一種拆分2-羥基丙酸消旋體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體技術(shù)領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及內(nèi)皮素受體抑制劑中間體，特別涉及2-羥基丙酸消旋體的拆分方法。
【背景技術(shù)】
[0002]2-羥基丙酸是植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑及內(nèi)皮縮血管肽受體抑制劑藥物的重要中間體，具有廣泛的用途。2-羥基丙酸被制備后主要以消旋體的形式存在，而植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑及內(nèi)皮縮血管肽受體抑制劑藥物常常歸因于單一構(gòu)型的對(duì)映體。因此，將2-羥基丙酸消旋體拆分為單一對(duì)映體，再合成為單一構(gòu)型的最終產(chǎn)品是較合理的制備方法。
[0003](S)-1- (4-氯苯基)乙胺是常用的可以用來拆分2-羥基丙酸消旋體的化合物，例如描述在CN99812927.5中的拆分方法。但(S)-1- (4-氯苯基)乙胺價(jià)格昂貴，采用該方法會(huì)大大提高產(chǎn)品的成本，難于實(shí)施工業(yè)化。
[0004]價(jià)格相對(duì)低廉的L-脯氨酸甲酯或(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺也可以用來拆分2-羥基丙酸消旋體，例如描述在CN95195655.8中的拆分方法。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，L-脯氨酸甲酯分子無熒光，其不便于檢測(cè)，進(jìn)行完拆分反應(yīng)后回收困難，由于使用了甲醇和叔丁基甲基醚的混合溶劑，工業(yè)化階段回收單一溶劑困難，不利于降低工藝成本；而(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺是一種不穩(wěn)定的物質(zhì)，常溫暴露于空氣中，顏色就會(huì)變深，放置時(shí)間久，HPLC檢測(cè)有雜質(zhì)產(chǎn)生。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]因此，本發(fā)明的目的是提供一種拆分2-羥基丙酸消旋體的方法，該方法能夠克服上述缺點(diǎn)，易于在工業(yè)化生產(chǎn)中實(shí)施。
[0006]本發(fā)明的上述目的是通過下述拆分方法來實(shí)現(xiàn)的，該方法包括將2-羥基丙酸消旋體與(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽和小分子有機(jī)堿在溶劑中進(jìn)行一鍋法反應(yīng)，然后分離出2-羥基丙酸的非對(duì)映體鹽。
[0007]在上述方法中，所述2-羥基丙酸消旋體、(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽和小分子有機(jī)堿的摩爾比為1:0.5?0.9:0.75?1.8。
[0008]在上述方法中，所述2-羥基丙酸消旋體的3位碳原子上具有單取代或多取代基團(tuán)；優(yōu)選地，所述2-羥基丙酸消旋體的3位碳原子上具有I至2個(gè)芳基和I個(gè)烷氧基或烷基；更優(yōu)選地，所述芳基為苯基；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述燒氧基為甲氧基或乙氧基；最優(yōu)選地，所述烷基為甲基。
[0009]進(jìn)一步優(yōu)選地，所述2-羥基丙酸消旋體為2-羥基-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸、2-輕基-3-乙氧基_3，3- 二苯基丙酸或2_輕基-3-甲基-3，3- 二苯基丙酸的消旋體。
[0010]在上述方法中，所述小分子有機(jī)堿為三乙胺或二異丙基乙胺。
[0011 ] 在上述方法中，所述溶劑為無水醇溶劑。
[0012]優(yōu)選地，所述無水醇溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丙醇，優(yōu)選為乙醇。
[0013]在上述方法中，所述拆分方法還包括將待分離的非對(duì)映體鹽的晶種加入至拆分反應(yīng)溶液中。
[0014]優(yōu)選地，所述晶種在拆分反應(yīng)溶液冷卻至30?50°C時(shí)加入。
[0015]在上述方法中，所述方法還包括:回收(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽。
[0016]優(yōu)選地，所述(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽回收自拆分母液或所述2-羥基丙酸的非對(duì)映體鹽。
[0017]進(jìn)一步優(yōu)選地，從所述2-羥基丙酸的非對(duì)映體鹽中回收(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽時(shí)，還得到所述2-羥基丙酸的非對(duì)映體酸。
[0018]上述回收的方法均是本領(lǐng)域已知的。例如，根據(jù)本發(fā)明拆分方法得到的2-羥基丙酸的非對(duì)映體鹽均可按照以下操作步驟得到光學(xué)純度和有關(guān)物質(zhì)純度高于99%的S-構(gòu)型的2-羥基丙酸的非對(duì)映體酸:
[0019]將本發(fā)明得到的2-羥基丙酸的非對(duì)映體鹽加入至適量水中，攪拌下向其中滴入濃鹽酸至體系PH=I?2，加乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液加入正己烷，攪拌析晶，過濾，得到S-構(gòu)型的2-羥基丙酸的非對(duì)映體酸。
[0020]在上述方法中，分離出2-羥基丙酸的非對(duì)映體鹽的方法在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的，例如可以采用攪拌并以10°c /小時(shí)的速率降溫至10?30°C，然后對(duì)析出的白色固體進(jìn)行抽濾，將濾餅在40°C下真空烘干，即得到2-羥基丙酸的非對(duì)映體鹽。
[0021]在本發(fā)明中，拆分反應(yīng)后，析出的結(jié)晶為一種對(duì)映體鹽，拆分母液中可以分離出另一種對(duì)映異構(gòu)體。
