用于遞送活性劑的環(huán)丙基化合物和組合物的制作方法
【專利說明】用于遞送活性劑的環(huán)丙基化合物和組合物
[0001] 本申請為2006年8月21日提交的申請?zhí)枮镻CT/US2006/032721、發(fā)明名稱為"用 于遞送活性劑的環(huán)丙基化合物和組合物"的國際申請的分案申請，該申請于2008年4月18 日進(jìn)入中國國家階段，申請?zhí)枮?00680039025. 6。
[0002] 本申請要求了于2005年8月19日提交的美國臨時申請No. 60/709,487的權(quán)益， 將其完整引入本文作為參考。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及用于向靶點(diǎn)遞送活性劑如生物學(xué)或化學(xué)活性劑的藥物化合物。還公開 了制備和施用此類組合物的方法。
[0004] 發(fā)曰月背景
[0005] 用于遞送活性劑的常規(guī)手段經(jīng)常受到生物學(xué)、化學(xué)或物理學(xué)屏障的嚴(yán)重限制。通 常，這些屏障是由遞送發(fā)生所通過的環(huán)境、遞送靶點(diǎn)的環(huán)境和/或靶點(diǎn)本身所造成的。生物 學(xué)和化學(xué)活性劑特別易受此類屏障的影響。
[0006] 在給動物遞送具有生物學(xué)活性和化學(xué)活性的藥理學(xué)活性劑和治療劑時，屏障是由 機(jī)體造成的。物理屏障的實(shí)例有皮膚、脂質(zhì)雙層和各種器官膜，這些屏障對于某些活性劑是 相對不可滲透的，但是在到達(dá)靶點(diǎn)如循環(huán)系統(tǒng)之前必須穿過這些屏障?；瘜W(xué)屏障包括但不 限于胃腸（GI)道中的pH變化和降解酶。
[0007] 這些屏障在口服遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)中特別重要。如果不是生物學(xué)、化學(xué)和物理屏障 的原因，許多生物學(xué)或化學(xué)活性劑的口服遞送將是將其施用于動物的選擇途徑。通常不適 合口服施用的多種活性劑是生物學(xué)或化學(xué)活性肽，如降鈣素和胰島素；多糖，特別是粘多 糖，包括但不限于肝素；類肝素；抗生素；和其它有機(jī)物質(zhì)。這些活性劑在胃腸道中因酸水 解、酶等可被快速失效或破壞。此外，大分子藥物的大小和結(jié)構(gòu)可能會阻止吸收。
[0008] 口服施用易受影響的藥理學(xué)活性劑的早期方法依賴于共同施用人為增加腸壁滲 透性的輔劑（例如，間苯二酚類和非離子型表面活性劑如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚 乙稀醚（n-hexadecylpolyethylene ether))以及共同施用抑制酶降解的酶抑制劑（例如， 胰蛋白酶抑制劑、異氟磷（DFF)和特斯樂）。脂質(zhì)體也已經(jīng)被描述作為胰島素和肝素的藥 物遞送系統(tǒng)。但是，此類藥物遞送系統(tǒng)無法廣泛使用，因?yàn)椋海?)該類系統(tǒng)需要毒性量的輔 劑或抑制劑；（2)沒有適宜的低分子量荷載物（cargo)、即活性劑可利用；（3)該類系統(tǒng)的穩(wěn) 定性差且儲存期不夠長；(4)該類系統(tǒng)難以制造；(5)該類系統(tǒng)不能保護(hù)活性劑（荷載物）； (6)該類系統(tǒng)不利地改變活性劑；或（7)該類系統(tǒng)使得活性劑不能被吸收或者不能促進(jìn)活 性劑的吸收。
[0009] 類蛋白微球體已經(jīng)被用于遞送藥物。參見例如美國專利No. 5, 401，516 ; 5, 443, 841;和Re. 35, 862。此外，某些修飾氨基酸也已經(jīng)被用于遞送藥物。參見例如美國 專利 No. 5, 629, 020 ;5, 643, 957 ;5, 766, 633 ;5, 776, 888 ;和 5, 866, 536。
[0010] 最近，已經(jīng)將聚合物經(jīng)由連接基團(tuán)軛合到修飾氨基酸或其衍生物上以提供聚合物 遞送劑。該被修飾的聚合物可以是任何聚合物，但是優(yōu)選的聚合物包括但不限于聚乙二醇 (PEG)及其衍生物。參見例如國際專利公布No. WO 00/40203。
[0011] 但是，仍然需要易于制備的并且可以通過多種途徑遞送多種活性劑的簡單、經(jīng)濟(jì) 的遞送系統(tǒng)。
[0012] 發(fā)明概沐
[0013] 本發(fā)明提供了有助于遞送活性劑的化合物和組合物。本發(fā)明的遞送劑化合物包括 具有下式的那些：
