本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
：，具體涉及一類芳雜環(huán)類化合物和包含本發(fā)明所述化合物的藥物組合物及其用途和使用方法。特別地，本發(fā)明所述的化合物是PDE4抑制劑，用于治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)。發(fā)明背景環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(Cyclicnucleotidephosphodiesterases,PDEs)是一類重要的超級酶家族，通過對cAMP和cGMP的水解，有效控制細胞內(nèi)的cAMP和cGMP濃度，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)第二信使所傳導(dǎo)的生化作用。PDEs在哺乳動物組織中分布廣泛，其多樣性致使不同的PDE酶在細胞和亞細胞水平有著特定的分布，可選擇性調(diào)節(jié)多種細胞功能，是良好的藥物設(shè)計與治療靶點。已知環(huán)狀腺苷-3’,5’-單磷酸(cAMP)表現(xiàn)出重要的胞內(nèi)二級信使的作用(Sutherland和Roll,Pharmacol.Rev,1960,12:265)。cAMP胞內(nèi)水解為腺苷5’-單磷酸(AMP)導(dǎo)致許多炎性病癥，包括(但不限于)銀屑病、過敏性鼻炎、休克、遺傳過敏性皮炎、克羅恩病、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、嗜酸性肉芽腫、變應(yīng)性結(jié)膜炎、骨關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎。環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)是該酶的生化與功能性高度變異的超家族，是重要的控制cAMP(以及cGMP)水平的因子。具有超過25種基因產(chǎn)物的磷酸二酯酶的11個不同的家族。雖然PDE1、PDE2、PDE3、PDE4和PDE7均使用cAMP作為底物，僅有PDE4和PDE7型對cAMP水解具有高度選擇性。因此，PDE抑制劑，特別是PDE4抑制劑(例如環(huán)戊苯吡酮(rolipram)或Ro-1724)被認為是cAMP增強劑。免疫細胞含有PDE3和PDE4，其中PDE4普遍存在于人類單核細胞中。因此，抑制Ⅳ型磷酸二酯酶是調(diào)節(jié)從而用于各種疾病過程的治療性介入的目標。研究顯示給予PDE4抑制劑在動物模型中(包括阿爾茨海默癥的那些模型)具有恢復(fù)記憶喪失的作用(ExpertOpinTher.Targets,2005,9(6):1283-1305；DrugDiscoveryToday,2005,10(22):1503-19)。4型磷酸二酯酶(PDE4)已顯示為呼吸道平滑肌與炎性細胞的環(huán)狀A(yù)MP的主要調(diào)節(jié)劑。PDE4是在炎性細胞和免疫細胞中發(fā)現(xiàn)的主要的cAMP-代謝酶。已證明PDE4抑制劑具有作為抗炎藥的潛力，特別是在炎性肺疾病例如哮喘、COPD和鼻炎中。它們抑制細胞因子和其它炎性信號的釋放以及抑制活性氧的產(chǎn)生。PDE4的抑制劑可用于治療各種疾病，包括過敏性和炎性疾病、糖尿病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和疼痛等。PDE4的特征在于第二信使環(huán)狀腺苷-3’,5’-單磷酸(cAMP)的選擇性高親合力水解降解，使其已被研究用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。引自BritishJournalofPharmacology中的一篇文章，“自20世紀80年代以來，PDE4抑制劑作為新型抗炎療法已經(jīng)在開發(fā)中，以哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)作為主要適應(yīng)癥。在大多數(shù)情況下，由于缺乏有效性，各種結(jié)構(gòu)型的PDE4抑制劑，包括西洛司特(cilomilast)、非明司特(filaminast)、利米司特(lirimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、妥非司特(tofimilast)等的開發(fā)已停止。首要問題是這些化合物的低治療比率，其嚴重地限制了可被施用的劑量。確實，對于大多數(shù)的這些化合物，很可能最大耐受劑量是亞治療劑量或在有效性劑量反應(yīng)曲線的最底部。因此，面臨的問題是克服此限制。”(Giembycz,Brit.J.Pharmacol.155,2008,288-290)。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明化合物是PDE4抑制劑，基于目標基本原理(targetrationale)和體外效力，將預(yù)期所述化合物用于預(yù)防、處理、治療或減輕與PDE4有關(guān)的疾病，特別是慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支氣管炎、肺氣腫、哮喘、慢性肺炎等呼吸疾病。本發(fā)明的化合物對PDE4有抑制作用。特別地，本發(fā)明涉及的化合物及藥學(xué)上可接受的藥物組合物，都可以有效地作為PDE4抑制劑。一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(IIIa)所示的化合物或式(IIIa)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：其中：R4為R4a-O-C1-8亞烷基、R4a-O-C2-8亞烯基、氰基取代的C1-8烷基、R4b-C(＝O)-C1-8亞烷基、R4b-C(＝O)-C2-8亞烯基、R4cR4dN-C(＝O)-C1-8亞烷基、R4cR4dN-C(＝O)-C2-8亞烯基、R4e-S(＝O)x-C1-8亞烷基、R4e-S(＝O)x-C2-8亞烯基、R4f-O-S(＝O)x-C1-8亞烷基、R4f-O-S(＝O)x-C2-8亞烯基、R4e-S(＝O)x-O-C1-8亞烷基、R4e-S(＝O)x-O-C2-8亞烯基、R4gR4hN-S(＝O)x-C1-8亞烷基、R4gR4hN-S(＝O)x-C2-8亞烯基、R4f-O-C(＝O)-C1-8亞烷基、R4f-O-C(＝O)-C2-8亞烯基、R4e-C(＝O)-O-C1-8亞烷基、R4e-C(＝O)-O-C2-8亞烯基、R4e-C(＝O)-O-C1-8亞烷基-O-C(＝O)-C1-8亞烷基、R4e-C(＝O)-O-C1-8亞烷基-O-C(＝O)-C2-8亞烯基、R4f-O-C(＝O)-C1-8亞烷基-O-C(＝O)-C1-8亞烷基、R4f-O-C(＝O)-C1-8亞烷基-O-C(＝O)-C2-8亞烯基、R4f-O-C(＝O)-O-C1-8亞烷基-O-C(＝O)-C1-8亞烷基、R4f-O-C(＝O)-O-C1-8亞烷基-O-C(＝O)-C2-8亞烯基、三唑基或四唑基；各x獨立地為0、1或2；各R4a和R4f獨立地為H、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、羥基取代的C1-8烷基、羧基取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10雜環(huán)基、C6-10芳基或C1-9雜芳基；各R4a獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R8所取代；各R4f獨立任選地被1、2、3、4、5或6個Rf所取代；各R4b和R4e獨立地為H、氘、OH、NH2、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基取代的C1-8烷氧基、羧基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷氧基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基氧基、C2-10雜環(huán)基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基或C1-9雜芳基C1-6烷基；各R4b獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R9所取代；各R4e獨立任選地被1、2、3、4、5或6個Re所取代；各R4c和R4d獨立地為H、氘、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-8烷基、羧基取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基或C1-9雜芳基C1-6烷基；或R4c，R4d和與之相連的氮原子一起形成3-8個原子組成的環(huán)；所述3-8個原子組成的環(huán)任選地被1、2、3、4、5或6個R10所取代；各R4g和R4h獨立地為H、氘、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-8烷基、羧基取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基或C1-9雜芳基C1-6烷基；或R4g，R4h和與之相連的氮原子一起形成3-8個原子組成的環(huán)；所述3-8個原子組成的環(huán)任選地被1、2、3、4、5或6個Rg所取代；其中各R8、R9、R10、Re、Rf和Rg獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、COOH、-C(＝O)-NH2、-S(＝O)2-NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)-或C1-4烷基-O-C(＝O)-。其中一些實施方案是，藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或它們的組合。其中一些實施方案是，R4為R4a-O-C1-6亞烷基、R4a-O-C2-6亞烯基、氰基取代的C1-6烷基、R4b-C(＝O)-C1-6亞烷基、R4b-C(＝O)-C2-6亞烯基、R4cR4dN-C(＝O)-C1-6亞烷基、R4cR4dN-C(＝O)-C2-6亞烯基、R4e-S(＝O)x-C1-6亞烷基、R4e-S(＝O)x-C2-6亞烯基、R4f-O-S(＝O)x-C1-6亞烷基、R4f-O-S(＝O)x-C2-6亞烯基、R4e-S(＝O)x-O-C1-6亞烷基、R4e-S(＝O)x-O-C2-6亞烯基、R4gR4hN-S(＝O)x-C1-6亞烷基、R4gR4hN-S(＝O)x-C2-6亞烯基、R4f-O-C(＝O)-C1-6亞烷基、R4f-O-C(＝O)-C2-6亞烯基、R4e-C(＝O)-O-C1-6亞烷基、R4e-C(＝O)-O-C2-6亞烯基、R4e-C(＝O)-O-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-C1-6亞烷基、R4e-C(＝O)-O-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-C2-6亞烯基、R4f-O-C(＝O)-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-C1-6亞烷基、R4f-O-C(＝O)-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-C2-6亞烯基、R4f-O-C(＝O)-O-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-C1-6亞烷基、R4f-O-C(＝O)-O-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-C2-6亞烯基、三唑基或四唑基；各x獨立地為0、1或2；其中各R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g和R4h具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R4a獨立地為H、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、C6-10芳基或C1-5雜芳基；各R4a獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R8所取代；其中各R8具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R4f獨立地為H、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、C6-10芳基或C1-5雜芳基；各R4f獨立任選地被1、2、3、4、5或6個Rf所取代；其中各Rf具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R4b獨立地為H、氘、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷氧基、羧基取代的C1-6烷氧基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷氧基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C1-5雜芳基C1-3烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-3烷基、C3-8環(huán)烷基氧基、C2-6雜環(huán)基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基氧基、C1-6雜芳基、C1-6雜芳基氧基或C1-6雜芳基C1-3烷基；各R4b獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R9所取代；其中各R9具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R4e獨立地為H、氘、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷氧基、羧基取代的C1-6烷氧基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷氧基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C1-5雜芳基C1-3烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-3烷基、C3-8環(huán)烷基氧基、C2-6雜環(huán)基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基氧基、C1-6雜芳基、C1-6雜芳基氧基或C1-6雜芳基C1-3烷基；各R4e獨立任選地被1、2、3、4、5或6個Re所取代；其中各Re具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R4c獨立地為H、氘、C1-6烷基、鹵代C1-3烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基或C1-5雜芳基C1-3烷基；各R4c獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R10所取代；其中各R10具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R4d獨立地為H、氘、C1-6烷基、鹵代C1-3烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基或C1-5雜芳基C1-3烷基；各R4d獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R10所取代；其中各R10具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，R4c，R4d和與之相連的氮原子一起形成3-6個原子組成的環(huán)；所述3-6個原子組成的環(huán)任選地被1、2、3、4、5或6個R10所取代；其中各R10具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R4g獨立地為H、氘、C1-6烷基、鹵代C1-3烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基或C1-5雜芳基C1-3烷基；各R4g獨立任選地被1、2、3、4、5或6個Rg所取代；其中各Rg具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R4h獨立地為H、氘、C1-6烷基、鹵代C1-3烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基或C1-5雜芳基C1-3烷基；各R4h獨立任選地被1、2、3、4、5或6個Rg所取代；其中各Rg具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，R4g，R4h和與之相連的氮原子一起形成3-6個原子組成的環(huán)；所述3-6個原子組成的環(huán)任選地被1、2、3、4、5或6個Rg所取代；其中各Rg具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，R4為R4a-O-C1-6亞烷基、R4a-O-C2-6亞烯基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、氰基取代的正丙基、氰基取代的異丙基、R4b-C(＝O)-C1-4亞烷基、R4b-C(＝O)-C2-4亞烯基、R4cR4dN-C(＝O)-C1-4亞烷基或R4cR4dN-C(＝O)-C2-4亞烯基；其中各R4a、R4b、R4c和R4d具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R4a獨立地為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥甲基、羥乙基、羥基取代的正丙基、羥基取代的異丙基、羥基取代的正丁基、2-羥基-2-甲基丙基、羧甲基、羧乙基、羧基取代的正丙基、羧基取代的異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；各R4a獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R8所取代；其中各R8具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R4b獨立地為H、氘、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、羥基取代的甲氧基、羧基取代的甲氧基、乙氧基、羥基取代的乙氧基、羧基取代的乙氧基、正丙氧基、羥基取代的正丙氧基、羧基取代的正丙氧基、異丙氧基、羥基取代的異丙氧基、羧基取代的異丙氧基、正丁氧基、羥基取代的正丁氧基、羧基取代的正丁氧基、異丁氧基、羥基取代的異丁氧基、羧基取代的異丁氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基或環(huán)己基氧基；各R4b獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R9所取代；其中各R9具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R4c獨立地為H、氘、甲基、乙基、正丙基或異丙基。其中一些實施方案是，各R4d獨立地為H、氘、甲基、乙基、正丙基或異丙基。其中一些實施方案是，R4c，R4d和與之相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代-硫代嗎啉或1,1-二氧代-硫代嗎啉；所述氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代-硫代嗎啉和1,1-二氧代-硫代嗎啉任選地被1、2、3、4、5或6個R10所取代；其中各R10具有如本發(fā)明所述的含義。本發(fā)明一方面涉及藥物組合物，包含本發(fā)明的化合物，或它們的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或它們的前藥。其中一些實施方案是，本發(fā)明所述的藥物組合物進一步地包含藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑或媒介物中的至少一種。其中一些實施方案是，本發(fā)明所述的藥物組合物進一步地包含附加治療劑，這些附加治療劑為用于治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的藥物、藥物活性劑或它們的任意組合。另外一些實施方案是，本發(fā)明所述的附加治療劑是丙酮酸鈉、多索茶堿(Doxofylline)、羅氟司特(Roflumilast)、阿普斯特(Apremilast)、替托司特(Tetomilast)、泰魯司特(Tipelukast)、茶堿(Theophylline)、福莫特羅(Formoterol)、沙美特羅(Salmeterol)、氟替卡松丙酸酯(Fluticasonepropionate)、沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)方(SalmeterolXinafoate/FluticasonePropionate)、咯利普蘭(Rolipram)、吡拉米斯特(Piclamist)、西洛司特(Cilomilast)、CDP-840、茚達特羅(Indacaterol)、奧達特羅(olodaterol)、QVA149、米地司坦(Midesteine)、齊流通(Zileuton)、沙丁醇胺、卡莫昔羅、布地奈德及其差向異構(gòu)體、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、氟尼縮松、糠酸莫米松、羅氟奈德、環(huán)索奈德、異丙托溴銨(IpratropiumBromide)、異丙托溴銨與沙丁胺醇復(fù)方、氧托溴銨、噻托溴銨(Tiotropiumbromide)、格隆溴銨、蕪地溴銨(Umeclidiniumbromide)、維蘭特羅(vilanterol)、蕪地溴銨/維蘭特羅復(fù)方(umeclidinium/vilanterol)、阿地溴銨(aclidiniumbromide)、阿地溴銨/富馬酸福莫特羅復(fù)方、LAS40464、LAS100977(abediterol)、AZD-8999、RPL-554、OCID-2987、CHF-6001、CR-3465、HPP-737、糠酸氟替卡松/維蘭特羅復(fù)方(fluticasonefuroate/vilanterol，F(xiàn)F/VI)、Benralizumab、tralokinumab、瑞伐托酯或它們的任意組合。本發(fā)明另一方面涉及使用一種本發(fā)明的化合物或包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物來制備用于預(yù)防、處理、治療或減輕與4型磷酸二酯酶(PDE4)有關(guān)的疾病的藥品的用途。其中一些實施方案是，本發(fā)明所述的與4型磷酸二酯酶(PDE4)有關(guān)的疾病為呼吸疾病、過敏、炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、肺纖維化或非胰島素依賴糖尿病。另外一些實施方案是，本發(fā)明所述的呼吸疾病為：慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、哮喘、慢性肺炎、塵肺病、支氣管炎、支氣管擴張癥、肺結(jié)核纖維化病變、肺囊性纖維化、急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)或呼吸道炎癥。另外一些實施方案是，本發(fā)明所述的支氣管炎包括急性支氣管炎、慢性支氣管炎、變應(yīng)性支氣管炎、彌漫性泛細支氣管炎或閉塞性細支氣管炎。另外一些實施方案是，本發(fā)明所述的炎癥為：過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、過敏性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性膀胱炎、變應(yīng)性鼻炎、潰瘍性結(jié)腸炎、強直性脊柱炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或銀屑病關(guān)節(jié)炎。一方面，本發(fā)明涉及制備式(IIIa)所包含的化合物的中間體。本發(fā)明另一方面涉及式(IIIa)所包含的化合物的制備、分離和純化的方法。前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面及其他的方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。本發(fā)明詳細說明書定義和一般術(shù)語現(xiàn)在詳細描述本發(fā)明的某些實施方案，其實例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認識到，許多與本發(fā)明所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本發(fā)明所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等)，以本申請為準。應(yīng)進一步認識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。除非另外說明，應(yīng)當應(yīng)用本發(fā)明所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表CAS版，和《化學(xué)和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學(xué)一般原理可參考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry"byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本發(fā)明。除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本發(fā)明所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本發(fā)明所使用的這些冠詞是指一個或多于一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多于一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中采用或使用。本發(fā)明所使用的術(shù)語“受試對象”是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試對象，例如也指靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試對象是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試對象是人。本發(fā)明所使用的術(shù)語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。術(shù)語“包含”為開放式表達，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等?！笆中浴笔蔷哂信c其鏡像不能重疊性質(zhì)的分子；而“非手性”是指與其鏡像可以重疊的分子?！皩τ钞悩?gòu)體”是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關(guān)系的異構(gòu)體?！胺菍τ钞悩?gòu)體”是指有兩個或多個手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點、沸點、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對映異構(gòu)體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；andEliel,E.andWilen,S.,"StereochemistryofOrganicCompounds",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。許多有機化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時，使用前綴D和L或R和S來表示分子關(guān)于其一個或多個手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構(gòu)體是對映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作對映異構(gòu)體混合物。對映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學(xué)反應(yīng)或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現(xiàn)這種情況。本發(fā)明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構(gòu)型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R)-或(S)-構(gòu)型方面具有至少50％對映體過量，至少60％對映體過量，至少70％對映體過量，至少80％對映體過量，至少90％對映體過量，至少95％對映體過量，或至少99％對映體過量。依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非對應(yīng)異構(gòu)體混合物(這取決于不對稱碳原子的數(shù)量)的形式存在。光學(xué)活性的(R)-或(S)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構(gòu)型；如果化合物中含有二取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基的取代基可能有順式或反式構(gòu)型。所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，例如，通過色譜法和/或分步結(jié)晶法?？梢杂靡阎姆椒▽⑷魏嗡媒K產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法拆分成光學(xué)對映體，如，通過對獲得的其非對映異構(gòu)的鹽進行分離。外消旋的產(chǎn)物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對映異構(gòu)體可以通過不對稱合成制備，例如，可參考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。除非另外指出，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例里面特殊的例子，子類，和本發(fā)明所包含的一類化合物。應(yīng)了解“任選取代的”這個術(shù)語與“取代或非取代的”這個術(shù)語可以交換使用。一般而言，術(shù)語“取代的”表示所給結(jié)構(gòu)中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結(jié)構(gòu)式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氨基，芳氧基，雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，烷氨基，烷氨基烷基，烷氨基烷氨基，環(huán)烷基氨基，環(huán)烷基烷氨基，烷硫基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥基取代的烷基，羥基取代的烷氨基，氰基取代的烷基，氰基取代的烷氧基，氰基取代的烷氨基，氨基取代的烷基，烷基?；?，雜烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基?；?，芳基，芳基烷基，芳氨基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基氨基，酰胺基，磺酰基，氨基磺?；鹊?。另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式“各…獨立地為”與“…各自獨立地為”和“…獨立地為”可以互換，均應(yīng)做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團種類和范圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術(shù)語“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變量應(yīng)理解為連接基團。