[0022]在本發(fā)明中，所述拆分母液是指得到所述2-羥基丙酸的非對(duì)映體鹽后剩余的溶液；所述一鍋法反應(yīng)是指將所有反應(yīng)的原料、溶劑等同時(shí)加入反應(yīng)器中一起進(jìn)行反應(yīng)，不需要分步進(jìn)行即可得到目標(biāo)產(chǎn)物的反應(yīng)。
[0023]本發(fā)明人通過大量實(shí)驗(yàn)后意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的拆分方法可以實(shí)現(xiàn)一鍋法反應(yīng)，即將試劑和2-羥基丙酸消旋體、(S) -1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽、小分子有機(jī)堿同時(shí)加入反應(yīng)器進(jìn)行拆分反應(yīng)，而不需要先對(duì)(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽進(jìn)行游離，再將游離后得到的(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺與2-羥基丙酸消旋體加入到反應(yīng)器中進(jìn)行拆分反應(yīng)，克服了直接以(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺作為拆分劑時(shí)存在的缺陷。同時(shí)，通過采用小分子有機(jī)堿，出乎意料地實(shí)現(xiàn)了如氫氧化鈉、碳酸鉀、甲醇鈉等無機(jī)堿和烷醇鹽類物質(zhì)進(jìn)行一鍋法反應(yīng)所無法達(dá)到的拆分效果，克服了這些無機(jī)堿和烷醇鹽類物質(zhì)與有機(jī)溶劑如乙酸乙酯、二氯甲烷等在水中游離(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽時(shí)存在的萃取困難和操作復(fù)雜等缺陷。
[0024]本發(fā)明并不受2-羥基丙酸消旋體和作為拆分劑的(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽來源的限制，這兩種物質(zhì)或其制備方法均是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，例如可以采用J.Med.Chem.1999，42，3026?3032中描述的方法來制備2-羥基丙酸消旋體，可以采用購自大連鴻凱公司的工業(yè)級(jí)(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽。
[0025]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的拆分方法具有但不限于以下優(yōu)點(diǎn):
[0026]1.本發(fā)明方法用單一溶劑進(jìn)行拆分反應(yīng)，生產(chǎn)純的單一構(gòu)型2-羥基丙酸，便于溶劑回收，利于降低成本。
[0027]2.(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽相比其游離堿要穩(wěn)定得多，利于運(yùn)輸和儲(chǔ)存。本發(fā)明直接用(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽進(jìn)行一鍋法拆分反應(yīng)，克服了將先其游離后再進(jìn)行拆分反應(yīng)存在的萃取困難、操作復(fù)雜和易于被氧化等缺點(diǎn)，操作簡(jiǎn)便快捷，適合工業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)施。
[0028]3.(S)-1- (4_硝基苯基)乙胺鹽酸鹽比(S)-1- (4_氣苯基)乙胺價(jià)格便宜,易于采購。
[0029]4.本發(fā)明拆分反應(yīng)結(jié)束后，拆分劑(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺可以成鹽酸鹽形式回收，回收的拆分劑質(zhì)量好，可以多次重復(fù)利用，再次拆分的效果依然很好。因此，本發(fā)明的拆分劑可以無限次重復(fù)利用，節(jié)省成本，特別適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0030]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)說明，給出的實(shí)施例僅為了闡明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。
[0031]實(shí)施例1
[0032]將370克(S) -1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽加入到8升無水乙醇中，280克三乙胺和I千克2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸分別加入至上述溶液中，攪拌加熱溶清，攪拌且10°C /小時(shí)降溫至20?30°C，即析出大量白色固體。抽濾，濾餅40°C真空烘干即得到S-構(gòu)型的非對(duì)映體鹽。
[0033]產(chǎn)率:39.2%(基于消旋體)
[0034]手性HPLC 彡 99%
[0035]實(shí)施例2
[0036]將3.3千克(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽加入到90升無水乙醇中，3.3千克三乙胺和5千克2-羥基-3-乙氧基-3，3- 二苯基丙酸分別加入至上述溶液中，攪拌加熱溶清，繼續(xù)攪拌，10C /小時(shí)降溫至20?30°C，即析出大量白色固體。甩濾，濾餅40°C真空烘干即得到S-構(gòu)型的非對(duì)映體鹽。
[0037]產(chǎn)率:39.7%(基于消旋體)
[0038]手性HPLC 彡 99%
[0039]實(shí)施例3
[0040]將10.4千克(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽加入到320升無水乙醇中，8.9千克二異丙基乙胺和20千克2-羥基-3-甲基-3，3- 二苯基丙酸分別加入至上述溶液中，攪拌加熱溶清，繼續(xù)攪拌，10C /小時(shí)降溫至50°C，加入10克(s)-2-羥基-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸鹽的晶種，10°C /小時(shí)繼續(xù)攪拌降溫至10?20°C，即析出大量白色固體。甩濾，濾餅40°C真空烘干即得到S-構(gòu)型的非對(duì)映體鹽。
[0041]產(chǎn)率:41.1%(基于消旋體)
[0042]手性HPLC 彡 99%
[0043]實(shí)施例4