[0014]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 下式的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽， R、R1、R2和R5獨(dú)立地選自氫、取代的或未取代的烷基、鹵素和取代的或未取代的芳基， m、η和q是獨(dú)立地選自O(shè)至18的整數(shù)， X選自氧、氮和硫，且 R3和R4獨(dú)立地選自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代 的炔基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、取代的或未取代的芳基、取 代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的環(huán)烷基和取代的或未取代的雜環(huán)烷基， X、R3和R4中的一個或多個任選地是碳環(huán)的環(huán)、芳基環(huán)、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的 一部分（例如，X、R3和R4 -起可形成碳環(huán)的環(huán)或芳基環(huán)，或者X可以是獨(dú)立于R3和R4的 環(huán)的一部分）。
2. 下式的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R、R1、R2和R5獨(dú)立地選自氫、取代的或未取代的烷基、鹵素和取代的或未取代的芳基， m、η和q是獨(dú)立地選自O(shè)至18的整數(shù)， s是O至2的整數(shù)， X選自氧、氮和硫，且 R3和R4獨(dú)立地選自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代 的炔基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基和取代的或未取代的芳基， X、R3和R4中的一個或多個任選地是碳環(huán)的環(huán)、芳基環(huán)、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的 一部分（例如，X、R3和R4 -起可以形成碳環(huán)的環(huán)或芳基環(huán)，或者X可以是獨(dú)立于R3和R4 的環(huán)的一部分）。
3. 選自以下的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， R1選自： (i) 鏈長為4至20的取代的或未取代的烯基， 取代的或未取代的炔基， 取代的或未取代的芳基或雜芳基，或 取代的或未取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基， 其任選被〇、N、S、C = O單次或多次中斷，取代的或未取代的芳基或雜芳基，取代的或 未取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；和 (ii) 鏈長為4至20的取代的或未取代的烷基，其被0、N、S、C = 0單次或多次中斷，取 代的或未取代的芳基或雜芳基，取代的或未取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基； R2選自氫、鹵素、取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基。
5. 組合物，其包含： ㈧活性劑；和 (B)至少一種權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物。
6. 組合物，其包含： ㈧活性劑；和 (B)至少一種選自以下的化合物：


和其藥學(xué)上可接受的鹽。
7. 權(quán)利要求5或6的組合物，其中活性劑選自由生物學(xué)活性劑、化學(xué)活性劑和其組合組 成的組。
8. 權(quán)利要求7的組合物，其中生物學(xué)活性劑包括至少一種蛋白質(zhì)、多肽、肽、激素、多 糖、粘多糖、碳水化合物或脂質(zhì)。
9. 權(quán)利要求7的組合物，其中生物學(xué)活性劑選自由下列物質(zhì)組成的組：BIBN-4096BS、 生長激素、人生長激素、重組人生長激素（rhGH)、牛生長激素、豬生長激素、生長激素釋放 激素、生長激素釋放因子、胰高血糖素、干擾素、α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素、白介 素-1、白介素_2、胰島素、豬胰島素、牛胰島素、人胰島素、人重組胰島素、胰島素樣生長因 子（IGF)、IGF-1、肝素、未分級肝素、類肝素、皮膚素、軟骨素、低分子量肝素、極低分子量肝 素、超低分子量肝素、降鈣素、鮭降鈣素、鰻降鈣素、人降鈣素、促紅細(xì)胞生成素（EPO)、心房 肽、抗原、單克隆抗體、促生長素抑制素、蛋白酶抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素釋 放激素、催產(chǎn)素、促黃體生成激素釋放激素、促卵泡激素、葡糖腦苷脂酶、血小板生成素、非 格司亭、前列腺素、環(huán)孢菌素、血管升壓素、色甘酸鈉、色甘酸鈉、色甘酸二鈉、萬古霉素、去 鐵胺（DFO)、甲狀旁腺激素（PTH)、PTH的片段、胰高血糖素樣肽I (GLP-I)、抗微生物劑、抗真 菌劑、維生素；這些化合物的類似物、片段、擬似物和聚乙二醇（PEG)修飾的衍生物；和它們 的任何組合。