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團并且針對該變量的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應(yīng)該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”或“烷基基團”，表示含有1至20個碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。除非另外詳細說明，烷基基團含有1-20個碳原子。在一實施方案中，烷基基團含有1-12個碳原子；在另一實施方案中，烷基基團含有1-8個碳原子；在另一實施方案中，烷基基團含有1-6個碳原子；在又一實施方案中，烷基基團含有1-4個碳原子；還在一實施方案中，烷基基團含有1-3個碳原子。烷基基團的實例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。術(shù)語“丙基”表示正丙基或異丙基；所述丙基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。術(shù)語“丁基”表示正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；所述丁基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。術(shù)語“亞烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。除非另外詳細說明，亞烷基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，亞烷基基團含有1-8個碳原子；在一實施方案中，亞烷基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，亞烷基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，亞烷基基團含有1-3個碳原子；還在一實施方案中，亞烷基基團含有1-2個碳原子。這樣的實例包括亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞丙基(-CH2CH2CH2-)，-CH(CH3)CH2-，-C(CH3)2-，-CH2CH2CH(CH3)-，-CH2CH2C(CH3)2-，等等。術(shù)語“烯基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一實施方案中，烯基基團包含2-8個碳原子；在另一實施方案中，烯基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，烯基基團包含2-4個碳原子。烯基基團的實例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，丙烯基(CH3-CH＝CH-)等等。術(shù)語“亞烯基”表示從直鏈或支鏈烯烴中去掉兩個氫原子所得到的二價烯烴基基團。除非另外詳細說明，亞烯基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，亞烯基基團含有1-8個碳原子；在一實施方案中，亞烯基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，亞烯基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，亞烯基基團含有1-3個碳原子；還在一實施方案中，亞烯基基團含有1-2個碳原子。這樣的實例包括-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-，-CH＝CH-CH(CH3)-，-CH＝CH-C(CH3)2-，等等。術(shù)語“炔基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp三鍵，其中，所述炔基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。炔基基團的實例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。術(shù)語“烷氧基”表示烷基基團通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細說明，所述烷氧基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，烷氧基基團含有1-8個碳原子；在一實施方案中，烷氧基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，烷氧基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，烷氧基基團含有1-3個碳原子。所述烷氧基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。烷氧基基團的實例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。術(shù)語“丙氧基”表示正丙氧基或異丙氧基；所述丙氧基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。術(shù)語“丁氧基”表示正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；所述丁氧基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。術(shù)語“烷氧基烷基”表示烷基基團被一個或多個烷氧基基團所取代，其中烷基基團和烷氧基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“烷氧基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個烷氧基基團所取代，其中烷氧基基團具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基甲氧基，乙氧基乙氧基等。術(shù)語“鹵代烷基”或“鹵代烷氧基”分別表示烷基或烷氧基基團被一個或多個鹵素原子所取代，這樣的實例包含，但并不限于，-CF3，-CHF2，-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CHF2，-CH2CH2CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCHCl2，-OCH2CHF2，-OCH2CHCl2，-OCH(CH3)CHF2等。術(shù)語“氰基取代的烷基”表示烷基基團被一個或多個氰基所取代，這樣的實例包含，但并不限于，-CH2CN，-CH2CH2CN，-CH(CH3)CN，-CH(CN)CH2CN，-CH2CH2CH2CN等。術(shù)語“羥基取代的烷基”表示烷基基團被一個或多個羥基所取代，這樣的實例包含，但并不限于，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH(CH3)OH，-CH(OH)CH2OH，-C(CH3)2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2CH2CH2OH，等。術(shù)語“羥基取代的烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個羥基所取代，這樣的實例包含，但并不限于，-OCH2OH，-OCH2CH2OH，-OCH(OH)CH2OH，-OCH(CH3)CH2OH，-OCH(OH)CH3，-OCH2C(CH3)2OH等。術(shù)語“羧基取代的烷基”表示烷基基團被一個或多個羧基所取代，這樣的實例包含，但并不限于，-CH2COOH，-CH2CH2COOH，-CH(CH3)COOH，-C(CH3)2COOH，-CH2CH2CH2COOH，-CH(CH(CH3)2)COOH，等。術(shù)語“羧基取代的烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個羧基所取代，這樣的實例包含，但并不限于，-OCH2COOH，-OCH2CH2COOH，-OCH(CH3)COOH，-OC(CH3)2COOH，-OCH2CH2CH2COOH，-OC(CH3)2COOH等。術(shù)語“氨基烷基”或“氨基取代的烷基”包括被一個或多個氨基所取代的C1-10直鏈或支鏈烷基基團。其中一些實施例是，氨基烷基是被一個或多個氨基基團所取代的C1-6“較低級的氨基烷基”，這樣的實例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。術(shù)語“烷基氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代。其中一些實施例是，烷基氨基是一個或兩個C1-6烷基連接到氮原子上的較低級的烷基氨基基團。另外一些實施例是，烷基氨基是C1-3的較低級的烷基氨基基團。合適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。術(shù)語“烷氨基烷基”表示烷基基團被一個或多個烷氨基基團所取代，其中烷基基團和烷氨基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“烷氨基烷氨基”表示烷氨基基團被一個或多個烷氨基基團所取代，其中烷氨基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“烷氨基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個烷氨基基團所取代，其中烷氨基和烷氧基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“烷氧基烷氨基”表示烷氨基基團被一個或多個烷氧基基團所取代，其中烷氨基和烷氧基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“烷硫基”指直鏈或支鏈的烷基連接到二價的硫原子上，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“環(huán)烷基”表示以碳原子作為環(huán)原子的，由3-12個碳原子組成的，單價或多價的飽和單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體系。在一實施方案中，環(huán)烷基由3-10個碳原子組成；在另一實施方案中，環(huán)烷基由3-8個碳原子組成；在又一實施方案中，環(huán)烷基由3-6個碳原子組成。所述環(huán)烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。這樣的實例包括，但并不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基，環(huán)十一烷基，環(huán)十二烷基，等等。術(shù)語“環(huán)烷基氧基”包括任選取代的環(huán)烷基，如本發(fā)明所定義的，連接到氧原子上，并且由氧原子與分子其余部分相連，其中環(huán)烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“環(huán)烷基氨基”表示氨基基團被一個或兩個環(huán)烷基基團所取代，其中環(huán)烷基氨基上的環(huán)烷基可以進一步被本發(fā)明所描述的取代基取代。術(shù)語“環(huán)烷基烷基”表示烷基基團被一個或多個環(huán)烷基基團所取代，其中烷基基團和環(huán)烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于，環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丙基丙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)丁基乙基，環(huán)丁基丙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)戊基乙基，環(huán)戊基丙基，環(huán)己基甲基，環(huán)己基乙基，環(huán)己基丙基等。術(shù)語“環(huán)烷基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個環(huán)烷基基團所取代，其中烷氧基基團和環(huán)烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于，環(huán)丙基甲氧基，環(huán)丙基乙氧基，環(huán)丙基丙氧基，環(huán)丁基甲氧基，環(huán)丁基乙氧基，環(huán)丁基丙氧基，環(huán)戊基甲氧基，環(huán)戊基乙氧基，環(huán)戊基丙氧基，環(huán)己基甲氧基，環(huán)己基乙氧基，環(huán)己基丙氧基等。術(shù)語“環(huán)烯基”表示以碳原子作為環(huán)原子的，由3-12個碳原子組成的，由3-8個碳原子組成的或由3-6個碳原子組成的，單價或多價的，非芳香族的單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體系，至少包含一個碳碳雙鍵。術(shù)語“環(huán)烯基氧基”包括任選取代的環(huán)烯基，如本發(fā)明所定義的，連接到氧原子上，并且由氧原子與分子其余部分相連，其中環(huán)烯基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“環(huán)烯基氨基”表示氨基基團被一個或兩個環(huán)烯基基團所取代，其中環(huán)烯基氨基上的環(huán)烯基可以進一步被本發(fā)明所描述的取代基取代。術(shù)語“環(huán)烯基烷基”表示烷基基團被一個或多個環(huán)烯基基團所取代，其中烷基基團和環(huán)烯基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”在此處可交換使用，都是指包含3-12個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中至少一個環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(＝O)-替代，環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物，環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。雜環(huán)基的實例包括，但不限于：環(huán)氧乙烷基，氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環(huán)戊基，二硫環(huán)戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，1-氧代-硫代嗎啉基，1,1-二氧代-硫代嗎啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，高嗎啉基，氧雜環(huán)庚烷基，硫雜環(huán)庚烷基，氧氮雜基，二氮雜基，硫氮雜基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氫喹啉基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，1,3-苯并二噁茂基，2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，苯并吡咯烷基，二氫苯并呋喃基，苯并嗎啉基，3,4-二氫-吡啶[3,2-b][1,4]噁嗪基，1,3-苯并二惡茂烷基，四氫吡啶基，1,4-苯并二惡烷基，吡啶-2(1H)-酮-3-基，吡啶-2(1H)-酮-4-基，吡啶-2(1H)-酮-5-基，吡啶-2(1H)-酮-6-基，吡嗪-2(1H)-酮-3-基，吡嗪-2(1H)-酮-5-基，吡嗪-2(1H)-酮-6-基。雜環(huán)基中-CH2-基團被-C(＝O)-取代的實例包括，但不限于：2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實例包括，但不限于：環(huán)丁砜基，1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的雜環(huán)基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，雜環(huán)基為4-7個原子組成的雜環(huán)基；在另一實施方案中，雜環(huán)基為4個原子組成的雜環(huán)基；在另一實施方案中，雜環(huán)基為5個原子組成的雜環(huán)基；在另一實施方案中，雜環(huán)基為6個原子組成的雜環(huán)基；還在一實施方案中，雜環(huán)基為7-12個原子組成的雜環(huán)基；還在一實施方案中，雜環(huán)基是指雜環(huán)烷基。術(shù)語“雜環(huán)基氧基”包括任選取代的雜環(huán)基，如本發(fā)明所定義的，連接到氧原子上，并且由氧原子與分子其余部分相連，其中雜環(huán)基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“雜環(huán)基氨基”表示氨基基團被一個或兩個雜環(huán)基基團所取代，其中雜環(huán)基氨基上的雜環(huán)基可以進一步被本發(fā)明所描述的取代基取代。術(shù)語“雜環(huán)基烷基”是指雜環(huán)基取代的烷基；其中雜環(huán)基和烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。這樣的實例包括，但并不限于硫代嗎啉-4-基甲基，四氫呋喃-3-基甲基，氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基，吡咯烷-2-基甲基，嗎啉-4-基甲基等。術(shù)語“雜環(huán)基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個雜環(huán)基基團所取代，其中烷氧基基團和雜環(huán)基基團具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于吡咯烷基甲氧基，吡咯烷基乙氧基，哌啶基甲氧基，哌啶基乙氧基，哌嗪基甲氧基，哌嗪基乙氧基，嗎啉基甲氧基，嗎啉基乙氧基等。術(shù)語“含有至少一個氮原子的雜環(huán)”是指除所述氮原子外，該雜環(huán)不含另外的雜原子，或該雜環(huán)含有一個、兩個、三個、四個、五個或六個另外的雜原子，所述另外的雜原子選自氮、氧或硫，且組成環(huán)的-CH2-任選地被-C(＝O)-替代，組成環(huán)的硫原子任選地被氧化成S-氧化物得到像S(＝O)或S(＝O)2的基團，組成環(huán)的氮原子任選地被氧化成N-氧化合物。所述的含有至少一個氮原子的雜環(huán)基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。這樣的實例包括，但并不限于等。在一實施方案中，含有至少一個氮原子的雜環(huán)基基團由3-10個原子組成。在一實施方案中，含有至少一個氮原子的雜環(huán)基基團由4-10個原子組成。在一實施方案中，含有至少一個氮原子的雜環(huán)基基團由3-8個原子組成。在一實施方案中，含有至少一個氮原子的雜環(huán)基基團由4-8個原子組成。在一實施方案中，含有至少一個氮原子的雜環(huán)基基團由3-7個原子組成。在一實施方案中，含有至少一個氮原子的雜環(huán)基基團由4-7個原子組成。在另一實施方案中，含有至少一個氮原子的雜環(huán)基基團由5-7個原子組成。還在一實施方案中，含有至少一個氮原子的雜環(huán)基基團由5-6個原子組成。這樣的實例包括，但并不限于等。術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指含有3-12個環(huán)原子的單價或多價的飽和單環(huán)、雙環(huán)或者三環(huán)體系，其中至少一個環(huán)原子選自氮、硫或氧原子。這樣的實例包括，但并不限于，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，1-氧代-硫代嗎啉基，1,1-二氧代-硫代嗎啉基，高哌啶基，高哌嗪基，高嗎啉基，等等。術(shù)語“n個原子組成的”，其中n是整數(shù)，典型地描述分子中成環(huán)原子的數(shù)目，在所述分子中成環(huán)原子的數(shù)目是n。例如，哌啶基是6個原子組成的雜環(huán)烷基。在本發(fā)明中所使用的術(shù)語“不飽和的”表示基團中含有一個或多個不飽和度。術(shù)語“雜原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化態(tài)的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。術(shù)語“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。術(shù)語“芳基”表示含有6-14個環(huán)原子，或6-12個環(huán)原子，或6-10個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個環(huán)體系是芳香族的，其中每一個環(huán)體系包含3-7個原子組成的環(huán)，且有一個或多個附著點與分子的其余部分相連。術(shù)語“芳基”可以和術(shù)語“芳香環(huán)”交換使用。芳基基團的實例可以包括苯基，茚基，萘基和蒽。所述芳基基團可以獨立任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“芳氧基”或“芳基氧基”包括任選取代的芳基，如本發(fā)明所定義的，連接到氧原子上，并且由氧原子與分子其余部分相連，其中芳基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“芳氨基”或“芳基氨基”表示氨基基團被一個或兩個芳基基團所取代，其中芳氨基上的芳環(huán)可以進一步被取代。術(shù)語“芳基烷基”或“芳烷基”表示烷基被一個或多個芳基基團所取代，其中烷基和芳基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“芳基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個芳基基團所取代，其中烷氧基和芳基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“雜芳基”表示含有5-12個環(huán)原子，或5-10個環(huán)原子，或5-6個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)體系，其中至少一個環(huán)體系是芳香族的，且至少一個環(huán)體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環(huán)體系包含5-7個原子組成的環(huán)，且有一個或多個附著點與分子其余部分相連。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳環(huán)”或“雜芳族化合物”交換使用。所述雜芳基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，5-10個原子組成的雜芳基包含1，2，3或4個獨立選自O(shè)，S和N的雜原子。雜芳基基團的實例包括，但并不限于，2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，噠嗪基(如3-噠嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，異噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的雙環(huán)，但絕不限于這些雙環(huán)：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)，咪唑并[1,2-a]吡啶基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[1,5-a]嘧啶基，咪唑并[1,2-b]噠嗪基，[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。術(shù)語“雜芳基氧基”包括任選取代的雜芳基，如本發(fā)明所定義的，連接到氧原子上，并且由氧原子與分子其余部分相連，其中雜芳基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“雜芳基氨基”表示氨基基團被一個或兩個雜芳基基團所取代，其中雜芳基氨基上的雜芳環(huán)可以進一步被取代。術(shù)語“雜芳基烷基”表示烷基基團被一個或多個雜芳基基團所取代，其中烷基基團和雜芳基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“雜芳基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個雜芳基基團所取代，其中烷氧基基團和雜芳基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“羧基”，無論是單獨使用還是和其他術(shù)語連用，如“羧烷基”，表示-CO2H或-COOH。術(shù)語“氧代”是指＝O，表示氧與取代位置的原子以雙鍵鏈接。術(shù)語“保護基團”或“PG”是指一個取代基與其他官能團起反應(yīng)的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，“氨基的保護基團”是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護基團包括乙酰基，三氟乙?；?，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，芐氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護基團”是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括乙?；图坠柰榛?。“羧基保護基團”是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺?；?乙基，2-(對硝基苯磺?；?乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對于保護基團一般的描述可參考文獻：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991；andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005。本發(fā)明所使用的術(shù)語“前藥”，代表一個化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(IIIa)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal.,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51,2328-2345?！按x產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來進行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗的方法進行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團反應(yīng)形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進一步包括適當?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。術(shù)語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。如本發(fā)明所使用的術(shù)語“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實施方案中，“治療”指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實施方案中，“治療”指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。本發(fā)明所使用的“炎癥”是指由組織受損或破壞引起的局部保護性響應(yīng)，它用于破壞、稀釋或隔開(隔絕)有害的物質(zhì)和受損的組織。炎癥與白細胞流入和/或嗜中性粒細胞趨化性有顯著的聯(lián)系。炎癥可以產(chǎn)生于病原性生物體和病毒的感染以及非傳染性方式，如心肌梗塞或中風(fēng)后的創(chuàng)傷或再灌注，對外來抗原的免疫應(yīng)答和自身免疫應(yīng)答。因此，可以用本發(fā)明公開化合物治療的炎性疾病包括：與特異性防御系統(tǒng)反應(yīng)以及非特異性防御系統(tǒng)反應(yīng)相關(guān)的疾病。如本發(fā)明所使用的“關(guān)節(jié)炎疾病”是指以可歸因于各種病因?qū)W的關(guān)節(jié)炎性損傷為特征的任意疾病。如本發(fā)明所使用的“皮炎”是指以可歸因于各種病因?qū)W的皮膚炎癥為特征的皮膚疾病的大家族中的任意一種。可藥用的酸加成鹽可與無機酸和有機酸形成，例如乙酸鹽、羥基乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶堿鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽?？伤幱脡A加成鹽可與無機堿和有機堿形成。可以由其衍生得到鹽的無機堿包括，例如銨鹽和周期表的I族至XII族的金屬。在某些實施方案中，該鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的有機堿包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺、堿性離子交換樹脂等。某些有機胺包括，例如，異丙胺、芐星青霉素(benzathine)、膽堿鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。本發(fā)明的可藥用鹽可以用常規(guī)化學(xué)方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計量量的適宜酸反應(yīng)來進行制備。該類反應(yīng)通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。一般地，在適當?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如"Remington′sPharmaceuticalSciences"，第20版，MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1985；和“藥用鹽手冊：性質(zhì)、選擇和應(yīng)用(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse)”,StahlandWermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。另外，本發(fā)明公開的化合物、包括它們的鹽，也可以以它們的水合物形式或包含其溶劑(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它們的結(jié)晶。本發(fā)明公開化合物可以與藥學(xué)上可接受的溶劑(包括水)固有地或通過設(shè)計形成溶劑化物；因此，本發(fā)明旨在包括溶劑化的和未溶劑化的形式。本發(fā)明給出的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。另一方面，本發(fā)明所述化合物包括同位素富集的本發(fā)明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。該類同位素富集的化合物可用于代謝研究(使用14C)、反應(yīng)動力學(xué)研究(使用例如2H或3H)、檢測或成像技術(shù)，如正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)或包括藥物或底物組織分布測定的單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(SPECT)，或可用于患者的放療中。