一種Vortioxetine的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種Vortioxetine的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] Vortioxetine屬于新一代抗抑郁藥，被開發(fā)用于重度抑郁癥患者的治療。該 藥被認(rèn)為通過2種作用機(jī)制的聯(lián)合發(fā)揮作用：受體活性調(diào)節(jié)和再攝取抑制（reuptake inhibition)。體外研究表明，vortioxetine是5-HT3和5-HT7受體拮抗劑、5-HT1B受體部 分激動劑、5-HT1A受體激動劑、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT)抑制劑。體內(nèi)非臨床研究表明， vortioxetine能增強(qiáng)大腦特定區(qū)域神經(jīng)遞質(zhì)--血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽 堿、組胺的水平。Vortioxetine的多模式作用屬性（multimodalactivityprofile),有望 能夠?yàn)槟切┦褂矛F(xiàn)有藥物未能充分控制的重度抑郁癥患者帶來臨床益處。
[0003] 武田（Takeda)與靈北（Lundbeck)宣布，已向FDA提交了其新型多模式抗抑郁藥 vortioxetine(LuAA21004)的新藥申請（NDA)，用于重度抑郁癥（MDD)成人患者的治療。 如果獲批，武田及靈北計劃在美國及日本聯(lián)合推出該藥。
[0004] 中國專利cn02819025用鄰二氯苯的二茂鐵絡(luò)合物與樹脂保護(hù)的哌嗪反應(yīng)得到 Vortioxetine中間體，再與2, 4-二甲基苯硫酚反應(yīng)，然后通過光照解絡(luò)合、樹脂斷裂得到 產(chǎn)品。該方法步驟長，需要用到二茂鐵等危險有毒試劑，而且收率很低，最后一步反應(yīng)收率 只有14%，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0005] 中國專利cn02819025還提到類似物1-[2-(4_氯苯基硫基）苯基]-3-甲基哌嗪 的合成，由2-(3-甲基哌嗪-1-基）苯胺重氮化后與4-氯硫代苯酚銅反應(yīng)得到，但是收率 很低，只有11%，也不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0006] 中國專利cn200780022338采用在膦配體、鈀催化下2-溴碘苯（或1，2-二溴代 苯）先與2, 4-二甲基苯硫酚反應(yīng)，再與哌嗪(或保護(hù)的哌嗪)反應(yīng)得到產(chǎn)物。該方法需要用 至IJ昂貴的鈀催化劑和膦配體，成本比較高。
[0007] 因此需要一種方便、成本低廉的制備Vortioxetine的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的就在于提供一種新的方便、成本低廉的Vortioxetine的制備方法。
[0009] 為達(dá)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：
[0010] Vortioxetine的制備方法，該方法是將2- (2, 4-二甲基苯硫基）苯胺與二（2-氯 乙基）胺鹽酸鹽環(huán)合反應(yīng)得到：
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. Vortioxetine的制備方法，該方法是將2- (2, 4-二甲基苯硫基）苯胺與二（2-氯乙 基）胺鹽酸鹽環(huán)合反應(yīng)得到：
2. 如權(quán)利要求1所述的Vortioxetine的制備方法，其特征在于：2-(2, 4-二甲基苯硫 基）苯胺是通過2- (2, 4-二甲基苯硫基）硝基苯還原得到
3. 如權(quán)利要求2所述的Vortioxetine的制備方法，其特征在于：2-(2, 4-二甲基苯硫 基）硝基苯是通過鄰鹵硝基苯與2, 4-二甲基苯硫酚發(fā)生取代反應(yīng)生成
其中X為氟、氯或溴。
4. 如權(quán)利要求3所述的Vortioxetine的制備方法，其特征在于：X為氟或氯。
5. 如權(quán)利要求1-4任意所述的Vortioxetine的制備方法，其特征在于：環(huán)合反應(yīng)采用 沸點(diǎn)在IKTC_200°C的高沸點(diǎn)試劑。
6. 如權(quán)利要求5任意所述的Vortioxetine的制備方法，其特征在于：環(huán)合反應(yīng)采用沸 點(diǎn)在137°C_165°C的高沸點(diǎn)試劑。
7. 如權(quán)利要求1-4任意所述的Vortioxetine的制備方法，其特征在于：還原反應(yīng)包括 催化氫化、金屬氫化物還原或保險粉還原方法。
8. 如權(quán)利要求7所述的Vortioxetine的制備方法，其特征在于：所述的催化氫化所用 的催化劑是鈀碳、或鎳催化劑。
9. 如權(quán)利要求7所述的Vortioxetine的制備方法，其特征在于：所述的金屬氫化物是 硼氫化鈉、硼氫化鉀，或它們與路易斯酸的混合物。
10. 如權(quán)利要求1-4任意所述的Vortioxetine的制備方法，其特征在于：環(huán)合反應(yīng)采 用的試劑為正丁醇、氯苯、二甲苯或三甲苯。
11. 如權(quán)利要求10所述的Vortioxetine的制備方法，其特征在于：環(huán)合反應(yīng)采用的試 劑為二甲苯或三甲苯。
【專利摘要】本發(fā)明涉及Vortioxetine的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。Vortioxetine的制備是通過2-（2,4-二甲基苯硫基）苯胺與二（2-氯乙基）胺鹽酸鹽環(huán)合反應(yīng)得到的。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的Vortioxetine制備方法只需通過取代、還原和環(huán)合反應(yīng)三部即高收率的得到了Vortioxetine，最后的總收率是現(xiàn)有技術(shù)的四倍多，成本大大降低。且三步反應(yīng)所用的試劑普通、價格低廉，無毒副作用，反應(yīng)條件溫和可靠，適合工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。
【IPC分類】C07D295-096
【公開號】CN104628676
【申請?zhí)枴緾N201310552920
【發(fā)明人】吳雪松, 王芳, 徐浩, 張鍇婷, 岑均達(dá)
【申請人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2013年11月8日