)構(gòu)確認(rèn)。
[0027] 本發(fā)明的制備方法具有獨(dú)創(chuàng)性、操作簡(jiǎn)單、后處理方便、產(chǎn)品純度高和收率高等特 點(diǎn)。本發(fā)明的有益效果是：為瑞舒伐他汀鈣的注冊(cè)申報(bào)、生產(chǎn)中控以及提高瑞舒伐他汀鈣的 質(zhì)量提供一定的幫助。
【附圖說(shuō)明】
[0028] 圖1為實(shí)施例1制備得到的E構(gòu)型化合物（V)的HPLC圖；
[0029] 圖2為實(shí)施例1制備得到的Z構(gòu)型化合物（IV)的HPLC圖；
[0030] 圖3為本發(fā)明的順式瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)的制備方法的反應(yīng)過(guò)程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 以下通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明，