18F富集的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式(IIIa)所示化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的常規(guī)技術(shù)或本發(fā)明中的實施例和制備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來制備。此外，較重同位素特別是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治療優(yōu)點，這些優(yōu)點是由代謝穩(wěn)定性更高帶來的。例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量需求降低或治療指數(shù)得到改善帶來的。應(yīng)當理解，本發(fā)明中的氘被看做式(IIIa)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子來定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發(fā)明所使用的術(shù)語“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發(fā)明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5％的氘摻入)、至少4000(60％的氘摻入)、至少4500(67.5％的氘摻入)，至少5000(75％的氘摻入)，至少5500(82.5％的氘摻入)、至少6000(90％的氘摻入)、至少6333.3(95％的氘摻入)、至少6466.7(97％的氘摻入)、至少6600(99％的氘摻入)或至少6633.3(99.5％的氘摻入)的同位素富集因子。本發(fā)明可藥用的溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶劑化物。本發(fā)明化合物的描述本發(fā)明的化合物及其藥物組合物對慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治療有潛在的用途。一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：其中：R1為H、氘、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、Ra-C(＝O)-亞烷基、Ra-S(＝O)2-亞烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；R2為H、氘、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、烷基-C(＝O)-亞烷基、烷基-O-C(＝O)-亞烷基、烷基-S(＝O)2-亞烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基-C(＝O)-亞烷基或雜環(huán)基-C(＝O)-亞烷基；R3為氘、NH2、C2-10烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、Ra-C(＝O)-亞烷基、Ra-S(＝O)2-亞烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、-C(＝O)-NH2或-S(＝O)2-NH2；R4為R4a-O-亞烷基、R4a-O-亞烯基、氰基取代的烷基、R4b-C(＝O)-亞烷基、R4b-C(＝O)-亞烯基、R4cR4dN-C(＝O)-亞烷基、R4cR4dN-C(＝O)-亞烯基、R4e-S(＝O)x-亞烷基、R4e-S(＝O)x-亞烯基、R4f-O-S(＝O)x-亞烷基、R4f-O-S(＝O)x-亞烯基、R4e-S(＝O)x-O-亞烷基、R4e-S(＝O)x-O-亞烯基、R4gR4hN-S(＝O)x-亞烷基、R4gR4hN-S(＝O)x-亞烯基、R4f-O-C(＝O)-亞烷基、R4f-O-C(＝O)-亞烯基、R4e-C(＝O)-O-亞烷基、R4e-C(＝O)-O-亞烯基、R4e-C(＝O)-O-亞烷基-O-C(＝O)-亞烷基、R4e-C(＝O)-O-亞烷基-O-C(＝O)-亞烯基、R4f-O-C(＝O)-亞烷基-O-C(＝O)-亞烷基、R4f-O-C(＝O)-亞烷基-O-C(＝O)-亞烯基、R4f-O-C(＝O)-O-亞烷基-O-C(＝O)-亞烷基、R4f-O-C(＝O)-O-亞烷基-O-C(＝O)-亞烯基、三唑基或四唑基；各R4a獨立地為H、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；各R4a獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R8所取代；各R4b獨立地為H、氘、OH、NH2、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基取代的烷氧基、羧基取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基或雜芳基烷基；各R4b獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R9所取代；各R4c和R4d獨立地為H、氘、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或R4c，R4d和與之相連的氮原子一起形成3-12個原子組成的環(huán)；所述3-12個原子組成的環(huán)任選地被1、2、3、4、5或6個R10所取代；各x獨立地為0、1或2；各R4e獨立地為H、氘、OH、NH2、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基取代的烷氧基、羧基取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基或雜芳基烷基；各R4e獨立任選地被1、2、3、4、5或6個Re所取代；各R4f獨立地為H、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；各R4f獨立任選地被1、2、3、4、5或6個Rf所取代；各R4g和R4h獨立地為H、氘、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或R4g，R4h和與之相連的氮原子一起形成3-12個原子組成的環(huán)；所述3-12個原子組成的環(huán)任選地被1、2、3、4、5或6個Rg所取代；X為N(Rb)、O或S；Y為O或S；A為含有至少一個氮原子的雜環(huán)基；A任選地被一個或多個R5x、R5y或R5z取代；各R5x、R5y和R5z獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(＝O)-、R6-C(＝O)-亞烷基、R6-C(＝O)-亞烯基、R6-C(＝O)-亞烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)-亞烯基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-亞烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-亞烯基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-O-、RcRbN-C(＝O)-亞烷基、RcRbN-C(＝O)-亞烯基、RcRbN-C(＝O)-亞烷基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-亞烯基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-亞烷基、R6-C(＝O)-N(Rb)-亞烯基、R6-C(＝O)-亞烷基-N(Rb)-、R6-C(＝O)-亞烯基-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-亞烷基、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-亞烯基、RcRbN-C(＝O)-亞烷基-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-亞烯基-N(Rb)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-亞烷基、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-亞烯基、R6a-O-亞烷基、R6a-O-亞烯基、氧代、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、羥基取代的烷氧基烷基、羧基取代的烷氧基烷基、烷氨基烷基、芳氧基取代的烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、烷氨基烷氨基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氨基、烷硫基、烯基、羧基取代的烯基、炔基、R6-S(＝O)2-、R6-S(＝O)2-亞烷基、R6-S(＝O)2-亞烯基、R6-S(＝O)2-N(Rb)-、R6-S(＝O)2-N(Rb)-亞烷基、R6-S(＝O)2-N(Rb)-亞烯基、RcRbN-S(＝O)2-、RcRbN-S(＝O)2-亞烷基、RcRbN-S(＝O)2-亞烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基氨基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基氨基或雜芳基烷基；各Ra和R6獨立地為H、氘、OH、NH2、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基取代的烷氧基、羧基取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基或雜芳基烷基；各R6a獨立地為H、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；各Rb和Rc獨立地為H、氘、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或Rb，Rc和與之相連的氮原子一起形成3-12個原子組成的環(huán)；其中所述的R1、R2、R3、R4、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、R4h、R5x、R5y、R5z、R6、R6a、Ra、Rb和Rc中的烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、烷基-C(＝O)-亞烷基、烷基-O-C(＝O)-亞烷基、烷基-S(＝O)2-亞烷基、Ra-C(＝O)-亞烷基、Ra-S(＝O)2-亞烷基、烯基、羧基取代的烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基取代的烷氧基、羧基取代的烷氧基、烷氨基、環(huán)烷基-C(＝O)-亞烷基、雜環(huán)基-C(＝O)-亞烷基、C2-10烷基、R6-C(＝O)-、R6-C(＝O)-亞烷基、R6-C(＝O)-亞烯基、R4b-C(＝O)-亞烷基、R4b-C(＝O)-亞烯基、R6-C(＝O)-亞烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)-亞烯基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-亞烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-亞烯基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-O-、RcRbN-C(＝O)-亞烷基、RcRbN-C(＝O)-亞烯基、R4cR4dN-C(＝O)-亞烷基、R4cR4dN-C(＝O)-亞烯基、RcRbN-C(＝O)-亞烷基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-亞烯基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-亞烷基、R6-C(＝O)-N(Rb)-亞烯基、R6-C(＝O)-亞烷基-N(Rb)-、R6-C(＝O)-亞烯基-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-亞烷基、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-亞烯基、RcRbN-C(＝O)-亞烷基-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-亞烯基-N(Rb)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-亞烷基、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-亞烯基、R4a-O-亞烷基、R4a-O-亞烯基、R6a-O-亞烷基、R6a-O-亞烯基、烷氧基烷基、羥基取代的烷氧基烷基、羧基取代的烷氧基烷基、烷氨基烷基、芳氧基取代的烷基、烷氧基烷氧基、烷氨基烷氨基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氨基、烷硫基、R6-S(＝O)2-、R6-S(＝O)2-亞烷基、R6-S(＝O)2-亞烯基、R6-S(＝O)2-N(Rb)-、R6-S(＝O)2-N(Rb)-亞烷基、R6-S(＝O)2-N(Rb)-亞烯基、RcRbN-S(＝O)2-、RcRbN-S(＝O)2-亞烷基、RcRbN-S(＝O)2-亞烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基氨基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、3-12個原子組成的環(huán)、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基氨基、雜芳基烷基或雜芳基烷氧基獨立任選地被一個或多個R7取代；其中各R7、R8、R9、R10、Re、Rf和Rg獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、COOH、-C(＝O)-NH2、-S(＝O)2-NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(＝O)-或C1-6烷基-O-C(＝O)-。其中一些實施方案是，R1為H、氘、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-3烷基、羥基取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3烷基-C(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-、C2-4烯基或C2-4炔基。其中一些實施方案是，R3為氘、NH2、C2-4烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(＝O)-NH2或-S(＝O)2-NH2。另外一些實施方案是，R1為H、氘、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2Cl、-CH2CHCl2、-CH2CH2F或-CH2CHF2。另外一些實施方案是，R3為NH2、-CH2CH3、-CH2CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH(CH2CH3)NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH(CH(CH3)2)NH2、-C(＝O)-NH2或-S(＝O)2-NH2。其中一些實施方案是，R2為H、氘、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、C1-6烷基-C(＝O)-C1-6亞烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-C1-8亞烷基、C1-6烷基-S(＝O)2-C1-6亞烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C2-10雜環(huán)基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基-C(＝O)-C1-6亞烷基或C2-10雜環(huán)基-C(＝O)-C1-8亞烷基。另外一些實施方案是，R2為C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷基-C(＝O)-C1-6亞烷基、C1-3烷基-O-C(＝O)-C1-6亞烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-6亞烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-C1-6亞烷基或C2-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6亞烷基。另外一些實施方案是，R2為CH3-O-C(＝O)-C1-6亞烷基、CH3CH2-O-C(＝O)-C1-6亞烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基甲基、四氫吡喃基甲基、芐基、苯乙基、環(huán)己基-C(＝O)-C1-6亞烷基、哌啶基-C(＝O)-C1-6亞烷基、嗎啉基-C(＝O)-C1-6亞烷基、哌嗪基-C(＝O)-C1-6亞烷基、硫代嗎啉基-C(＝O)-C1-6亞烷基、1-氧代-硫代嗎啉基-C(＝O)-C1-6亞烷基或1,1-二氧代-硫代嗎啉基-C(＝O)-C1-6亞烷基。其中一些實施方案是，A為含有至少一個氮原子的由3-15個原子組成的雜環(huán)基；A任選地被一個或多個R5x、R5y或R5z取代；其中R5x、R5y和R5z具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，A為以下子結(jié)構(gòu)式：A任選地被一個或多個R5x、R5y或R5z取代；其中：各Z獨立地為CH2、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；各Z1獨立地為NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；各W獨立地為CH2、NH或O；各V獨立地為CH2或NH；各E獨立地為CH或N；各G獨立地為O或NH；各p獨立地為0、1、2或3；各q獨立地為1或2；各r獨立地為0、1、2或3；各s獨立地為1、2或3；其中R5x、R5y和R5z具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，A為以下子結(jié)構(gòu)式：A任選地被一個或多個R5x、R5y或R5z取代；其中R5x、R5y和R5z具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：其中：R4、R5x、R5y和R5z具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：其中：R3、R4、R5x、R5y和R5z具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(III’)所示的化合物或式(III’)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：其中：R4和R5y具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R5x獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(＝O)-、R6-C(＝O)-C1-6亞烷基、R6-C(＝O)-C2-6亞烯基、R6-C(＝O)-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)-C2-6亞烯基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-C2-6亞烯基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-O-、RcRbN-C(＝O)-C1-6亞烷基、RcRbN-C(＝O)-C2-6亞烯基、RcRbN-C(＝O)-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-C2-6亞烯基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C1-6亞烷基、R6-C(＝O)-N(Rb)-C2-6亞烯基、R6-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(Rb)-、R6-C(＝O)-C2-6亞烯基-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-C1-6亞烷基、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-C2-6亞烯基、RcRbN-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-C2-6亞烯基-N(Rb)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-C1-6亞烷基、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-C2-6亞烯基、R6a-O-C1-8亞烷基、R6a-O-C2-8亞烯基、氧代、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C6-10芳氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、羧基取代的C2-6烯基、C2-6炔基、R6-S(＝O)2-、R6-S(＝O)2-C1-6亞烷基、R6-S(＝O)2-C2-6亞烯基、R6-S(＝O)2-N(Rb)-、R6-S(＝O)2-N(Rb)-C1-6亞烷基、R6-S(＝O)2-N(Rb)-C2-6亞烯基、RcRbN-S(＝O)2-、RcRbN-S(＝O)2-C1-6亞烷基、RcRbN-S(＝O)2-C2-6亞烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基氧基、C3-8環(huán)烷基氨基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C3-8環(huán)烯基、C3-8環(huán)烯基氧基、C3-8環(huán)烯基氨基、C3-8環(huán)烯基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基、C2-10雜環(huán)基氧基、C2-10雜環(huán)基氨基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基氨基或C1-9雜芳基C1-6烷基；其中各R6、R6a、Rb和Rc具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R5y獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(＝O)-、R6-C(＝O)-C1-6亞烷基、R6-C(＝O)-C2-6亞烯基、R6-C(＝O)-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)-C2-6亞烯基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-C2-6亞烯基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-O-、RcRbN-C(＝O)-C1-6亞烷基、RcRbN-C(＝O)-C2-6亞烯基、RcRbN-C(＝O)-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-C2-6亞烯基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C1-6亞烷基、R6-C(＝O)-N(Rb)-C2-6亞烯基、R6-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(Rb)-、R6-C(＝O)-C2-6亞烯基-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-C1-6亞烷基、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-C2-6亞烯基、RcRbN-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-C2-6亞烯基-N(Rb)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-C1-6亞烷基、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-C2-6亞烯基、R6a-O-C1-8亞烷基、R6a-O-C2-8亞烯基、氧代、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C6-10芳氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、羧基取代的C2-6烯基、C2-6炔基、R6-S(＝O)2-、R6-S(＝O)2-C1-6亞烷基、R6-S(＝O)2-C2-6亞烯基、R6-S(＝O)2-N(Rb)-、R6-S(＝O)2-N(Rb)-C1-6亞烷基、R6-S(＝O)2-N(Rb)-C2-6亞烯基、RcRbN-S(＝O)2-、RcRbN-S(＝O)2-C1-6亞烷基、RcRbN-S(＝O)2-C2-6亞烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基氧基、C3-8環(huán)烷基氨基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C3-8環(huán)烯基、C3-8環(huán)烯基氧基、C3-8環(huán)烯基氨基、C3-8環(huán)烯基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基、C2-10雜環(huán)基氧基、C2-10雜環(huán)基氨基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基氨基或C1-9雜芳基C1-6烷基；其中各R6、R6a、Rb和Rc具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R5z獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(＝O)-、R6-C(＝O)-C1-6亞烷基、R6-C(＝O)-C2-6亞烯基、R6-C(＝O)-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)-C2-6亞烯基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-C2-6亞烯基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-O-、RcRbN-C(＝O)-C1-6亞烷基、RcRbN-C(＝O)-C2-6亞烯基、RcRbN-C(＝O)-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-C2-6亞烯基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C1-6亞烷基、R6-C(＝O)-N(Rb)-C2-6亞烯基、R6-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(Rb)-、R6-C(＝O)-C2-6亞烯基-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-C1-6亞烷基、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-C2-6亞烯基、RcRbN-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-C2-6亞烯基-N(Rb)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-C1-6亞烷基、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-C2-6亞烯基、R6a-O-C1-8亞烷基、R6a-O-C2-8亞烯基、氧代、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C6-10芳氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、羧基取代的C2-6烯基、C2-6炔基、R6-S(＝O)2-、R6-S(＝O)2-C1-6亞烷基、R6-S(＝O)2-C2-6亞烯基、R6-S(＝O)2-N(Rb)-、R6-S(＝O)2-N(Rb)-C1-6亞烷基、R6-S(＝O)2-N(Rb)-C2-6亞烯基、RcRbN-S(＝O)2-、RcRbN-S(＝O)2-C1-6亞烷基、RcRbN-S(＝O)2-C2-6亞烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基氧基、C3-8環(huán)烷基氨基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C3-8環(huán)烯基、C3-8環(huán)烯基氧基、C3-8環(huán)烯基氨基、C3-8環(huán)烯基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基、C2-10雜環(huán)基氧基、C2-10雜環(huán)基氨基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基氨基或C1-9雜芳基C1-6烷基；其中各R6、R6a、Rb和Rc具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R6獨立地為H、氘、OH、NH2、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基取代的C1-8烷氧基、羧基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷氧基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基氧基、C2-10雜環(huán)基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基或C1-9雜芳基C1-6烷基。其中一些實施方案是，各R6a獨立地為H、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、羥基取代的C1-8烷基、羧基取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10雜環(huán)基、C6-10芳基或C1-9雜芳基。其中一些實施方案是，各Rb和Rc獨立地為H、氘、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-8烷基、羧基取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基或C1-9雜芳基C1-6烷基。其中一些實施方案是，Rb，Rc和與之相連的氮原子一起形成3-8個原子組成的環(huán)。