一種合成肽-多柔比星藥物組合物的雜質(zhì)的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供的式(II)結(jié)構(gòu)的合成肽?多柔比星藥物組合物雜質(zhì)的制備方法，通過將式(I)所示化合物、酯類乙?；噭?、有機堿、DMAP和溶劑混合反應(yīng)制得，其中，通過采用酯類乙酰化試劑作為乙?；噭?，采用DMAP作為催化劑，使得制備得到的產(chǎn)物的純度高，可滿足檢測質(zhì)量研究工作的需要，且后處理簡單。
【專利說明】
一種合成肽-多柔比星藥物組合物的雜質(zhì)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種合成肽-多柔比星藥物組合物的雜質(zhì)的 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 合成肽-多柔比星的藥物組合物是專門針對LHRH-受體表達腫瘤化療活性達到晚 期臨床試驗的首個藥物，其由細胞毒性藥物多柔比星和多肽載體組成，具體的，其具有式 (I)所示結(jié)構(gòu)，
[0003]
[0004] 目前，公開的合成肽-多柔比星的藥物組合物主要是以鹽酸多柔比星為原料，經(jīng)過 酯化、酰胺化等一系列反應(yīng)得到，其具體工藝流程見工藝路線1:
[0005]
[0006] 目前公開的合成肽-多柔比星的藥物組合物中常常含有式（II)所示的雜質(zhì)，該雜 質(zhì)對藥物的質(zhì)量研究具有重要的意義。
[0007]
[0008] 目前，合成該具有式（II)結(jié)構(gòu)的合成肽-多柔比星藥物組合物的雜質(zhì)的方法主要 是通過采用乙酸酐或乙酰氯進行乙酰化反應(yīng)，但是這些方法反應(yīng)不徹底，需要通過制備液 相純化等手段來進行分離純化，才可以得到符合純度要求的產(chǎn)物。因此，尋求一種制備工藝 簡單的式(II)所示的雜質(zhì)的合成方法是目前需要解決的技術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 有鑒于此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種合成肽-多柔比星藥物組合 物的雜質(zhì)的制備方法，本發(fā)明提供的式（II)結(jié)構(gòu)的合成肽-多柔比星藥物組合物的雜質(zhì)的 制備方法簡單，且得到的產(chǎn)物的純度高。
[0010] 本發(fā)明提供了一種合成肽-多柔比星藥物組合物的雜質(zhì)的制備方法，包括：
[0011]將式⑴所示化合物、酯類乙?；噭?、有機堿、DMAP和溶劑混合反應(yīng)，得到式(II) 所示的化合物，即合成肽-多柔比星藥物組合物的雜質(zhì)。
[0012]
[0013]優(yōu)選的，所述步驟還包括:將將式（I)所示化合物、酯類乙?；噭?、有機堿、DMAP 和溶劑混合反應(yīng)得到的混合液與乙酸乙酯混合，得到式（II)所示的化合物。
[0014] 優(yōu)選的，所述酯類乙?；噭橐宜峒柞?、乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸對硝基苯 酚酯中的一種或幾種。
[0015] 優(yōu)選的，所述有機堿為三乙胺、二乙胺和甲胺中的一種或幾種。
[0016] 優(yōu)選的，所述溶劑為DMF。
[0017]優(yōu)選的，所述式⑴所示化合物與所述DMAP的摩爾比為1: (0.05~0.1)。
[0018] 優(yōu)選的，所述酯類乙?；噭┡c所述溶劑的體積比為（1.5~3): 1。
[0019] 優(yōu)選的，所述式（I)所示化合物與所述酯類乙?；噭┑挠昧勘葹镮g: (10~15) mL〇
[0020]優(yōu)選的，所述混合反應(yīng)的溫度為-io°c~io°c。
[0021 ]優(yōu)選的，所述混合反應(yīng)的時間為5~10小時。
[0022]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的式（II)結(jié)構(gòu)的合成肽-多柔比星藥物組合物雜質(zhì) 的制備方法，通過將式（I)所示化合物、酯類乙?；噭⒂袡C堿、DMAP和溶劑混合反應(yīng)制 得，其中，通過采用酯類乙?；噭┳鳛橐阴；噭捎肈MAP作為催化劑，使得制備得到 的產(chǎn)物的純度高，且后處理簡單，實驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的方法純度在95%以上。
【附圖說明】
[0023]圖1為本發(fā)明實施例1制備得到的式(II)所示化合物的HPLC圖；
[0024]圖2為本發(fā)明對比例1制備得到的式(II)所示化合物的HPLC圖；
[0025] 圖3為本發(fā)明對比例2制備得到的式(II)所示化合物的HPLC圖；
[0026] 圖4為本發(fā)明對比例3制備得到的式(II)所示化合物的HPLC圖。
【具體實施方式】
[0027] 本發(fā)明提供了一種合成肽-多柔比星藥物組合物的雜質(zhì)的制備方法，包括：