10. 權(quán)利要求7的組合物，其中生物學(xué)活性劑包括胰島素、促黃體生成激素釋放激素、 GLP-1、肝素、重組人生長激素、胰高血糖素、阿加曲班、這些化合物的類似物、片段、擬似物 和聚乙二醇（PEG)修飾的衍生物；或它們的任何組合。
11. 權(quán)利要求7的組合物，其中生物學(xué)活性劑包括胰島素。
12. 劑量單位形式，其包含： (A) 權(quán)利要求5-11中任一項(xiàng)的組合物；和 (B) (a)賦形劑， (b) 稀釋劑， (c) 崩解劑， (d) 潤滑劑， (e) 增塑劑， (f) 著色劑， (g) 給藥介質(zhì)，或 (h) 它們的任何組合。
13. 權(quán)利要求12的劑量單位形式，其中活性劑選自由生物學(xué)活性劑、化學(xué)活性劑和其 組合組成的組。
14. 權(quán)利要求13的劑量單位形式，其中生物學(xué)活性劑包括至少一種蛋白質(zhì)、多肽、肽、 激素、多糖、粘多糖、碳水化合物或脂質(zhì)。
15. 權(quán)利要求13的劑量單位形式，其中生物學(xué)活性劑選自由下列物質(zhì)組成的組：阿加 曲班、BIBN-4096BS、生長激素、人生長激素（hGH)、重組人生長激素（rhGH)、牛生長激素、豬 生長激素、生長激素釋放激素、生長激素釋放因子、干擾素、胰高血糖素 、α -干擾素 、β -干 擾素、γ -干擾素、白介素-1、白介素-2、胰島素、豬胰島素、牛胰島素、人胰島素、人重組胰 島素、胰島素樣生長因子、胰島素樣生長因子-1、肝素、未分級肝素、類肝素、皮膚素、軟骨 素、低分子量肝素、極低分子量肝素、超低分子量肝素、降鈣素、鮭降鈣素、鰻降鈣素、人降鈣 素、促紅細(xì)胞生成素、心房肽、抗原、單克隆抗體、促生長素抑制素、蛋白酶抑制劑、促腎上腺 皮質(zhì)激素、促性腺激素釋放激素、催產(chǎn)素、促黃體生成激素釋放激素、促卵泡激素、葡糖腦苷 脂酶、血小板生成素、非格司亭、前列腺素、環(huán)孢菌素、血管升壓素、色甘酸鈉、色甘酸鈉、色 甘酸二鈉、萬古霉素、去鐵胺、甲狀旁腺激素、PTH的片段、胰高血糖素樣肽I (GLP-I)、抗微 生物劑、抗真菌劑、維生素；這些化合物的類似物、片段、擬似物和聚乙二醇修飾的衍生物； 和它們的任何組合。
16. 權(quán)利要求13的劑量單位形式，其中生物學(xué)活性劑包括胰島素、阿加曲班、LHRH、 BIBN-4096BS、降鈣素、甲狀旁腺激素、促紅細(xì)胞生成素、人生長激素、胰高血糖素或它們的 組合。
17. 權(quán)利要求12的劑量單位形式，其中活性劑包括胰島素。
18. 權(quán)利要求12的劑量單位形式，其中活性劑包括胰高血糖素。
19. 權(quán)利要求12-18中任一項(xiàng)的劑量單位形式，其中劑量單位形式包含給藥介質(zhì)，包括 片劑、膠囊、粉末或液體。
20. 權(quán)利要求19的劑量單位形式，其中給藥介質(zhì)是選自由水、1，2-丙二醇、乙醇和它們 的任何組合組成的組的液體。
21. 在需要所述活性劑的動物中施用生物學(xué)活性劑的方法，該方法包括給動物口服施 用權(quán)利要求5-11中任一項(xiàng)的組合物。
22. 制備組合物的方法，其包括混合： (A) 至少一種活性劑； (B) 至少一種權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物；和 (C) 任選地，給藥介質(zhì)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于遞送活性劑的環(huán)丙基化合物和組合物。更具體地，本發(fā)明涉及用于向靶點(diǎn)遞送活性劑如生物學(xué)或化學(xué)活性劑的藥物化合物。還公開了制備和施用此類組合物的方法。
【IPC分類】C07C59-13, C07C233-65, C07C233-06, C07C235-14, A61K47-18, C07C233-58, C07C57-26, C07C53-134, A61K47-12, C07C233-09, C07C323-52, A61K47-20
【公開號】CN104744234
【申請?zhí)枴緾N201510060771
【發(fā)明人】P·唐, S·丁, J·李, 劉浦春, G·穆斯塔
【申請人】愛密斯菲爾科技公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2006年8月21日
【公告號】CA2618641A1, CA2618641C, CN101522627A, EP1931327A2, EP1931327A4, US8541362, US20090220451, WO2007022532A2, WO2007022532A3