另外一些實施方案是，各R5x獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(＝O)-、R6-C(＝O)-C1-3亞烷基、R6-C(＝O)-C2-4亞烯基、R6-C(＝O)O-C1-4亞烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-C2-4亞烯基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-O-、RcRbN-C(＝O)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(＝O)-C2-4亞烯基、R6-C(＝O)-N(Rb)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C1-3亞烷基、R6-C(＝O)-N(Rb)-C2-4亞烯基、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-C2-4亞烯基、R6a-O-C1-6亞烷基、R6a-O-C2-6亞烯基、氧代、C1-6烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-6烷氧基C1-3烷基、羥基取代的C1-6烷氧基C1-3烷基、羧基取代的C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C6-10芳氧基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、羧基取代的C2-4烯基、C2-4炔基、R6-S(＝O)2-、R6-S(＝O)2-C1-3亞烷基、R6-S(＝O)2-C2-4亞烯基、RcRbN-S(＝O)2-、RcRbN-S(＝O)2-C1-3亞烷基、RcRbN-S(＝O)2-C2-4亞烯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-6雜芳基或C1-6雜芳基C1-3烷基；其中各R6、R6a、Rb和Rc具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R5y獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(＝O)-、R6-C(＝O)-C1-3亞烷基、R6-C(＝O)-C2-4亞烯基、R6-C(＝O)O-C1-4亞烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-C2-4亞烯基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-O-、RcRbN-C(＝O)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(＝O)-C2-4亞烯基、R6-C(＝O)-N(Rb)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C1-3亞烷基、R6-C(＝O)-N(Rb)-C2-4亞烯基、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-C2-4亞烯基、R6a-O-C1-6亞烷基、R6a-O-C2-6亞烯基、氧代、C1-6烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-6烷氧基C1-3烷基、羥基取代的C1-6烷氧基C1-3烷基、羧基取代的C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C6-10芳氧基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、羧基取代的C2-4烯基、C2-4炔基、R6-S(＝O)2-、R6-S(＝O)2-C1-3亞烷基、R6-S(＝O)2-C2-4亞烯基、RcRbN-S(＝O)2-、RcRbN-S(＝O)2-C1-3亞烷基、RcRbN-S(＝O)2-C2-4亞烯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-6雜芳基或C1-6雜芳基C1-3烷基；其中各R6、R6a、Rb和Rc具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R5z獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(＝O)-、R6-C(＝O)-C1-3亞烷基、R6-C(＝O)-C2-4亞烯基、R6-C(＝O)O-C1-4亞烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-C2-4亞烯基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-O-、RcRbN-C(＝O)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(＝O)-C2-4亞烯基、R6-C(＝O)-N(Rb)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C1-3亞烷基、R6-C(＝O)-N(Rb)-C2-4亞烯基、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-C2-4亞烯基、R6a-O-C1-6亞烷基、R6a-O-C2-6亞烯基、氧代、C1-6烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-6烷氧基C1-3烷基、羥基取代的C1-6烷氧基C1-3烷基、羧基取代的C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C6-10芳氧基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、羧基取代的C2-4烯基、C2-4炔基、R6-S(＝O)2-、R6-S(＝O)2-C1-3亞烷基、R6-S(＝O)2-C2-4亞烯基、RcRbN-S(＝O)2-、RcRbN-S(＝O)2-C1-3亞烷基、RcRbN-S(＝O)2-C2-4亞烯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-6雜芳基或C1-6雜芳基C1-3烷基；其中各R6、R6a、Rb和Rc具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R6獨立地為H、氘、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷氧基、羧基取代的C1-6烷氧基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷氧基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C1-5雜芳基C1-3烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-3烷基、C3-8環(huán)烷基氧基、C2-6雜環(huán)基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基氧基、C1-6雜芳基、C1-5雜芳基氧基或C1-6雜芳基C1-3烷基。另外一些實施方案是，各R6a獨立地為H、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、C6-10芳基或C1-5雜芳基。另外一些實施方案是，各Rb和Rc獨立地為H、氘、C1-6烷基、鹵代C1-3烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基或C1-5雜芳基C1-3烷基。另外一些實施方案是，Rb，Rc和與之相連的氮原子一起形成3-6個原子組成的環(huán)。另外一些實施方案是，各R5x獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(＝O)-、R6-C(＝O)-C1-3亞烷基、R6-C(＝O)-C2-4亞烯基、R6-C(＝O)O-C1-4亞烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-C2-4亞烯基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-O-、RcRbN-C(＝O)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(＝O)-C2-4亞烯基、R6-C(＝O)-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-、R6a-O-C1-6亞烷基、R6a-O-C2-6亞烯基、氧代、甲基、氰基取代的甲基、羧甲基、乙基、氰基取代的乙基、羧乙基、正丙基、氰基取代的正丙基、氰基取代的異丙基、羧基取代的正丙基、羧基取代的異丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥基取代的C1-4烷基、苯氧基甲基、苯氧基乙基、C1-5烷氧基C1-3烷基、羥基取代的C1-5烷氧基C1-3烷基、羧基取代的C1-4烷氧基C1-3烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、鹵代C1-3烷基、乙烯基、羧基取代的乙烯基、丙烯基、羧基取代的丙烯基、乙炔基、丙炔基、R6-S(＝O)2-、RcRbN-S(＝O)2-、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基甲基、四氫吡喃基甲基、苯基、茚基、萘基、芐基、苯乙基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、噠嗪基甲基或噠嗪基乙基；其中各R6、R6a、Rb和Rc具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R5y獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(＝O)-、R6-C(＝O)-C1-3亞烷基、R6-C(＝O)-C2-4亞烯基、R6-C(＝O)O-C1-4亞烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-C2-4亞烯基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-O-、RcRbN-C(＝O)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(＝O)-C2-4亞烯基、R6-C(＝O)-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-、R6a-O-C1-6亞烷基、R6a-O-C2-6亞烯基、氧代、甲基、氰基取代的甲基、羧甲基、乙基、氰基取代的乙基、羧乙基、正丙基、氰基取代的正丙基、氰基取代的異丙基、羧基取代的正丙基、羧基取代的異丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥基取代的C1-4烷基、苯氧基甲基、苯氧基乙基、C1-5烷氧基C1-3烷基、羥基取代的C1-5烷氧基C1-3烷基、羧基取代的C1-4烷氧基C1-3烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、鹵代C1-3烷基、乙烯基、羧基取代的乙烯基、丙烯基、羧基取代的丙烯基、乙炔基、丙炔基、R6-S(＝O)2-、RcRbN-S(＝O)2-、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基甲基、四氫吡喃基甲基、苯基、茚基、萘基、芐基、苯乙基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、噠嗪基甲基或噠嗪基乙基；其中各R6、R6a、Rb和Rc具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R5z獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(＝O)-、R6-C(＝O)-C1-3亞烷基、R6-C(＝O)-C2-4亞烯基、R6-C(＝O)O-C1-4亞烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-C2-4亞烯基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-O-、RcRbN-C(＝O)-C1-3亞烷基、RcRbN-C(＝O)-C2-4亞烯基、R6-C(＝O)-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-、R6a-O-C1-6亞烷基、R6a-O-C2-6亞烯基、氧代、甲基、氰基取代的甲基、羧甲基、乙基、氰基取代的乙基、羧乙基、正丙基、氰基取代的正丙基、氰基取代的異丙基、羧基取代的正丙基、羧基取代的異丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥基取代的C1-4烷基、苯氧基甲基、苯氧基乙基、C1-5烷氧基C1-3烷基、羥基取代的C1-5烷氧基C1-3烷基、羧基取代的C1-4烷氧基C1-3烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、鹵代C1-3烷基、乙烯基、羧基取代的乙烯基、丙烯基、羧基取代的丙烯基、乙炔基、丙炔基、R6-S(＝O)2-、RcRbN-S(＝O)2-、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基甲基、四氫吡喃基甲基、苯基、茚基、萘基、芐基、苯乙基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、噠嗪基甲基或噠嗪基乙基；其中各R6、R6a、Rb和Rc具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R6獨立地為H、氘、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、羥基取代的甲氧基、羧基取代的甲氧基、乙氧基、羥基取代的乙氧基、羧基取代的乙氧基、正丙氧基、羥基取代的正丙氧基、羧基取代的正丙氧基、異丙氧基、羥基取代的異丙氧基、羧基取代的異丙氧基、正丁氧基、羥基取代的正丁氧基、羧基取代的正丁氧基、異丁氧基、羥基取代的異丁氧基、羧基取代的異丁氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、芐氧基、苯基乙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基甲基、四氫吡喃基甲基、苯基、茚基、萘基、芐基、苯乙基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、噠嗪基甲基或噠嗪基乙基。另外一些實施方案是，各R6a獨立地為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、羥甲基、羥乙基、羥基取代的正丙基、羥基取代的異丙基、羥基取代的正丁基、2-羥基-2-甲基丙基、羧甲基、羧乙基、羧基取代的正丙基、羧基取代的異丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。另外一些實施方案是，各Rb和Rc獨立地為H、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥基取代的C1-5烷基、羧基取代的C1-4烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、苯基、芐基、苯乙基或苯基丙基。另外一些實施方案是，Rb，Rc和與之相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代-硫代嗎啉或1,1-二氧代-硫代嗎啉。其中一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(IIIa)所示的化合物或式(IIIa)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：其中：R4具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或它們的組合。其中一些實施方案是，R4為R4a-O-C1-8亞烷基、R4a-O-C2-8亞烯基、氰基取代的C1-8烷基、R4b-C(＝O)-C1-8亞烷基、R4b-C(＝O)-C2-8亞烯基、R4cR4dN-C(＝O)-C1-8亞烷基、R4cR4dN-C(＝O)-C2-8亞烯基、R4e-S(＝O)x-C1-8亞烷基、R4e-S(＝O)x-C2-8亞烯基、R4f-O-S(＝O)x-C1-8亞烷基、R4f-O-S(＝O)x-C2-8亞烯基、R4e-S(＝O)x-O-C1-8亞烷基、R4e-S(＝O)x-O-C2-8亞烯基、R4gR4hN-S(＝O)x-C1-8亞烷基、R4gR4hN-S(＝O)x-C2-8亞烯基、R4f-O-C(＝O)-C1-8亞烷基、R4f-O-C(＝O)-C2-8亞烯基、R4e-C(＝O)-O-C1-8亞烷基、R4e-C(＝O)-O-C2-8亞烯基、R4e-C(＝O)-O-C1-8亞烷基-O-C(＝O)-C1-8亞烷基、R4e-C(＝O)-O-C1-8亞烷基-O-C(＝O)-C2-8亞烯基、R4f-O-C(＝O)-C1-8亞烷基-O-C(＝O)-C1-8亞烷基、R4f-O-C(＝O)-C1-8亞烷基-O-C(＝O)-C2-8亞烯基、R4f-O-C(＝O)-O-C1-8亞烷基-O-C(＝O)-C1-8亞烷基、R4f-O-C(＝O)-O-C1-8亞烷基-O-C(＝O)-C2-8亞烯基、三唑基或四唑基；各x獨立地為0、1或2；其中各R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g和R4h具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R4a獨立地為H、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、羥基取代的C1-8烷基、羧基取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10雜環(huán)基、C6-10芳基或C1-9雜芳基；各R4a獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R8所取代；其中各R8具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R4b獨立地為H、氘、OH、NH2、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基取代的C1-8烷氧基、羧基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷氧基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基氧基、C2-10雜環(huán)基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基或C1-9雜芳基C1-6烷基；各R4b獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R9所取代；其中各R9具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R4c和R4d獨立地為H、氘、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-8烷基、羧基取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基或C1-9雜芳基C1-6烷基；各R4c和R4d獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R10所取代；其中各R10具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，R4c，R4d和與之相連的氮原子一起形成3-15個原子組成的環(huán)；所述3-15個原子組成的環(huán)任選地被1、2、3、4、5或6個R10所取代；其中各R10具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R4e獨立地為H、氘、OH、NH2、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基取代的C1-8烷氧基、羧基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷氧基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基氧基、C2-10雜環(huán)基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基或C1-9雜芳基C1-6烷基；各R4e獨立任選地被1、2、3、4、5或6個Re所取代；其中各Re具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R4f獨立地為H、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、羥基取代的C1-8烷基、羧基取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10雜環(huán)基、C6-10芳基或C1-9雜芳基；各R4f獨立任選地被1、2、3、4、5或6個Rf所取代；其中各Rf具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R4g和R4h獨立地為H、氘、C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-8烷基、羧基取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基或C1-9雜芳基C1-6烷基；各R4g和R4h獨立任選地被1、2、3、4、5或6個Rg所取代；其中各Rg具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，R4g，R4h和與之相連的氮原子一起形成3-12個原子組成的環(huán)；所述3-12個原子組成的環(huán)任選地被1、2、3、4、5或6個Rg所取代；其中各Rg具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，R4c，R4d和與之相連的氮原子一起以下子結(jié)構(gòu)式：所述子結(jié)構(gòu)式任選地被1、2、3、4、5或6個R10所取代；其中：各Zx、Zy和Zw獨立地為CH2、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；各Z2獨立地為NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；各W1、W2、W3、W4和W5獨立地為CH2、NH或O；各V1、V2和V3獨立地為CH2或NH；各E1、E2和E3獨立地為CH或N；各G1、G2和G3獨立地為O或NH；各p1、p2、p3、p4、p5和p6獨立地為0、1、2或3；各q1、q2和q3獨立地為1或2；各r1、r2和r3獨立地為0、1、2或3；各s1和s2獨立地為1、2或3；其中各R10具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，R4c，R4d和與之相連的氮原子一起以下子結(jié)構(gòu)式：所述子結(jié)構(gòu)式任選地被1、2、3、4、5或6個R10所取代；其中各R10具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，R4c，R4d和與之相連的氮原子一起形成3-8個原子組成的環(huán)；所述3-8個原子組成的環(huán)任選地被1、2、3、4、5或6個R10所取代；其中各R10具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，R4為R4a-O-C1-6亞烷基、R4a-O-C2-6亞烯基、氰基取代的C1-6烷基、R4b-C(＝O)-C1-6亞烷基、R4b-C(＝O)-C2-6亞烯基、R4cR4dN-C(＝O)-C1-6亞烷基、R4cR4dN-C(＝O)-C2-6亞烯基、R4e-S(＝O)x-C1-6亞烷基、R4e-S(＝O)x-C2-6亞烯基、R4f-O-S(＝O)x-C1-6亞烷基、R4f-O-S(＝O)x-C2-6亞烯基、R4e-S(＝O)x-O-C1-6亞烷基、R4e-S(＝O)x-O-C2-6亞烯基、R4gR4hN-S(＝O)x-C1-6亞烷基、R4gR4hN-S(＝O)x-C2-6亞烯基、R4f-O-C(＝O)-C1-6亞烷基、R4f-O-C(＝O)-C2-6亞烯基、R4e-C(＝O)-O-C1-6亞烷基、R4e-C(＝O)-O-C2-6亞烯基、R4e-C(＝O)-O-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-C1-6亞烷基、R4e-C(＝O)-O-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-C2-6亞烯基、R4f-O-C(＝O)-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-C1-6亞烷基、R4f-O-C(＝O)-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-C2-6亞烯基、R4f-O-C(＝O)-O-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-C1-6亞烷基、R4f-O-C(＝O)-O-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-C2-6亞烯基、三唑基或四唑基；各x獨立地為0、1或2；其中各R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g和R4h具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R4a獨立地為H、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、C6-10芳基或C1-5雜芳基；各R4a獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R8所取代；其中各R8具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R4b獨立地為H、氘、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷氧基、羧基取代的C1-6烷氧基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷氧基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C1-5雜芳基C1-3烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-3烷基、C3-8環(huán)烷基氧基、C2-6雜環(huán)基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基氧基、C1-6雜芳基、C1-6雜芳基氧基或C1-6雜芳基C1-3烷基；各R4b獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R9所取代；其中各R9具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R4c和R4d獨立地為H、氘、C1-6烷基、鹵代C1-3烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基或C1-5雜芳基C1-3烷基；各R4c和R4d獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R10所取代；其中各R10具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，R4c，R4d和與之相連的氮原子一起形成3-6個原子組成的環(huán)；所述3-6個原子組成的環(huán)任選地被1、2、3、4、5或6個R10所取代；其中各R10具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R4e獨立地為H、氘、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷氧基、羧基取代的C1-6烷氧基、C1-3烷氧基C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷氧基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C1-5雜芳基C1-3烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-3烷基、C3-8環(huán)烷基氧基、C2-6雜環(huán)基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C6-10芳基氧基、C1-6雜芳基、C1-6雜芳基氧基或C1-6雜芳基C1-3烷基；各R4e獨立任選地被1、2、3、4、5或6個Re所取代；其中各Re具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R4f獨立地為H、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、C6-10芳基或C1-5雜芳基；各R4f獨立任選地被1、2、3、4、5或6個Rf所取代；其中各Rf具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R4g和R4h獨立地為H、氘、C1-6烷基、鹵代C1-3烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基或C1-5雜芳基C1-3烷基；各R4g和R4h獨立任選地被1、2、3、4、5或6個Rg所取代；其中各Rg具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，R4g，R4h和與之相連的氮原子一起形成3-6個原子組成的環(huán)；所述3-6個原子組成的環(huán)任選地被1、2、3、4、5或6個Rg所取代；其中各Rg具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，R4為R4a-O-C1-6亞烷基、R4a-O-C2-6亞烯基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、氰基取代的正丙基、氰基取代的異丙基、R4b-C(＝O)-C1-4亞烷基、R4b-C(＝O)-C2-4亞烯基、R4cR4dN-C(＝O)-C1-4亞烷基、R4cR4dN-C(＝O)-C2-4亞烯基、R4e-S(＝O)x-C1-4亞烷基、R4e-S(＝O)x-C2-4亞烯基、R4f-O-S(＝O)x-C1-4亞烷基、R4f-O-S(＝O)x-C2-4亞烯基、R4e-S(＝O)x-O-C1-4亞烷基、R4e-S(＝O)x-O-C2-4亞烯基、R4gR4hN-S(＝O)x-C1-4亞烷基、R4gR4hN-S(＝O)x-C2-4亞烯基、R4f-O-C(＝O)-C1-4亞烷基、R4f-O-C(＝O)-C2-4亞烯基、R4e-C(＝O)-O-C1-4亞烷基、R4e-C(＝O)-O-C2-4亞烯基、R4e-C(＝O)-O-C1-4亞烷基-O-C(＝O)-C1-4亞烷基、R4e-C(＝O)-O-C1-4亞烷基-O-C(＝O)-C2-4亞烯基、R4f-O-C(＝O)-C1-4亞烷基-O-C(＝O)-C1-4亞烷基、R4f-O-C(＝O)-C1-4亞烷基-O-C(＝O)-C2-4亞烯基、R4f-O-C(＝O)-O-C1-4亞烷基-O-C(＝O)-C1-4亞烷基、R4f-O-C(＝O)-O-C1-4亞烷基-O-C(＝O)-C2-4亞烯基、三唑基或四唑基；各x獨立地為0、1或2；其中各R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g和R4h具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R4a獨立地為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥甲基、羥乙基、羥基取代的正丙基、羥基取代的異丙基、羥基取代的正丁基、2-羥基-2-甲基丙基、羧甲基、羧乙基、羧基取代的正丙基、羧基取代的異丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；各R4a獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R8所取代；其中各R8具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R4b獨立地為H、氘、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、羥基取代的甲氧基、羧基取代的甲氧基、乙氧基、羥基取代的乙氧基、羧基取代的乙氧基、正丙氧基、羥基取代的正丙氧基、羧基取代的正丙氧基、異丙氧基、羥基取代的異丙氧基、羧基取代的異丙氧基、正丁氧基、羥基取代的正丁氧基、羧基取代的正丁氧基、異丁氧基、羥基取代的異丁氧基、羧基取代的異丁氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、芐氧基、苯基乙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基甲基、四氫吡喃基甲基、苯基、茚基、萘基、芐基、苯乙基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、噠嗪基甲基或噠嗪基乙基；各R4b獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R9所取代；其中各R9具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R4c和R4d獨立地為H、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥基取代的C1-5烷基、羧基取代的C1-4烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、苯基、芐基、苯乙基或苯基丙基；各R4c和R4d獨立任選地被1、2、3、4、5或6個R10所取代；其中各R10具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，R4c，R4d和與之相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代-硫代嗎啉或1,1-二氧代-硫代嗎啉；所述氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代-硫代嗎啉和1,1-二氧代-硫代嗎啉任選地被1、2、3、4、5或6個R10所取代；其中各R10具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R4e獨立地為H、氘、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、羥基取代的甲氧基、羧基取代的甲氧基、乙氧基、羥基取代的乙氧基、羧基取代的乙氧基、正丙氧基、羥基取代的正丙氧基、羧基取代的正丙氧基、異丙氧基、羥基取代的異丙氧基、羧基取代的異丙氧基、正丁氧基、羥基取代的正丁氧基、羧基取代的正丁氧基、異丁氧基、羥基取代的異丁氧基、羧基取代的異丁氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、芐氧基、苯基乙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基甲基、四氫吡喃基甲基、苯基、茚基、萘基、芐基、苯乙基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、噠嗪基甲基或噠嗪基乙基；各R4e獨立任選地被1、2、3、4、5或6個Re所取代；其中各Re具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R4f獨立地為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥甲基、羥乙基、羥基取代的正丙基、羥基取代的異丙基、羥基取代的正丁基、2-羥基-2-甲基丙基、羧甲基、羧乙基、羧基取代的正丙基、羧基取代的異丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；各R4f獨立任選地被1、2、3、4、5或6個Rf所取代；其中各Rf具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R4g和R4h獨立地為H、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥基取代的C1-5烷基、羧基取代的C1-4烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、苯基、芐基、苯乙基或苯基丙基；各R4g和R4h獨立任選地被1、2、3、4、5或6個Rg所取代；其中各Rg具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，R4g，R4h和與之相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代-硫代嗎啉或1,1-二氧代-硫代嗎啉；所述氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代-硫代嗎啉和1,1-二氧代-硫代嗎啉任選地被1、2、3、4、5或6個Rg所取代；其中各Rg具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R8獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、COOH、-C(＝O)-NH2、-S(＝O)2-NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)-或C1-4烷基-O-C(＝O)-。