[0028]將式（I)所示化合物、酯類乙?；噭⒂袡C堿、DMAP和溶劑混合反應(yīng)，得到式(II) 所示的化合物，即合成肽-多柔比星藥物組合物的雜質(zhì)；
[0029]
[0030] 按照本發(fā)明，本發(fā)明將式(I)所示化合物、酯類乙?；噭?、有機堿、DMAP和溶劑混 合反應(yīng)，得到式（II)所示的化合物；其中，所述述酯類乙酰化試劑為優(yōu)選乙酸甲酯、乙酸乙 酯、乙酸異丙酯和乙酸對硝基苯酚酯中的一種或幾種，更優(yōu)選為乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸 異丙酯或乙酸對硝基苯酚酯，最優(yōu)選為乙酸甲酯;所述有機堿優(yōu)選為三乙胺、二乙胺和甲胺 中的一種或幾種，更優(yōu)選為三乙胺;所述溶劑優(yōu)選為DMF;所述式(I)所示化合物與所述DMAP 的摩爾比優(yōu)選為1:(0.05~0.1)，更優(yōu)選為1:(0.06~0.09)，最優(yōu)選為1:(0.07~0.08);所 述式（I)所示化合物與所述酯類乙?；噭┑挠昧勘葍?yōu)選為Ig: (10~15)mL，更優(yōu)選為Ig: (12~13)mL;所述酯類乙?；噭┡c所述溶劑的體積比優(yōu)選為（1.5~3): 1，更優(yōu)選為（2~ 2.5): 1;所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-HTC~HTC，更優(yōu)選為-5°C~5°C;所述反應(yīng)的時間優(yōu)選為 5~10小時，更優(yōu)選為6~8小時。
[0031]其中，為了使混合反應(yīng)得到的產(chǎn)物更容易析出，本發(fā)明優(yōu)選向式（I)所示化合物、 酯類乙酰化試劑、有機堿、DMAP和溶劑混合反應(yīng)得到的混合液中滴加乙酸乙酯，得到式（II) 所示的化合物;其中，乙酸乙酯的加入量為滴加至使混合液出現(xiàn)固體即可;且為了使固體更 好的析出，本發(fā)明優(yōu)選在滴加完乙酸乙酯以后繼續(xù)攪拌反應(yīng)20~30min，抽濾，得到式（II) 所示的化合物。
[0032] 本發(fā)明提供的式（II)化合物的制備方法，通過將式(I)所示化合物、酯類乙?；?劑、有機堿、DMAP和溶劑混合反應(yīng)制得，其中，通過采用酯類乙?；噭┳鳛橐阴；噭?，采 用DMAP作為催化劑，使得該原料反應(yīng)完全，得到的反應(yīng)液僅需通過加入乙酸乙酯即可直接 析出產(chǎn)品，且產(chǎn)品純度較高，避免使用制備液相等復(fù)雜手段分離，即可用作合成肽-多柔比 星的藥物組合物的質(zhì)量研究工作。
[0033] 下面將結(jié)合本發(fā)明實施例的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施 例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范 圍。
[0034] 實施例1:
[0035] 氮氣保護下，將1.0 Og式（I)所示化合物加入到6ml DMF和12ml乙酸乙酯的混合液 中攪拌均勻，降溫至-5~5 °C，加入50mg DMAP，在此溫度下攪拌反應(yīng)6~8小時，反應(yīng)液逐漸 溶解澄清，過濾掉不溶物，在室溫下向濾液中滴加乙酸乙酯，至有固體出現(xiàn)停止滴加，在室 溫下攪拌30min，過濾出固體，經(jīng)真空干燥（<20mmHg，15~20 °C ) 10~12小時，得紅色固體 〇.33g，即為式（II)所示化合物；
[0036]對得到的化合物的純度進行檢測，結(jié)果見圖1，圖1為本發(fā)明實施例1制備得到的式 (II)所示化合物的HPLC圖；從圖1可以看出，式（II)所示化合物的純度為96.063%。
[0037] 實施例2:
[0038] 氮氣保護下，將I .OOg式（I)所示化合物加入到IOml DMF和20ml乙酸乙酯的混合液 中攪拌均勻，降溫至-5~5 °C，加入50mg DMAP，在此溫度下攪拌反應(yīng)6~8小時，反應(yīng)液逐漸 溶解澄清，過濾掉不溶物，在室溫下向濾液中滴加乙酸乙酯，至有固體出現(xiàn)停止滴加，在室 溫下攪拌30min，過濾出固體，經(jīng)真空干燥（<20mmHg，15~20 °C ) 10~12小時，得紅色固體 0.30g，即為式（II)所示化合物；
[0039] 對得到的化合物的純度進行檢測，結(jié)果表明，式（II)所示化合物的純度為 95.935%
[0040] 實施例3:
[00411 氮氣保護下，將1.0 Og式（I)所示化合物加入到6ml DMF和12ml乙酸乙酯的混合液 中攪拌均勻，降溫至-5~5 °C，加入55mg DMAP，在此溫度下攪拌反應(yīng)6~8小時，反應(yīng)液逐漸 溶解澄清，過濾掉不溶物，濾液倒入50ml乙酸乙酯溶液中，在室溫下攪拌30min，過濾出固 體，經(jīng)真空干燥(<20mmHg，15~20°C ) 10~12小時，得紅色固體0.35g，即為式（II)所示化合 物；
[0042] 對得到的化合物的純度進行檢測，結(jié)果表明，式（II)所示化合物的純度為 95.683%。