另外一些實施方案是，各R9獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、COOH、-C(＝O)-NH2、-S(＝O)2-NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)-或C1-4烷基-O-C(＝O)-。另外一些實施方案是，各R10獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、COOH、-C(＝O)-NH2、-S(＝O)2-NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)-或C1-4烷基-O-C(＝O)-。另外一些實施方案是，各Re獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、COOH、-C(＝O)-NH2、-S(＝O)2-NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)-或C1-4烷基-O-C(＝O)-。另外一些實施方案是，各Rf獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、COOH、-C(＝O)-NH2、-S(＝O)2-NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)-或C1-4烷基-O-C(＝O)-。另外一些實施方案是，各Rg獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、COOH、-C(＝O)-NH2、-S(＝O)2-NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)-或C1-4烷基-O-C(＝O)-。另外一些實施方案是，R4為以下子結(jié)構(gòu)式：其中一些實施方案是，本發(fā)明包含但絕不限于具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物或具有下列之一結(jié)構(gòu)化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：本發(fā)明還包含本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的應(yīng)用，用于生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品治療呼吸疾病、過敏和炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、肺纖維化或非胰島素依賴糖尿病，包括那些本發(fā)明所描述的。本發(fā)明的化合物同樣用于生產(chǎn)一種醫(yī)藥品用來減輕，阻止，控制或治療PDE4所介導(dǎo)的病癥，特別是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。本發(fā)明包含藥物組合物，該藥物組合物包括式(I)、式(II)、式(III)、式(III’)或式(IIIa)所代表的化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體，輔劑或稀釋劑的結(jié)合所需的有效治療用量。除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物所有的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，代謝前體，鹽和藥學(xué)上可接受的前藥都屬于本發(fā)明的范圍。具體地說，鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包括物質(zhì)或組合物必須是適合化學(xué)或毒理學(xué)地，與組成制劑的其他組分和用于治療的哺乳動物有關(guān)。本發(fā)明的化合物的鹽還包括用于制備或純化式(I)、式(II)、式(III)、式(III’)或式(IIIa)所示化合物的中間體或式(I)、式(II)、式(III)、式(III’)或式(IIIa)所示化合物分離的對映異構(gòu)體的鹽，但不一定是藥學(xué)上可接受的鹽。如果本發(fā)明的化合物是堿性的，則想得到的鹽可以通過文獻上提供的任何合適的方法制備得到，例如，使用無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等?；蛘呤褂糜袡C酸，如乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羥乙酸和水楊酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸；氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對甲苯磺酸，乙磺酸，等等。如果本發(fā)明的化合物是酸性的，則想得到的鹽可以通過合適的方法制備得到，如，使用無機堿或有機堿，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，等等。合適的鹽包括，但并不限于，從氨基酸得到的有機鹽，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和環(huán)狀氨，如哌啶，嗎啉和哌嗪等，和從鈉，鈣，鉀，鎂，錳，鐵，銅，鋅，鋁和鋰得到無機鹽。本發(fā)明化合物及藥物組合物，制劑和給藥本發(fā)明的化合物可以生產(chǎn)和配制為其外消旋混合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、N-氧化物、多晶型物、溶劑合物和藥學(xué)上可接受的鹽以及活性代謝物形式；也可以生產(chǎn)含本發(fā)明所述的化合物或其代謝物、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、N-氧化物、多晶型物、溶劑合物或藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體和任選包含的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可以劑量單位生產(chǎn)和給藥，各單位包含一定量的至少一種本發(fā)明所述的化合物和/或至少一種其生理學(xué)上可接受的加成鹽。劑量可以在非常寬的范圍內(nèi)變化，這是因為該化合物即使是低劑量水平也是有效的，并且相對而言無毒性。該化合物可以治療有效的低微摩爾給藥，可以根據(jù)需要將劑量提高到患者所能承受的最大劑量。當可用于治療時，治療有效量的本發(fā)明所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可作為未加工的化學(xué)藥品給予，還可作為藥物組合物的活性成分提供。因此，本
發(fā)明內(nèi)容還提供藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的本發(fā)明所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。實際上，按照常規(guī)的制藥學(xué)復(fù)合技術(shù)，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以作為活性成分以密切混合的方式與制藥學(xué)載體相組合。載體可以具有各種各樣的形式，這取決于希望進行施用的制劑的形式，例如口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi))。因此，所述藥物組合物可以作為適合于口服施用的分開的單元存在，例如膠嚢、扁嚢劑或片劑，其中每個都含有預(yù)定量的活性成分。此外，所述組合物可以以下列形式存在：粉末、顆粒劑、溶液、在水性液體中的懸浮液、非水性液體、水包油乳劑或油包水液體乳劑。除了上面展示的常用劑型外，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，也可以通過控釋手段和/或遞送裝置來施用。所述組合物可以通過制藥業(yè)中的任何方法來制備。一般地，此類方法包括將活性成分與載體(其構(gòu)成一種或多種必需成分)相組合的步驟。一般地，所述組合物通過將活性成分與液體載體或細分的固體載體或兩者均勻且密切地混合來制備。然后，所述產(chǎn)品可以方便地被制成所希望的形式。所采用的制藥學(xué)載體可以是固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例為糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實例包括二氧化碳和氮氣。本發(fā)明所使用的術(shù)語“治療有效量”是指足以顯示出有意義的患者益處的各活性組分的總量。當使用單獨的活性成分單獨給藥時，該術(shù)語僅指該成分。當組合應(yīng)用時，該術(shù)語則是指不論組合、依次或同時給藥時，都引起治療效果的活性成分的組合量。本發(fā)明所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽如上所述。從與制劑其他成分相容以及對其接受者無害的意義上來講，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的。根據(jù)本
發(fā)明內(nèi)容的另一方面，還提供用于制備藥物制劑的方法，該方法包括將本發(fā)明所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混勻。本發(fā)明所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指這樣的化合物、原料、組合物和/或劑型，它們在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或與合理的利益/風(fēng)險比相對稱的其他問題和并發(fā)癥，并有效用于既定用途。通常，本發(fā)明的化合物通過用于發(fā)揮類似效用的物質(zhì)的任何常規(guī)施用方式以治療有效量被施用。適宜的劑量范圍典型地為每天1-500mg，優(yōu)選每天1-100mg，最優(yōu)選每天1-30mg，這取決于多種因素，例如所治療疾病的嚴重性、施用對象的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力、施用的途徑和形式、施用所針對的適應(yīng)癥以及相關(guān)醫(yī)學(xué)執(zhí)業(yè)者的偏好和經(jīng)驗。治療所述疾病領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無需過多實驗依靠個人知識和本申請的公開內(nèi)容即能確定用于給定疾病的本發(fā)明化合物的治療有效量。本發(fā)明化合物的給藥可以根據(jù)患者需要來進行，例如，經(jīng)口給藥、經(jīng)鼻給藥、非腸道給藥(皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)和輸注)、吸入給藥、經(jīng)直腸給藥、經(jīng)陰道給藥、體表給藥、局部給藥、透皮給藥和經(jīng)眼給藥。可以將各種固體口服劑型用于本發(fā)明化合物的給藥，例如片劑、軟膠囊、膠囊、囊片、顆粒、錠劑和散裝粉末的固體劑型。可以將本發(fā)明化合物單獨給藥或與本領(lǐng)域已知的各種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑(例如，蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和賦形劑組合給藥，包括但不限于助懸劑、增溶劑、緩沖劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑、潤滑劑等。定時釋放膠囊、片劑和凝膠劑對于本發(fā)明化合物的給藥也是有利的。片劑可以通過壓制或模制來制備，可選地使用一種或多種輔助成分或助劑。壓制片劑可通過在合適的機器中壓制以自由流動形式(例如粉末或顆粒)的活性成分來制備，可選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑相混合。模制片劑可通過在合適的機器中模壓用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物來制備。每個片劑優(yōu)選地含有大約0.lmg至大約500mg的活性成分；和每個扁嚢劑或膠嚢優(yōu)選地含有大約0.1mg至大約500mg的活性成分。因此，在服用一個或兩個片劑、扁嚢劑或膠嚢(每天一次、兩次或三次)的情況下，片劑、扁嚢劑或膠嚢方便地含有0.lmg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg的活性成分。還可以將本發(fā)明的化合物以多種液體口服劑型給藥，包括含水和無水溶液、乳劑、懸浮液、糖漿和酏劑。這種劑型還可以包含本領(lǐng)域中已知的適合的惰性稀釋劑，例如水，和本領(lǐng)域中已知的適合的賦形劑，例如防腐劑、潤滑劑、甜味劑、調(diào)味劑。以及用于使本發(fā)明化合物乳化和/或使其成為懸浮液的試劑。本發(fā)明的化合物可以以等滲無菌溶液的形式注射給藥，例如，靜脈內(nèi)注射。其它制備物也是可能的。用于本發(fā)明化合物的直腸給藥的栓劑可以通過將化合物與適合的賦形劑例如可可脂、水楊酸酯和聚乙二醇混合來制備。用于陰道給藥的制劑可以為霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑形式，除了活性成分之外還包含例如本領(lǐng)域已知的適合的載體。用于局部給藥，藥物組合物可以為適合于對皮膚、眼睛、耳或鼻給藥的霜劑、軟膏、搽劑、洗液、乳劑、懸浮液、凝膠劑、溶液、糊劑、粉劑、噴霧劑和滴劑的形式。局部給藥還可以包括通過例如透皮貼片的方式進行的透皮給藥。對于呼吸道疾病的治療，優(yōu)選本發(fā)明的化合物通過吸入給藥。為此，可以以粉劑(最好為微?；问?直接給藥，或通過含有它們的噴霧溶液劑或混懸液給藥?？晌胫苽湮锇晌氲姆蹌?、含推進劑的計量氣霧劑或不含推進劑的可吸入制劑?？梢韵虮景l(fā)明的粉末化合物加入稀釋劑或載體，所述稀釋劑或載體通常是無毒的并且對于本發(fā)明的化合物為化學(xué)惰性的，例如乳糖或適合于改善可呼吸部分的任何其他添加劑。包含氣體推進劑例如氫氟烷烴的吸入氣霧劑可以包含溶液或分散形式的本發(fā)明化合物。推進劑驅(qū)動的制劑還可以包含其他成分，例如共溶劑、穩(wěn)定劑和任選的其它賦形劑。含本發(fā)明化合物的不含推進劑的可吸入制劑可以是在含水介質(zhì)、醇類介質(zhì)或含水酒精介質(zhì)中的溶液或懸浮液形式，并且它們可以通過現(xiàn)有技術(shù)已知的噴射霧化器或超聲霧化器遞送，或者通過細霧霧化器(soft-mistnebulizers)例如遞送。本發(fā)明的化合物可以作為單獨的活性劑給藥或與其它藥物活性成分組合給藥，所述其他藥物活性成分包括目前用于治療呼吸病癥的那些，例如，β2-激動劑，例如沙丁醇胺、福莫特羅、沙美特羅和卡莫昔羅(TA2005)；皮質(zhì)類固醇類，例如布地奈德及其差向異構(gòu)體、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、氟尼縮松、糠酸莫米松、羅氟奈德和環(huán)索奈德；和抗膽堿能藥或抗毒蕈堿藥，例如異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨、格隆溴銨、瑞伐托酯或在WO03/053966中披露的化合物。優(yōu)選地，給與單獨的或與其他活性成分組合的本發(fā)明所述化合物用于預(yù)防和/或治療特征在于氣道阻塞的呼吸道疾病，例如哮喘、慢性支氣管炎或慢性呼吸阻塞肺病(COPD)。術(shù)語“組合使用”或“組合”要理解為如下含義：各成分可以同時地或者或多或少同時地、或者相繼分別地給藥。在其中一些實施例中，一種治療劑/藥物活性成分可以早上給藥，另一種在當日稍后時間給藥。在另一些實施例中，一種療劑/藥物活性成分可以一天給藥一次，另一種則一周給藥一次。要理解的時，如果各成分是直接相繼地給藥，則第二種成分給藥的延遲不應(yīng)使得喪失該組合的有益療效。同時給藥可以由任何適當途徑進行，且較好是諸如通過使這些治療劑由經(jīng)口途徑或靜脈內(nèi)途徑或經(jīng)肌內(nèi)途徑或經(jīng)皮下注射對有該需要的對象給藥，使得該給藥形式有每一種治療劑的固定比例。每一種治療劑的或多或少同時給藥或相繼給藥可以由任何適當途徑、包括但不限于經(jīng)口途徑、經(jīng)靜脈內(nèi)途徑、經(jīng)肌內(nèi)途徑、和經(jīng)由粘膜組織吸收進行。這些治療劑可以由相同途徑也可以由不同途徑給藥。例如，該組合的兩種治療劑都可以經(jīng)口給藥。本發(fā)明化合物可被包含在藥物組合物中。所述藥物組合物包含本發(fā)明所描述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，和藥學(xué)上可接受的載體；并且任選地包含其他治療成分或助劑(adjuvant)?？蛇x的另外的治療成分包括，例如i)白三烯受體拮抗劑，ii)白三烯生物合成抑制劑，iii)皮質(zhì)類固醇，iv)H1受體拮抗劑，v)β2腎上腺素受體激動劑，vi)COX-2選擇性抑制劑，vii)抑制素，viii)非類固醇抗炎藥("NSAID")，和ix)M2/M3拮抗劑。所述組合物包括適合于口服、直腸、局部和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))施用的組合物，盡管在給定的情況下，最合適的途徑取決于具體的宿主，以及為了其而施用所述活性成分的病狀的性質(zhì)和嚴重度。所述藥物組合物可以方便地以單位劑量形式存在，并通過使用制藥領(lǐng)域中所熟知的任何方法來制備。包含所述化合物的乳膏劑、軟膏劑、膠凍劑、溶液或懸浮液可用于局部使用。為了本發(fā)明的目的，在局部使用的范圍內(nèi)包括口腔洗劑和漱口劑。適合于腸胃外施用的藥物組合物可以被制成活性成分在水中的溶液或懸浮液?？梢园ê线m的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。還可以在甘油、液態(tài)聚乙二醇以及它們的混合物(在油中)中制備分散體。此外，可包含防腐劑以防止微生物的有害生長。適合于注射使用的那些藥物組合物包括無菌水溶液或分散體。所述組合物可以是無菌粉末的形式，用于即時制備此類無菌可注射溶液或分散體。在所有情況下，最終的可注射形式必須是無菌的，而且必須是有效流動的以便能夠容易地注射。所述藥物組合物在生產(chǎn)和貯存的條件下必須是穩(wěn)定的；因此，優(yōu)選地應(yīng)當針對微生物(例如細菌和真菌)的污染作用進行防護。所述載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包括例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、植物油及其合適的混合物。所述藥物組合物可以為適合于局部使用的形式，例如氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、洗液、撲粉等。此外，所述組合物可以為適合于在透皮裝置中使用的形式，可以通過常規(guī)的加工方法，使用化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來制備這些制劑。作為實例，乳膏劑和軟膏劑通過下列方式來制備：混合親水性材料和水以及大約5wt％至大約10wt％的化合物，從而產(chǎn)生具有所需稠度的乳膏劑或軟膏劑。本發(fā)明提供在需要這種治療的患者中治療肺病(例如，COPD、氣喘或纖維囊腫)的方法，該方法包括聯(lián)合給予所述患者治療有效量的至少一種本發(fā)明所述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及至少一種選自下列的化合物：類固醇(如糖皮質(zhì)激素)、5-脂氧合酶抑制劑、β-2腎上腺素受體(adrenoceptor)激動劑、α-腎上腺素受體激動劑、蕈毒堿M1拮抗劑、蕈毒堿M3拮抗劑、蕈毒堿M2激動劑、NK3拮抗劑、LTB4拮抗劑、半胱氨?；兹┺卓箘?、支氣管擴張劑、PDE4抑制劑、PDE抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、MMP抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶D抑制劑、組胺H1拮抗劑、組胺H3拮抗劑、多巴胺激動劑、腺苷A2激動劑、NK1和NK2拮抗劑、GABA-b激動劑、傷害感受肽激動劑、祛痰劑、粘液溶解劑、減充血劑、肥大細胞穩(wěn)定劑、抗氧化劑、抗-IL-8抗體、抗-IL-5抗體、抗-IgE抗體、抗-TNF抗體、IL-10、粘附分子抑制劑、生長激素和其他PDE4抑制劑。用于與本發(fā)明所述化合物聯(lián)合使用的抗組胺劑的非限制性實例包括：阿司咪唑(astemizole)，阿扎他定(azatadine)，氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(certirizine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯馬斯汀(clemastine)、賽克力嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、賽庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、脫羰乙氧基氯雷他啶(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚定(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羥嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocbastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、艾喹他嗪(equitazine)、米安色林(mianserin)、諾柏斯汀(noberastine)、美克洛嗪(meclizine)、去甲阿司咪唑(norastemizole)、哌香豆司特(picumast)、美吡拉敏(pyrilamine)、異丙嗪(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、阿利馬嗪(trimeprazine)和曲普利啶(triprolidine)。組胺H3受體拮抗劑的非限制性實例包括：噻普酰胺(thioperamide)、英普咪定(impromidine)、布立馬胺(burimamide)、clobenpropit、impentamine、咪芬替丁(mifetidine)、S-索普咪定(S-sopromidine)、R-索普咪定(R-sopromidine)、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199和氯氮平(clozapine)。可以采用已知方法評價其他化合物，以確定對H3受體的活性，所述方法包括豚鼠腦膜測定和豚鼠神經(jīng)性回腸收縮測定，這兩種方法皆在美國專利5,352,707中有描述。另一個有用的測定利用大鼠腦膜并由West等在“IdentificationofTwo-H3-HistamineReceptorSubtypes(兩種組胺受體亞型的鑒定)”MolecularPharmacology,1990,Vol.38,610-613描述。術(shù)語“白三烯抑制劑”包括抑制、制止、延遲或者與白三烯的作用或活性相互作用的任何藥劑或化合物。白三烯抑制劑的非限制性實例包括：孟魯司特(montelukast)及其鈉鹽；1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環(huán)丙烷乙酸及其鈉鹽，它們在美國專利5,270,324中有描述；1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙烷乙酸及其鈉鹽，它們在美國專利5,472,964中有描述；普侖司特(pranlukast)；扎魯司特(zafirlukast)；和[2-[[2(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，其在美國專利5,296,495中有描述。β-腎上腺素受體激動劑的非限制性實例包括：沙丁胺醇(albuterol)、比托特羅(bitolterol)、異他林(isoetharine)、mataproterenol、perbuterol、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、麻黃堿(ephedrine)和腎上腺素(epinephrine)。α-腎上腺素受體激動劑的非限制性實例包括芳基烷基胺(例如苯丙醇胺和偽麻黃堿(pseudephedrine))、咪唑(例如萘甲唑啉(naphazoline)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、四氫唑啉(tetrahydrozoline)和賽洛唑啉(xylometazoline))和環(huán)烷基胺(例如六氫脫氧麻黃堿(propylhexedrine))。肥大細胞穩(wěn)定劑的非限制性實例是奈多羅米鈉(nedocomilsodium)。祛痰藥的非限制性實例是愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)。減充血藥的非限制性實例為偽麻黃堿(pseudoephedrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)和去氧腎上腺素(phenylephrine)。NK1、NK2和NK3速激肽受體拮抗劑的非限制性實例包括CP-99，994和SR48968。毒蕈堿拮抗劑的非限制性實例包括異丙托溴銨(ipratropiumbromide)和tiatropiumbromide。GABAB激動劑的非限制性實例包括巴氯芬(baclofen)和3-氨基丙基-膦酸。多巴胺激動劑包括喹吡羅(quinpirole)、羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、培高利特(pergolide)和溴隱亭(bromociptine)。“5-脂加氧酶抑制劑”包括能抑制、制止、延遲或與5-脂加氧酶之酶作用相互作用的任何藥劑或化合物。5-脂加氧酶抑制劑的非限制性實例包括齊留通(zileuton)、多西苯醌(docbenone)、吡前列素(piripost)、ICI-D2318和ABT761。包含本發(fā)明化合物或藥物組合物給藥的治療方法，進一步包括對患者進行其他抗慢性呼吸阻塞藥物(聯(lián)合治療)的給藥，其中其他抗慢性呼吸阻塞的藥物為丙酮酸鈉，咯利普蘭(Rolipram)，吡拉米斯特(Piclamist)，西洛司特(Cilomilast)，CDP-840，茚達特羅(Indacaterol)，奧達特羅(olodaterol)，QVA149，多索茶堿(Doxofylline)，羅氟司特(Roflumilast)，阿普斯特(Apremilast)，替托司特(Tetomilast)，Tipelukast，茶堿(Theophylline)，福莫特羅(Formoterol)，沙美特羅(Salmeterol)，氟替卡松丙酸酯(Fluticasonepropionate)，沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)方(SalmeterolXinafoate/FluticasonePropionate)，米地司坦(Midesteine)，齊流通(Zileuton)，沙丁醇胺，卡莫昔羅，布地奈德及其差向異構(gòu)體，二丙酸倍氯米松，曲安奈德，氟尼縮松，糠酸莫米松，羅氟奈德，環(huán)索奈德，異丙托溴銨(IpratropiumBromide)，異丙托溴銨與沙丁胺醇復(fù)方，氧托溴銨，噻托溴銨(Tiotropiumbromide)，格隆溴銨，蕪地溴銨(Umeclidiniumbromide)，維蘭特羅(vilanterol)，蕪地溴銨/維蘭特羅復(fù)方(umeclidinium/vilanterol)，阿地溴銨(aclidiniumbromide)，阿地溴銨/富馬酸福莫特羅復(fù)方，LAS40464，LAS100977(abediterol)，AZD-8999，RPL-554，OCID-2987，CHF-6001，CR-3465，HPP-737，糠酸氟替卡松/維蘭特羅復(fù)方(fluticasonefuroate/vilanterol，F(xiàn)F/VI)，Benralizumab，瑞伐托酯或它們的組合。本發(fā)明的化合物的劑量取決于多種因素，包括要治療的具體疾病、癥狀的嚴重程度、給藥途徑、劑量間隔頻率、所用的具體化合物、化合物的效力、毒理學(xué)特征和藥代動力學(xué)的特征?？膳c載體材料相組合從而產(chǎn)生單劑量形式的活性成分的量將取決于被治療的宿主和特定的施用方式而變化。例如，意欲口服施用給人的制劑可以方便地含有大約0.5mg至大約5g的活性劑，其與合適且方便的量的載體材料(可占總組合物的大約5％至大約95％)相復(fù)合。單位劑量形式一般將包含大約1mg至大約1000mg的活性成分，通常為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。對于任何特定的患者，具體的劑量水平將取決于一系列因素，包括年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、施用時機、施用途徑、排泄速率、藥物聯(lián)合和經(jīng)歷治療的特定疾病的嚴重度。有利地，它們以0.01-1000mg/天，優(yōu)選地0.1-500mg/天劑量給藥。在通過吸入途徑給藥時，本發(fā)明的化合物可以以0.01-10mg/天，優(yōu)選0.05-5mg/天，更優(yōu)選0.1-2mg/天的劑量給藥。本發(fā)明化合物和藥物組合物的用途本發(fā)明的藥物組合物的特征包括式(I)、式(II)、式(III)、式(III’)或式(IIIa)所示的化合物或本發(fā)明所列出的化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體，輔劑或賦形劑。本發(fā)明的組合物中化合物的量可以有效地可探測地拮抗PDE4以治療：疼痛(例如，急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛和神經(jīng)病性疼痛)、急性炎癥、慢性炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、氣喘、COPD、成人呼吸道疾病、關(guān)節(jié)炎、炎性腸道疾病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、敗血性休克、內(nèi)毒素性休克、格蘭氏陰性菌敗血癥、中毒性休克綜合征、中風(fēng)、缺血性再灌注損傷、腎臟再灌注損傷、腎小球性腎炎、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、輕度認知損害(MCI)、抑郁癥、焦慮癥、移植物對宿主反應(yīng)(即，移植物抗宿主疾病)、同種移植物排斥(例如，急性同種移植物排斥和慢性同種移植物排斥)、急性呼吸道窘迫綜合征、延遲型過敏反應(yīng)、動脈粥狀硬化、腦缺血、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、血管生成、骨質(zhì)疏松、牙齦炎、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波濟氏肉瘤相關(guān)病毒(即，卡波濟氏肉瘤)、腦膜炎、纖維囊腫、早產(chǎn)、咳嗽、搔癢癥、多器官功能障礙、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、皰疹、腦炎、外傷性腦損傷、CNS腫瘤、間質(zhì)性肺炎、過敏、結(jié)晶誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性鼻竇炎、眼睛炎癥、角膜新血管生成、多發(fā)性肌炎、痤瘡、食管炎、舌炎、氣流阻塞、氣道過敏(即氣道高反應(yīng)性)、支氣管擴張、細支氣管炎、阻塞性細支氣管炎(即阻塞性細支氣管炎綜合征)、慢性支氣管炎、囊性纖維化、呼吸困難、肺氣腫、成人呼吸系統(tǒng)疾病、急性呼吸窘迫綜合癥、呼吸系統(tǒng)病毒、高碳酸血癥、肺充氣過度(hyperinflation)、血氧過低、氧過多誘發(fā)的炎癥、低氧癥、肺纖維化、肺高血壓、與連續(xù)急救腹膜透析相關(guān)的腹膜炎(CAPD)、粒細胞埃利希病、類肉瘤病、小氣道(smallairway)疾病、氣道梗阻、通氣和血流灌注失調(diào)、喘鳴、感冒、痛風(fēng)、酒精性肝病、狼瘡、牙周炎、癌征、移植再灌注損傷、早期移植排斥(例如，急性同種移植物排斥)、氣道高反應(yīng)性、過敏性接觸性皮炎、過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、斑形脫發(fā)、自身免疫性耳聾(包括例如，梅尼埃爾氏病)、自身免疫性溶血綜合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神經(jīng)病變、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性丸炎、自身免疫性血小板減少征、慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病、肝硬化、皮膚肌炎、糖尿病、藥物誘發(fā)的自身免疫、子宮內(nèi)膜異位、纖維化疾病、胃炎、Goodpasture氏綜合征、格雷夫斯氏病、Gullain-Barre病、橋本氏甲狀腺炎、肝炎相關(guān)的自身免疫、HIV-相關(guān)的自身免疫性綜合征和血液疾病、腦垂體分泌過少(hypophytis)、間質(zhì)性膀胱炎、少年關(guān)節(jié)炎、朗格罕氏細胞組織細胞增殖、扁平苔癬、金屬誘發(fā)的自身免疫、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、肌炎、神經(jīng)病變(包括例如，IgA神經(jīng)病變、細胞膜神經(jīng)病變和特發(fā)性神經(jīng)病變)、腎炎綜合征、視神經(jīng)炎、胰腺炎、感染后自身免疫、原發(fā)性膽囊硬化、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、萊特爾氏綜合征、再灌注損傷、鞏膜炎、硬皮病、自身免疫性疾病的繼發(fā)性血液病癥(例如貧血)、聚硅氧烷類(silicone)植入物相關(guān)的自身免疫性疾病、斯耶格倫氏綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橫貫性脊髓炎、腎小管間質(zhì)性腎炎、葡萄膜炎和白斑，該方法包括施于該病患有效量的至少一種式(I)、式(II)、式(III)、式(III’)或式(IIIa)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。本發(fā)明的化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個或多個本發(fā)明所提到病癥的嚴重度的有效量。根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用于處理或減輕疾病的嚴重程度。必需的準確的量將根據(jù)患者的情況而改變，這取決于種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴重程度，特殊的因素，給藥方式，等等。化合物或組合物可以和一個或多個其他治療劑聯(lián)合給藥，如本發(fā)明所討論的。一般合成過程一般地，本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)、式(II)、式(III)、式(III’)或式(IIIa)所示。下面的反應(yīng)方案和實施例用于進一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過修飾方法完成，如適當?shù)谋Ｗo干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于商品供應(yīng)商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用時都沒有經(jīng)過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，青島騰龍化學(xué)試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。無水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是經(jīng)無水硫酸鈉事先干燥使用。以下反應(yīng)一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明)，反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購于青島海洋化工廠。核磁共振氫譜的測試條件是：室溫條件下，布魯克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁儀，以CDC13，d6-DMSO，CD3OD或d6-丙酮為溶劑(報導(dǎo)以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標準。當出現(xiàn)多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)，d(doublet，雙峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，寬峰)，dd(doubletofdoublets，雙二重峰)，dt(doubletoftriplets，雙三重峰)。偶合常數(shù)，用赫茲(Hz)表示。低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)測定的條件是：Agilent6120QuadrupoleHPLC-MS(柱子型號：ZorbaxSB-C18,2.1x30mm,3.5μm,6min,流速為0.6mL/min，流動相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例))，在210/254nm用UV檢測，用電噴霧電離模式(ESI)?；衔锛兌鹊谋碚鞣绞綖椋篈gilent1260制備型高效液相色譜(Pre-HPLC)或CalesepPump250制備型高效液相色譜(Pre-HPLC)(柱子型號：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV檢測。下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：g克；mg毫克；mol摩爾；mmol毫摩爾；h小時；min分鐘；L升；mL,ml毫升；r.t,RT室溫；Rt保留時間；HPLC高效液相色譜；H2O水；HCl氯化氫；MeOH,CH3OH甲醇；CD3OD氘代甲醇；EtOH,ethanol乙醇；HCOOH甲酸；HOAc,CH3COOH乙酸；CH3CN,MeCN乙腈；CBZ,Cbz芐氧羰基；DCM,CH2Cl2二氯甲烷；CHCl3氯仿，三氯甲烷；CDCl3氘代氯仿；Cyclohexane環(huán)己烷；DMSO二甲基亞砜；EtOAc乙酸乙酯；Petroleumether,PE石油醚；HOATN-羥基-7-氮雜苯并三氮唑；EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；CDIN,N'-羰基二咪唑,N'N-羰基二咪唑；DIPEAN,N-二異丙基乙胺；DBU1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；THF四氫呋喃；NaHCO3碳酸氫鈉；Na2SO4硫酸鈉；NaOH氫氧化鈉；LiOH氫氧化鋰；BOC,Boc叔丁氧羰基。合成方法一：目標化合物12可以通過合成方法一制備得到，其中R1和R2具有如本發(fā)明所述的含義；R14為H、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基?；衔?與甘氨酸甲酯鹽酸鹽2縮合得到化合物3；化合物3通過勞森試劑硫化得到化合物4；化合物4在三甲基氧鎓四氟硼酸的條件下形成甲硫基得到化合物5；化合物5與酰氟化合物6反應(yīng)得到化合物7；化合物7水解得到中間體化合物8?；衔?2S,4R)-2-(氰基甲基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(合成方法見本發(fā)明實施例5)在一定條件下反應(yīng)得到化合物(2S,4R)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；化合物(2S,4R)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯水解得到化合物2-((2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸；化合物2-((2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸與R14OH反應(yīng)得到化合物9；化合物9脫保護得到中間體化合物10?；衔?與化合物10反應(yīng)得到化合物11；化合物11脫保護得到目標化合物12。合成方法二：目標化合物16可以通過合成方法二制備得到，其中R1、R2、R4c和R4d具有如本發(fā)明所述的含義?；衔?-((2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸與NHR4cR4d反應(yīng)得到化合物13；化合物13脫保護得到化合物14?；衔?與化合物14反應(yīng)得到化合物15；化合物15脫保護得到目標化合物16。合成方法三：目標化合物20可以通過合成方法三制備得到，其中R1和R2具有如本發(fā)明所述的含義；R16為H、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基?；衔?2S,4R)-2-甲?；?4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(合成方法見本發(fā)明實施例9)與三乙基膦酰乙酸酯反應(yīng)得到化合物(2S,4R)-2-((E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；化合物(2S,4R)-2-((E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯水解得到化合物(E)-3-((2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙烯酸；化合物(E)-3-((2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙烯酸與R16OH反應(yīng)得到化合物17；化合物17脫保護得到化合物18?；衔?與化合物18反應(yīng)得到化合物19；化合物19脫保護得到目標化合物20。合成方法四：目標化合物24可以通過合成方法四制備得到，其中R1、R2、R4c和R4d具有如本發(fā)明所述的含義?；衔?E)-3-((2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙烯酸與NHR4cR4d反應(yīng)得到化合物21；化合物21脫保護得到化合物22?；衔?與化合物22反應(yīng)得到化合物23；化合物23脫保護得到目標化合物24。合成方法五：目標化合物28可以通過合成方法五制備得到，其中R1和R2具有如本發(fā)明所述的含義；R18為H、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。化合物(2S,4R)-2-((E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在一定條件下反應(yīng)得到化合物(2R,4R)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；化合物(2R,4R)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯水解得到化合物3-((2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙酸；化合物3-((2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙酸與R18OH反應(yīng)得到化合物25；化合物25脫保護得到化合物26?；衔?與化合物26反應(yīng)得到化合物27；化合物27脫保護得到目標化合物28。合成方法六：目標化合物32可以通過合成方法六制備得到，其中R1、R2、R4c和R4d具有如本發(fā)明所述的含義?；衔?-((2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙酸與NHR4cR4d反應(yīng)得到化合物29；化合物29脫保護得到化合物30?；衔?與化合物30反應(yīng)得到化合物31；化合物31脫保護得到目標化合物32。合成方法七：目標化合物36可以通過合成方法七制備得到，其中R1、R2和R4a具有如本發(fā)明所述的含義?；衔?2S,4R)-4-((甲氧羰基)氨基)-2-((對甲苯磺?；趸?甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(合成方法見本發(fā)明實施例5)與R4aOH反應(yīng)得到化合物33；化合物33脫保護得到化合物34。化合物8與化合物34反應(yīng)得到化合物35；化合物35脫保護得到目標化合物36。合成方法八：目標化合物40可以通過合成方法八制備得到，其中R1、R2和R4a具有如本發(fā)明所述的含義。化合物(2R,4R)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯還原得到化合物(2R,4R)-2-(3-羥基丙基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；化合物(2R,4R)-2-(3-羥基丙基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯與TsCl反應(yīng)得到化合物(2R,4R)-4-((甲氧羰基)氨基)-2-(3-(對甲苯磺酰基氧基)丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；化合物(2R,4R)-4-((甲氧羰基)氨基)-2-(3-(對甲苯磺?；趸?丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯與R4aOH反應(yīng)得到化合物37；化合物37脫保護得到化合物38?；衔?與化合物38反應(yīng)得到化合物39；化合物39脫保護得到目標化合物40。合成方法九：目標化合物44可以通過合成方法九制備得到，其中R1、R2和R4a具有如本發(fā)明所述的含義?；衔?2S,4R)-2-((E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯還原得到化合物(2S,4R)-2-((E)-3-羥基丙-1-烯-1-基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；化合物(2S,4R)-2-((E)-3-羥基丙-1-烯-1-基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯與TsCl反應(yīng)得到化合物(2S,4R)-4-((甲氧羰基)氨基)-2-((E)-3-(對甲苯磺?；趸?丙-1-烯-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；化合物(2S,4R)-4-((甲氧羰基)氨基)-2-((E)-3-(對甲苯磺?；趸?丙-1-烯-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯與R4aOH反應(yīng)得到化合物41；化合物41脫保護得到化合物42?；衔?與化合物42反應(yīng)得到化合物43；化合物43脫保護得到目標化合物44。以下結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的化合物、藥物組合物及其應(yīng)用進行進一步說明。其中，中間體2-(((3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(甲硫基)亞甲基)氨基)乙酸甲酯和(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸的合成參考專利WO2015161830。實施例實施例1：((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷鹽酸鹽的合成將N-叔丁氧羰基-順式-4-羥基-L-脯氨酸甲酯(210mg,0.86mmol)，對甲基苯磺酰氯(195mg,1.03mmol)，三乙胺(200mg,2.14mmol)和4-二甲氨基吡啶(12mg,0.086mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，室溫反應(yīng)10h后停止反應(yīng)，加水(20mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有機相后用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到110g無色液體：(2S,4S)-2-甲氧羰基-4-對甲苯磺酰氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：32％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),5.06(d,J＝15.1Hz,1H),4.31-4.34(m,1H),3.69(d,J＝3.5Hz,3H),3.55-3.66(m,2H),2.34-2.46(m,2H),2.47(s,3H),1.39-1.44(m,9H).將化合物(2S,4S)-2-甲氧羰基-4-對甲苯磺酰氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg,1.00mmol)和疊氮化鈉(325mg,5.00mmol)溶于DMF(10mL)，80℃反應(yīng)2h后停止反應(yīng)，旋出DMF，加水(20mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有機相后用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到240g無色液體：(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-疊氮基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：88％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm4.30-4.43(m,1H),4.16-4.21(m,1H),4.35(t,J＝7.6Hz,1H),3.74(d,J＝3.7Hz,3H),3.68-3.72(m,1H),3.44-3.60(m,1H),2.26-2.38(m,1H),2.13-2.21(m,1H),1.41-1.46(m,9H)；MS-ESI:m/z171.20[M+H-100]+.將化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-疊氮基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.85mmol)和Pd/C(10％,120mg)溶于甲醇(10mL)，室溫下，常壓氫氣還原，反應(yīng)12h后停止反應(yīng)，抽濾，濾液濃縮，得到440mg無色液體：(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：97％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm4.33-4.43(m,1H),3.67-3.78(m,2H),3.74(s,3H),3.06-3.20(m,1H),2.08-2.15(m,1H),1.91-2.05(m,1H),1.40-1.45(m,9H)；MS-ESI:m/z145.25[M+H-100]+.將三乙胺(136mg,1.35mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(175mg,1.08mmol)溶于無水DMF(2mL)，加入化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg,0.90mmol)，室溫攪拌30min后加入無水甲醇(5mL)，60℃反應(yīng)24h后停止反應(yīng)，除去溶劑DMF，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝2/3)，得到260mg白色固體：(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：95％。1HNMR(600MHz,CDCl3):δppm4.81-4.86(m,1H),4.26-4.38(m,2H),3.74-3.81(m,1H),3.73(s,3H),3.66(s,3H),3.25-3.38(m,1H),2.22(m,2H),1.45(d,J＝18.2Hz,9H)；MS-ESI:m/z203.20[M+H-100]+.向化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg,0.82mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌30min，除去溶劑，得到190mg粘稠固體：(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷鹽酸鹽，收率：96％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm4.58(t,J＝8.6Hz,1H),4.20-4.24(m,1H),3.81(s,3H),3.60(s,3H),3.54-3.60(m,1H),3.30-3.34(m,1H),2.35-2.38(m,2H)；MS-ESI:m/z203.20[M+H]+.步驟2：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(400mg,0.84mmol)，化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷鹽酸鹽(200mg,0.84mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(320mg,1.68mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(230mg,1.68mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.59mL,3.35mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到224mg白色固體，收率：41％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.49-7.60(m,2H),7.20-7.24(m,1H),6.69(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.28-5.36(m,1H),5.16-5.27(m,1H),4.88-5.09(m,1H),4.29-4.35,4.70-4.75(m,0.5H,0.5H),4.35-4.50(m,1H),3.96-4.01(m,2H),3.67-3.78(m,6H),2.23-2.50(m,2H),1.49-1.53(m,3H),1.42(s,9H),1.29-1.36(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI:m/z653.20[M+H]+.步驟3：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸的合成將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.8g,4.3mmol)溶于THF(20mL)和H2O(10mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(900mg,21.0mmol)，45℃反應(yīng)1h后停止，加濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH＝1，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有機相后，用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，得到2.7g白色固體，收率：99％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.60-7.74(m,2H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.43-5.50(m,1H),5.25-5.34(m,1H),4.27-4.38(m,1H),4.02(d,J＝6.8Hz,2H),3.93-4.00(m,1H),3.63-3.70(m,1H),3.67(s,1H),2.28-2.47(m,2H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.33-1.39(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI:m/z639.35[M+H]+.步驟4：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(400mg,0.63mmol)溶于THF(5mL)，加入N,N’-羰基二咪唑(CDI)(155mg,0.94mmol)，60℃反應(yīng)30min，冷卻到室溫，加入硼氫化鈉(120mg,3.2mmol)，室溫反應(yīng)1h后停止反應(yīng)，加飽和氯化銨水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有機相后，用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝1/3)，得到215mg白色固體，收率：55％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.52-7.58(m,1H),7.61-7.69(m,1H),7.24(d,J＝8.3Hz1H),6.70(t,JF-H＝75.1Hz,1H),5.54-5.72(m,1H),5.21-5.29(m,1H),4.93-5.03(m,1H),4.33-4.47(m,2H),4.19-4.30(m,1H),4.06-4.13,3.80-3.88(m,0.5H,0.5H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),3.60-3.71(m,1H),3.67(s,3H),2.00-2.10(m,2H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.30-1.36(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI:m/z625.80[M+H]+.步驟5：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成將化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(100mg,0.16mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的異丙醇(IPA)溶液(4M,4mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到87mg白色固體，收率：96％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.70-7.75(m,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.06-5.12(m,1H),4.41-4.50(m,1H),4.31-4.39(m,1H),4.18-4.28(m,2H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),3.86-3.96(m,1H),3.72-3.77(m,1H),3.64-3.67(m,3H),2.25-2.45(m,1H),2.03-2.16(m,1H),1.79(d,J＝6.9Hz,3H),1.33-1.38(m,1H),0.67-0.70(m,2H),0.42-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z525.80[M+H]+.