[0043] 對比例1
[0044] 氮氣保護下，將I.OOg式（I)所示化合物加入到IOml DMF中攪拌溶解，在室溫下加 入乙酸酐IOOmg，三乙胺IOOmg，在室溫下攪拌反應(yīng)12小時，在室溫下向濾液中滴加乙酸乙 酯，至有固體出現(xiàn)停止滴加，在室溫下攪拌30min，過濾出固體，經(jīng)真空干燥(<20mmHg，15~ 20 °C) 10~12小時，得紅色固體0.37g，即為式（I I)所示化合物；
[0045] 對得到的化合物的純度進行檢測，結(jié)果見圖2,圖2為本發(fā)明對比例1制備得到的式 (II)所示化合物的HPLC圖；從圖2可以看出，式（II)所示化合物的純度為40.613%。
[0046] 對比例2
[0047]氮氣保護下，將I.OOg式（I)所示化合物加入到IOml DMF中攪拌溶解，加入三乙胺 100mg，在室溫下慢慢滴加50mg乙酰氯的DMF溶液2ml，攪拌反應(yīng)12小時，在室溫下向濾液中 滴加乙酸乙酯，至有固體出現(xiàn)停止滴加，在室溫下攪拌30min，過濾出固體，經(jīng)真空干燥（〈 20mmHg，15~20 °C) 10~12小時，得紅色固體0.28g，即為式（I I)所示化合物；
[0048] 對得到的化合物的純度進行檢測，結(jié)果見圖3,圖3為本發(fā)明對比例2制備得到的式 (II)所示化合物的HPLC圖；從圖3可以看出，式（II)所示化合物的純度為35.678%。
[0049] 對比例3
[0050] 氮氣保護下，將1.0 Og式（I)所示化合物加入到6ml DMF和12ml乙酸乙酯的混合液 中攪拌均勻，加入50mg DBU，升溫至40~45°C，在此溫度下攪拌反應(yīng)6~8小時，反應(yīng)液逐漸 溶解澄清，過濾掉不溶物，在室溫下向濾液中滴加乙酸乙酯，至有固體出現(xiàn)停止滴加，在室 溫下攪拌30min，過濾出固體，經(jīng)真空干燥（<20mmHg，15~20 °C ) 10~12小時，得紅色固體 〇.40g，即為式（II)所示化合物；
[0051]對得到的化合物的純度進行檢測，結(jié)果見圖4,圖4為本發(fā)明對比例3制備得到的式 (II)所示化合物的HPLC圖；從圖4可以看出，式（II)所示化合物的純度為71.807%。
[0052]以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對 于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明進行 若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種合成肽-多柔比星藥物組合物的雜質(zhì)的制備方法，包括： 將式（I)所示化合物、酯類乙酰化試劑、有機堿、DMAP和溶劑混合反應(yīng)，得到式(II)所示 化合物，即合成肽-多柔比星藥物組合物的雜質(zhì)；2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟還包括:將將式(I)所示化合 物、酯類乙?；噭⒂袡C堿、DMAP和溶劑混合反應(yīng)得到的混合液與乙酸乙酯混合，得到式 (II)所示的化合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述酯類乙?；噭橐宜峒柞?、乙 酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸對硝基苯酚酯中的一種或幾種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機堿為三乙胺、二乙胺和甲胺 中的一種或幾種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑為DMF。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式（I)所示化合物與所述DMAP的 摩爾比為1:(0.05~0.1)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述酯類乙?；噭┡c所述溶劑的體 積比為（1.5~3): 1。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式（I)所示化合物與所述酯類乙 ?；噭┑挠昧勘葹閘g:(l〇~15)mL。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述混合反應(yīng)的溫度為_10°C~10°C。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述混合反應(yīng)的時間為5~10小時。
【文檔編號】C07K7/06GK105859835SQ201610227801
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月13日
【發(fā)明人】鄭亞東, 王淑娟, 張華 , 李鐵軍, 梁曉東
【申請人】國藥心制藥有限公司, 國藥一心制藥有限公司