實施例2：4-(((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲酸鹽酸鹽步驟1：化合物4-(((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯的合成將化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(200mg,0.32mmol)溶于THF(10mL)，加入4-羥基苯甲酸甲酯(85mg,0.55mmol)和三苯基膦(126mg,0.48mmol)，冰浴中加入偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(97mg,0.48mmol)，室溫反應(yīng)12h后停止反應(yīng)，加飽和氯化銨水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有機相后，用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到102mg白色固體，收率：42％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.93-8.01(m,2H),7.45-7.61(m,2H),7.16-7.28(m,1H),6.88-6.99(m,2H),6.50-6.90(m,1H),5.28-5.32(m,1H),4.92-5.09(m,1H),4.73-4.78,4.49-4.53(m,0.5H,0.5H),4.55-4.65(m,1H),4.26-4.39(m,2H),4.07-4.19(m,1H),4.00(d,J＝6.9Hz,1H),3.90(d,J＝6.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.70(s,3H),2.46-2.57(m,1H),2.08-2.15(m,1H),1.52-1.58(m,3H),1.41-1.44(m,9H),1.31-1.38(m,1H),0.65-0.74(m,2H),0.34-0.46(m,2H)；MS-ESI:m/z759.65[M+H]+.步驟2：化合物4-(((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲酸的合成將化合物4-(((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(100mg,0.13mmol)溶于THF(5mL)和H2O(3mL)的混合溶劑中，再加入氫氧化鈉(52mg,1.31mmol)，70℃反應(yīng)48h后停止，加濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH＝1，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有機相后，加稀鹽酸(10mL)洗，有機相用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝40/1)，得到67mg白色固體，收率：68％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.88-7.98(m,2H),7.63-7.69(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.18-7.30(m,1H),6.98-7.10(m,2H),6.64-7.07(m,1H),5.26-5.38(m,1H),5.01-5.10,4.66-4.77(m,0.5H,1.5H),4.37-4.60(m,3H),4.25-4.32,4.08-4.15(m,0.5H,0.5H),4.03(d,J＝6.9Hz,1H),3.79(d,J＝6.6Hz,1H),3.65-3.67(m,3H),2.41-2.51(m,1H),2.12-2.21(m,1H),1.50-1.54(m,3H),1.41(s,9H),1.31-1.36(m,1H),0.61-0.70(m,2H),0.33-0.44(m,2H)；MS-ESI:m/z745.70[M+H]+.步驟3：化合物4-(((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲酸鹽酸鹽的合成將化合物4-(((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(60mg,0.08mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，加入乙酸乙酯(5mL)超聲波洗一次，抽濾，濾餅干燥，得到53mg白色固體，收率：96％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.84-7.97(m,2H),7.67-7.74(m,1H),7.51-7.58(m,1H),7.23-7.33(m,1H),6.93-7.03(m,2H),6.74-7.04(m,1H),5.62-5.68,4.73-4.80(m,0.5H,0.5H),5.06-5.15(m,1H),4.42-4.52(m,2H),4.28-4.41(m,2H),4.16-4.26(m,1H),4.04-4.11(m,2H),3.92-4.02,3.62-3.72(m,0.5H,0.5H),3.64-3.68(m,3H),2.42-2.50(m,1H),2.20-2.28(m,1H),1.77(d,J＝6.9Hz,3H),1.30-1.38(m,1H),0.62-0.71(m,2H),0.38-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z645.35[M+H]+.實施例3：((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸甲酯的合成在室溫下，將N,N’-羰基二咪唑(CDI)(1.20g,7.5mmol)溶于無水THF(10mL)，緩慢加入化合物(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(1.4g,6.3mmol)，室溫攪拌20min，加入2-(((3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(甲硫基)亞甲基)氨基)乙酸甲酯(1.5g,4.2mmol)，在-78℃條件下，緩慢滴加六甲基二硅基氨基鉀的THF溶液(1.0M,13mL)，反應(yīng)1.5h后停止，加入水(25mL)淬滅反應(yīng)，再用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有機相，用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到1.0g白色固體，收率：47％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.60-7.64(m,2H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.1Hz,1H),5.86-5.89(m,1H),5.07-5.12(m,1H),3.98(s,3H),3.97(d,J＝7.1Hz,2H),2.12-2.19(m,1H),1.44(s,9H),1.29-1.35(m,1H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H),0.65-0.70(m,2H),0.37-0.41(m,2H)；MS-ESI:m/z511.30[M+H]+.步驟2：化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸甲酯(1.00g,2.0mmol)溶于THF(10mL)和水(5mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(410mg,9.8mmol)，45℃反應(yīng)1h后停止反應(yīng)，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH＝1，除去THF，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有機相后，用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，得到960mg淺紅色固體，收率：99％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.81(s,1H),7.67-7.69(m,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(t,JF-H＝74.9Hz,1H),5.25-5.28(m,1H),4.03(d,J＝6.9Hz,2H),2.13-2.23(m,1H),1.44(s,9H),1.33-1.38(m,1H),1.08(d,J＝5.6Hz,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.66-0.71(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z441.80[M-55]+.步驟3：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.61mmol)，化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷鹽酸鹽(175mg,0.73mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(290mg,1.51mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(123mg,0.91mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.42mL,2.42mmol)，室溫攪拌10h，加水(15mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到285mg白色固體，收率：69％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.50-7.60(m,2H),7.21-7.25(m,1H),6.69(t,JF-H＝75.1Hz,1H),5.20-5.26,4.42-4.51(m,0.5H,0.5H),4.71-4.91(m,2H),4.30-4.40(m,1H),4.17-4.26,4.01-4.07(m,0.5H,0.5H),3.97-4.00(m,2H),3.68-3.77(m,6H),2.32-2.51(m,1H),2.12-2.32(m,2H),1.43(s,9H),1.29-1.37(m,1H),0.99-1.04(m,3H),0.81-0.86(m,3H),0.67-0.71(m,2H),0.40-0.44(m,2H)；MS-ESI:m/z681.40[M+H]+.步驟4：化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸的合成將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(280mg,0.41mmol)溶于THF(5mL)和H2O(3mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(172mg,4.1mmol)，45℃反應(yīng)1h后停止，加濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH＝1，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有機相后，用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，得到260mg白色固體，收率：95％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.73-7.75(m,1H),7.61-7.69(m,1H),7.25-7.30(m,1H),6.88(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.27-5.32(m,1H),5.19-5.21(m,1H),4.30-4.33(m,1H),4.02(d,J＝6.8Hz,2H),3.93-4.05(m,1H),3.63-3.71(m,1H),3.67(s,1H),2.28-2.46(m,2H),2.14-2.24(m,1H),1.44(s,9H),1.33-1.38(m,1H),1.01-1.07(m,3H),0.87-0.92(m,3H),0.66-0.71(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI:m/z667.75[M+H]+.步驟5：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成將化合物(2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(160mg,0.24mmol)溶于THF(5mL)，加入N,N’-羰基二咪唑(CDI)(58mg,0.36mmol)，60℃反應(yīng)30min，冷卻到室溫，加入NaBH4(27mg,0.72mmol)，室溫反應(yīng)5h后停止反應(yīng)，加水(10mL)洗有機相，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有機相后，用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到79mg白色固體，收率：50％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.65-7.72(m,2H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(t,JF-H＝74.9Hz,1H),4.93-5.01(m,1H),4.71-4.80,4.26-4.32(m,0.5H,0.5H),4.39-4.48(m,1H),3.93-4.09(m,1H),4.03(d,J＝6.9Hz,2H),3.69-3.83(m,2H),3.62-3.67(m,3H),2.17-2.32(m,2H),2.01-2.08(m,1H),1.45(s,9H),1.31-1.38(m,1H),1.04-1.08(m,3H),0.87-0.92(m,3H),0.66-0.71(m,2H),0.42-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z653.80[M+H]+.步驟6：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成將化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(70mg,0.11mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的異丙醇(IPA)溶液(4M,4mL)，室溫攪拌50min，除去溶劑，得到62mg白色固體，收率：96％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.70-7.76(m,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.26-5.30,4.74-4.77(m,0.5H,0.5H),4.83-4.86(m,1H),4.44-4.50(m,1H),4.28-4.35(m,1H),4.16-4.23(m,1H),4.03-4.06(m,2H),3.87-3.92(m,1H),3.69-3.80(m,2H),3.62-3.67(m,3H),2.42-2.51(m,1H),2.27-2.16(m,1H),2.04-2.09(m,1H),1.16-1.22(m,3H),0.99-1.06(m,3H),0.68-0.71(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI:m/z553.40[M+H-HCl]+.實施例4：((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(2-羥基丙基-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物((3R,5S)-5-(2-羥基丙基-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成冰浴下，向化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg,1.32mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中緩慢滴加甲基溴化鎂的乙醚溶液(3M,2.2mL,6.62mmol)，0℃反應(yīng)0.5h，室溫攪拌4h，停止反應(yīng)，加入飽和氯化銨溶液(15mL)淬滅，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有機相，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到297mg白色固體：(2S,4R)-2-(2-羥基丙基-2-基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：74％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm4.19-4.13(m,1H),3.97(t,J＝7.9Hz,1H),3.68(s,3H),3.65-3.61(m,1H),3.42-3.37(m,1H),1.99-1.91(m,2H),1.47(s,9H),1.15(s,3H),1.09(s,3H)；MS-ESI:m/z203.3[M+H-HCl]+.向化合物(2S,4R)-2-(2-羥基丙基-2-基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(135mg,0.44mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(7M,4mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到106mg黃色固體：((3R,5S)-5-(2-羥基丙基-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：99％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm4.30-4.25(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.67(s,3H),3.51-3.46(m,1H),3.39-3.35(m,1H),1.34(s,3H),1.28(s,3H)；MS-ESI:m/z203.1[M+H-HCl]+.步驟2：化合物((3R,5S)-1-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)-5-(2-羥基丙基-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(180mg,0.38mmol)，化合物((3R,5S)-5-(2-羥基丙基-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽(110mg,0.46mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(111mg,0.58mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(131mg,0.96mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.27mL,1.54mmol)，室溫攪拌17h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，得到195mg白色固體，收率：77％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.24-5.20(m,1H),4.54-4.51(m,1H),4.43-4.39(m,1H),4.25-4.21(m,1H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),3.65(s,3H),3.68-3.62(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.36-1.31(m,1H),1.26(d,J＝7.2Hz,3H),1.24(d,J＝2.8Hz,3H),0.66-0.71(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI:m/z653.8[M+H]+.步驟3：化合物((3R,5S)-1-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-5-(2-羥基丙基-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成向化合物((3R,5S)-1-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)惡唑-4-羰基)-5-(2-羥基丙基-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(194mg,0.30mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的異丙醇溶液(7M,3mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到175mg白色固體，收率：99％，制備處理后得到90mg淡黃色固體。1HNMR(600MHz,CDCl3):δppm7.57-7.54(m,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),6.69(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.75-5.73(m,1H),4.55-4.51(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.25-4.23(m,1H),3.96(d,J＝6.2Hz,2H),3.75-3.73(m,1H),3.62(s,3H),2.21-2.16(m,1H),1.97-1.93(m,1H),1.53(d,J＝5.8Hz,3H),1.33-1.30(m,1H),1.22(s,3H),1.17(s,3H),0.68-0.66(m,2H),0.40-0.38(m,2H)；MS-ESI:m/z553.8[M+H-HCl]+.實施例5：2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸鹽酸鹽步驟1：化合物2-((2S,4R)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯鹽酸鹽的合成將化合物(2S,4R)-2-甲氧羰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.7g,5.6mmol)溶于無水THF(30mL)，冰浴下加入LiAlH4(322mg,8.4mmol)，繼續(xù)在冰浴中攪拌反應(yīng)4h后停止反應(yīng)，加冰水(30mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到930mg無色液體：(2S,4R)-2-(羥甲基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：60％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm4.20-4.30(m,1H),3.87-3.97(m,1H),3.65(s,3H),3.53-3.63(m,3H),3.23-3.28(m,1H),2.12-2.28(m,1H),1.89-1.98(m,1H),1.48(s,9H)；MS-ESI:m/z175.10[M+H-100]+.將化合物(2S,4R)-2-(羥甲基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(450mg,1.64mmol)，三乙胺(0.7mL,4.9mmol)和4-二甲氨基吡啶(500mg,4.1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，冰浴下加入對甲基苯磺酰氯(940mg,4.9mmol)，室溫反應(yīng)10h后停止反應(yīng)，加水(20mL×2)洗有機相，加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL×2)洗有機相，有機相用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到694mg無色液體：(2S,4R)-4-((甲氧羰基)氨基)-2-((對甲苯磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝7.7Hz,2H),4.64-4.73,4.17-4.27(m,0.5H,1.5H),3.97-4.11(m,2H),3.66(s,3H),3.44-3.58(m,1H),3.17-3.32(m,1H),2.44(s,3H),2.13-2.22(m,1H),1.89-2.00(m,1H),1.39(s,9H)；MS-ESI:m/z429.20[M+H]+.將化合物(2S,4R)-4-((甲氧羰基)氨基)-2-((對甲苯磺?；趸?甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.47mmol)和四丁基氟化銨(TBAF)的四氫呋喃溶液(1.0M,1.8mL)溶于無水乙腈(5mL)，冰浴下加入三甲基氰硅烷(0.4mL,3.0mmol)，80℃反應(yīng)6h后停止反應(yīng)，加水(10mL)，加乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到120mg淺黃色液體：(2S,4R)-2-(氰基甲基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：91％。1HNMR(600MHz,CDCl3):δppm4.75-4.82(m,1H),4.28-4.34(m,1H),4.03-4.11(m,1H),3.67(s,3H),3.33-3.42(m,1H),2.70-2.92(m,2H),2.12-2.21(m,2H),1.45(s,9H)；MS-ESI:m/z228.20[M-55]+.在50mL封管中，將化合物(2S,4R)-2-(氰基甲基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.47mmol)和HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)溶于無水甲醇(10mL)，在70℃密閉反應(yīng)14h后停止反應(yīng)，除去溶劑，得到111mg淺黃色固體：2-((2S,4R)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯鹽酸鹽，收率：83％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm4.24-4.31(m,1H),4.06-4.18(m,1H),3.71(s,1.5H),3.62(s,3H),3.49-3.54,3.30-3.38(m,0.5H,0.5H),3.31(s,1.5H),3.05-3.10,2.81-2.94(m,0.5H,1.5H),2.17-2.33(m,1H),1.96-2.16(m,1H)；MS-ESI:m/z217.20[M+H-HCl]+.步驟2：化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(200mg,0.42mmol)，化合物2-((2S,4R)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯鹽酸鹽(110mg,0.42mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(215mg,1.12mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(87mg,0.64mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到86mg白色固體，收率：30％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.52-7.60(m,2H),7.20-7.24(m,1H),6.69(t,JF-H＝75.1Hz,1H),5.22-5.36(m,1H),4.62-4.71,4.44-4.50(m,0.5H,0.5H),4.32-4.41,4.12-4.19(m,0.5H,0.5H),3.96-3.99(m,2H),4.03-4.10,3.80-3.89(m,0.5H,0.5H),3.63-3.73(m,6H),3.18-3.24(m,1H),2.47-2.58(m,1H),2.05-2.27(m,2H),1.53(d,J＝8.2Hz,3H),1.41-1.43(m,9H),1.28-1.36(m,1H),0.66-0.70(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI:m/z667.40[M+H]+.步驟3：化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸的合成將化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(80mg,0.12mmol)溶于THF(5mL)和H2O(3mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(40mg,0.96mmol)，在45℃反應(yīng)1h后停止，加濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH＝4，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有機相后，用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，得到76mg白色固體，收率：98％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.55-7.60(m,2H),7.20-7.26(m,1H),6.88(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.26-5.36(m,1H),5.05-5.20(m,1H),4.63-4.71,4.34-4.43(m,0.5H,0.5H),4.04-4.20(m,1H),3.96-4.01(m,2H),3.76-3.90(m,1H),3.65-3.75(m,3H),3.21-3.31(m,1H),2.54-2.65(m,1H),2.06-2.35(m,2H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H),1.44(s,9H),1.30-1.38(m,1H),0.65-0.73(m,2H),0.40-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z653.40[M+H]+.步驟4：化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸鹽酸鹽的合成將化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸(70mg,0.11mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到62mg白色固體，收率：98％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.66-7.73(m,2H),7.26-7.31(m,1H),6.88(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.03-5.11(m,1H),4.59-4.67,4.32-4.39(m,0.5H,0.5H),4.22-4.28(m,1H),4.12-4.18,3.85-3.91(m,0.5H,0.5H),3.96-4.03(m,2H),3.67-3.74,3.53-3.59(m,0.5H,0.5H),3.59-3.64(m,3H),2.97-3.07(m,1H),2.54-2.64(m,1H),2.11-2.28(m,2H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H),1.27-1.35(m,1H),0.62-0.67(m,2H),0.37-0.43(m,2H)；MS-ESI:m/z553.80[M+H-HCl]+.實施例6：1-(2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酰基)哌啶-4-甲酸鹽酸鹽步驟1：化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸的合成將化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(80mg,0.12mmol)溶于THF(5mL)和H2O(3mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(40mg,0.96mmol)，在45℃反應(yīng)1h后停止，加濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH＝4，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有機相后，用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，得到76mg白色固體，收率：98％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.55-7.60(m,2H),7.20-7.26(m,1H),6.88(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.26-5.36(m,1H),5.05-5.20(m,1H),4.63-4.71,4.34-4.43(m,0.5H,0.5H),4.04-4.20(m,1H),3.96-4.01(m,2H),3.76-3.90(m,1H),3.65-3.75(m,3H),3.21-3.31(m,1H),2.54-2.65(m,1H),2.06-2.35(m,2H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H),1.44(s,9H),1.30-1.38(m,1H),0.65-0.73(m,2H),0.40-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z653.40[M+H]+.步驟2：化合物1-(2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成將化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸(100mg,0.15mmol)，哌啶-4-甲酸甲酯(109mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(88mg,0.46mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(32mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.2mL,1.1mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到68mg白色固體，收率：57％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.52-7.60(m,2H),7.20-7.26(m,1H),6.72(t,JF-H＝75.1Hz,1H),5.29-5.31,5.08-5.15(m,0.5H,0.5H),5.23-5.34(m,1H),4.86-4.93,4.63-4.70(m,0.5H,0.5H),4.34-4.46(m,2H),4.17-4.23,3.83-3.92(m,0.5H,0.5H),4.00(d,J＝6.9Hz,2H),3.65-3.72(m,6H),3.31-3.34,2.97-3.07(m,0.5H,0.5H),3.08-3.18(m,1H),2.76-2.87(m,1H),2.37-2.60(m,2H),2.13-2.30(m,2H),1.81-2.03(m,2H),1.63-1.76(m,2H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),1.45(s,9H),1.31-1.39(m,1H),0.68-0.73(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z778.15[M+H]+.步驟3：化合物1-(2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙?；?哌啶-4-甲酸的合成將化合物1-(2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(250mg,0.33mmol)溶于THF(10mL)和H2O(5mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(52mg,3.3mmol)，45℃反應(yīng)1.5h后停止，加濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH＝1，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有機相后，有機相用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，得到243mg白色固體，收率：99％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.57-7.70(m,2H),7.26-7.30(m,1H),6.89(t,JF-H＝75.1Hz,1H),5.28-5.36(m,1H),5.16-5.23,4.58-4.65(m,0.5H,0.5H),4.78-4.82(m,1H),4.26-4.40(m,2H),3.98-4.05(m,3H),3.80-3.90(m,1H),3.63-3.67(m,3H),3.10-3.30(m,2H),2.53-2.86(m,3H),2.13-2.20(m,2H),1.90-2.03(m,2H),1.58-1.74(m,2H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H),1.44(s,9H),1.31-1.38(m,1H),0.61-0.71(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z764.20[M+H]+.步驟4：化合物1-(2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酰基)哌啶-4-甲酸鹽酸鹽的合成將化合物1-(2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙?；?哌啶-4-甲酸(60mg,0.084mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到52mg白色固體，收率：95％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.62-7.74(m,2H),7.29-7.34(m,1H),6.77-7.05(m,1H),5.65-5.73,5.12-5.16(m,0.5H,0.5H),5.06-5.12,4.67-4.72(m,0.5H,0.5H),4.14-4.41(m,3H),3.93-4.08(m,3H),3.70-3.85(m,1H),3.63-3.67(m,3H),3.07-3.31(m,1.5H),2.77-2.97(m,2H),2.49-2.69(m,1.5H),2.09-2.25(m,3H),1.78(d,J＝6.8Hz,3H),1.53-1.70(m,2H),1.30-1.38(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI:m/z664.15[M+H-HCl]+.實施例7：2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸(2-甲氧基)乙酯鹽酸鹽步驟1：化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸(2-甲氧基)乙酯的合成將化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸(100mg,0.15mmol)，乙二醇單甲醚(60mg,0.79mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(88mg,0.46mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(32mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.2mL,1.1mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到68mg白色固體，收率：62％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.53-7.59(m,2H),7.21-7.26(m,1H),6.69(t,JF-H＝75.1Hz,1H),5.23-5.34(m,1H),4.86-4.95,4.63-4.70(m,0.5H,0.5H),4.34-4.46(m,1H),4.07-4.28(m,3H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),3.79-3.89,3.66-3.74(m,0.5H,0.5H),3.65-3.69(m,3H),3.58-3.61(m,1H),3.52-3.55(m,1H),3.38,3.32(s,1.8H,1.2H),2.53-2.61(m,1H),2.06-2.27(m,2H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H),1.41-1.43(m,9H),1.27-1.35(m,1H),0.66-0.72(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI:m/z711.70[M+H]+.步驟2：化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸(2-甲氧基)乙酯鹽酸鹽的合成將合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸(2-甲氧基)乙酯(60mg,0.084mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到52mg白色固體，收率：95％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.67-7.80(m,2H),7.32-7.34(m,1H),6.92(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.59-5.65,5.11-5.16(m,0.5H,0.5H),5.06-5.11,4.65-4.70(m,0.5H,0.5H),4.34-4.41,4.18-4.29(m,0.5H,0.5H),4.20-4.28(m,3H),4.03-4.07(m,2H),3.90-3.95,3.71-3.77(m,0.5H,0.5H),3.63-3.67(m,3H),3.54-3.63(m,2H),3.37,3.28(s,1.8H,1.2H),3.02-3.10(m,1H),2.71-2.76(m,1H),2.14-2.30(m,2H),1.76-1.80(m,3H),1.30-1.38(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI:m/z611.40[M+H-HCl]+.實施例8：2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽步驟1：化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯的合成將化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸(100mg,0.15mmol)，無水乙醇(105mg,2.28mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(135mg,0.71mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(46mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室溫攪拌10h，加水(10mL×3)洗，有機相用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到107mg白色固體，收率：68％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.53-7.59(m,2H),7.20-7.26(m,1H),6.69(t,JF-H＝75.1Hz,1H),5.23-5.34(m,1H),4.86-4.95,4.63-4.70(m,0.5H,0.5H),4.34-4.46(m,1H),4.07-4.28(m,3H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),3.79-3.89,3.66-3.74(m,0.5H,0.5H),3.65-3.69(m,3H),3.17-3.22(m,1H),2.47-2.57(m,1H),2.02-2.22(m,2H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H),1.42-1.43(m,9H),1.27-1.35(m,1H),1.24-1.28(m,3H),0.66-0.70(m,2H),0.39-0.42(m,2H)；MS-ESI:m/z681.60[M+H]+.步驟2：化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽的合成將化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯(100mg,0.15mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到86mg白色固體，收率：95％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.67-7.81(m,2H),7.30-7.34(m,1H),6.92(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.59-5.65,5.11-5.16(m,0.5H,0.5H),5.06-5.11,4.65-4.70(m,0.5H,0.5H),4.34-4.41,4.12-4.18(m,0.5H,0.5H),4.24-4.30(m,1H),4.24-4.30(m,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.90-3.95,3.56-3.62(m,0.5H,0.5H),3.63-3.67(m,3H),2.99-3.09(m,1H),2.66-2.73(m,1H),2.12-2.26(m,2H),1.77-1.80(m,3H),1.32-1.38(m,1H),1.20-1.30(m,3H),0.67-0.71(m,2H),0.42-0.46(m,2H)；MS-ESI:m/z581.50[M+H-HCl]+.實施例9：3-((2R,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙酸鹽酸鹽步驟1：化合物(2S,4R)-2-甲?；?4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成將二甲基亞砜(950mg,12.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，-78℃下加入草酰氯(1.1g,8.3mmol)，在此溫度下反應(yīng)50min后，加入(2S,4R)-2-(羥甲基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g,4.0mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，繼續(xù)反應(yīng)30min，-78℃下加入三乙胺(2.0mL,14mmol)，緩慢升高到室溫，加水(20mL)，分離出有機相，水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到1.03g淺黃色液體，收率：94％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm9.56,9.46(s,0.4H,0.6H),4.80–4.92(m,1H),4.11–4.31(m,2H),3.61–3.77(m,1H),3.67(s,3H),2.02–2.22(m,2H),1.42–1.47(m,9H)；MS-ESI:m/z173.20[M+H-100]+.步驟2：化合物(2S,4R)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成將氫化鈉(60％,189mg,4.7mmol)加入到無水THF(6mL)中，0℃下加入磷?；宜崛阴?914mg,4.1mmol)，在此溫度下反應(yīng)30min后，加入(2S,4R)-2-甲酰基-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g,3.7mmol)的無水THF(9mL)溶液，繼續(xù)反應(yīng)3h，加入飽和氯化銨水溶液(15mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到996mg淺黃色液體，收率：79％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm6.73–6.83(m,1H),5.84(d,J＝15.6Hz,1H),4.74–4.84(m,1H),4.41–4.54(m,1H),4.11–4.24(m,3H),3.61–3.73(m,1H),3.67(s,3H),1.99–2.14(m,1H),1.42(s,9H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；MS-ESI:m/z365.20[M+Na]+.步驟3：化合物(2R,4R)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成將化合物(2S,4R)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(560mg,1.64mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入Pd/C(10％,60mg)，減壓抽氣2次后通入氫氣，室溫反應(yīng)10h后停止，抽濾，濾液濃縮，得到536mg淺黃色液體，收率：95％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm4.21–4.29(m,1H),3.81(q,J＝7.1Hz,2H),3.81–3.94(m,1H),3.65(s,3H),3.48–3.58(m,1H),3.18–3.35(m,1H),2.24–2.33(m,2H),1.98–2.11(m,1H),1.85–1.96(m,2H),1.67–1.76(m,1H),1.44(s,9H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)；MS-ESI:m/z367.20[M+Na]+.步驟4：化合物3-((2R,4R)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙酸乙酯鹽酸鹽的合成將化合物(2R,4R)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(530mg,1.54mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到431mg褐色固體，收率：99％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm4.27–4.34(m,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.80–3.88(m,1H),3.67(s,3H),3.80–3.87(m,1H),3.28–3.34(m,1H),2.51–2.55(m,2H),2.19–2.25(m,1H),2.07–2.13(m,1H),2.02–2.06(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；MS-ESI:m/z245.20[M+H-HCl]+.步驟5：化合物3-((2R,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙酸乙酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(700mg,1.49mmol)，化合物3-((2R,4R)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙酸乙酯鹽酸鹽(431mg,1.54mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.2g,6.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(310mg,2.28mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(1.6mL,9.2mmol)，室溫攪拌10h，加水洗(15mL×3)，有機相用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到586mg淺黃色固體，收率：56％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.53–7.58(m,2H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),6.69(t,JF-H＝75.1Hz,1H),5.21–5.29(m,1H),4.33–4.47(m,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),4.01–4.11(m,1H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),3.64–3.78(m,1H),3.64–3.67(m,3H),2.31–2.45(m,2H),2.13–2.27(m,1H),1.95–2.06(m,2H),1.79–1.91(m,1H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.28–1.36(m,1H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),0.64–0.71(m,2H),0.41–0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z695.30[M+H]+.步驟6：化合物3-((2R,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙酸的合成將化合物3-((2R,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙酸乙酯(50mg,0.72mmol)溶于THF(5mL)和H2O(5mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(312mg,7.44mmol)，45℃反應(yīng)4h后停止，加稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH＝1，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有機相后，用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，得到436mg淺黃色固體，收率：90％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.68–7.72(m,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.26–5.33(m,1H),4.37–4.44(m,1H),4.21–4.29(m,1H),3.97–4.13(m,1H),4.03(d,J＝6.9Hz,2H),3.69–3.78(m,1H),3.63–3.67(m,3H),2.37–2.45(m,2H),2.17–2.31(m,1H),2.00–2.11(m,1.5H),1.83–1.93(m,1.5H),1.51–1.54(m,3H),1.43(s,9H),1.31–1.38(m,1H),0.64–0.71(m,2H),0.41–0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z667.30[M+H]+.步驟7：化合物3-((2R,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙酸鹽酸鹽的合成將化合物3-((2R,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙酸(100mg,0.15mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到83mg白色固體，收率：92％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.74–7.78(m,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.07–5.14(m,1H),4.43–4.52(m,1H),4.16–4.31(m,2H),4.06(d,J＝6.8Hz,2H),3.87–3.92,3.69–3.76(m,0.5H,0.5H),3.64–3.68(m,3H),2.40–2.45(m,2H),2.22–2.32(m,1H),2.01–2.21(m,2H),1.85–1.96(m,1H),1.81(d,J＝6.9Hz,3H),1.34–1.38(m,1H),0.67–0.73(m,2H),0.43–0.48(m,2H)；MS-ESI:m/z567.30[M+H-HCl]+.實施例10：3-((2R,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙酸乙酯鹽酸鹽將化合物3-((2R,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙酸乙酯(65mg,0.09mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到57mg淺黃色固體，收率：96％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.73–7.76(m,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.07–5.13(m,1H),4.42–4.48(m,1H),4.34–4.39,4.26–4.29(m,0.5H,0.5H),4.21–4.26(m,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),4.01–4.07(m,1H),4.05(d,J＝6.4Hz,2H),3.62–3.67(m,3H),2.40–2.46(m,2H),2.20–2.28(m,1H),2.01–2.14(m,2H),1.86–1.96(m,1H),1.80(d,J＝6.9Hz,3H),1.34–1.38(m,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,1H),0.68–0.71(m,2H),0.42–0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z595.30[M+H-HCl]+.實施例11：((3R,5R)-5-(3-氨基-3-氧代丙基)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物((3R,5R)-5-(3-氨基-3-氧代丙基)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成將化合物3-((2R,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙酸(150mg,0.23mmol)，氯化銨(123mg,2.30mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(217mg,1.13mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(44mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.6mL,3.0mmol)，室溫攪拌16h，加水洗(10mL×3)，有機相用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到101mg白色固體，收率：67％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.56–7.60(m,2H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),6.72(t,JF-H＝75.1Hz,1H),5.30–5.40(m,1H),4.44–4.52(m,1H),4.34–4.43(m,1H),4.07–4.14(m,1H),4.00(d,J＝6.9Hz,2H),3.68(s,3H),3.65–3.78(m,1H),2.39–2.48(m,1H),2.27–2.37(m,1H),2.14–2.24(m,1H),2.00–2.12(m,2H),1.82–1.95(m,1H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H),1.44(s,9H),1.30–1.36(m,1H),0.68–0.73(m,2H),0.41–0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z666.30[M+H]+.步驟2：化合物((3R,5R)-5-(3-氨基-3-氧代丙基)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成將化合物((3R,5R)-5-(3-氨基-3-氧代丙基)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(95mg,0.14mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到82mg淺黃色固體，收率：96％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.72(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.03–5.11(m,1H),4.33–4.44(m,1H),4.13–4.28(m,2H),4.02(d,J＝6.8Hz,2H),3.83–3.87,3.60–3.65(m,0.5H,0.5H),3.60–3.65(m,3H),2.21–2.32(m,3H),2.02–2.14(m,2H),1.79–1.89(m,1H),1.78(d,J＝6.9Hz,3H),1.28–1.35(m,1H),0.63–0.69(m,2H),0.39–0.43(m,2H)；MS-ESI:m/z566.30[M+H-HCl]+.實施例12：1-(3-((2R,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙?；?哌啶-4-甲酸鹽酸鹽步驟1：化合物1-(3-((2R,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙?；?哌啶-4-甲酸甲酯的合成將化合物3-((2R,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙酸(150mg,0.23mmol)，哌啶-4-甲酸甲酯(41mg,0.29mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(217mg,1.13mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(44mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.6mL,3.0mmol)，室溫攪拌16h，加水洗(10mL×3)，有機相用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到67mg白色固體，收率：37％。MS-ESI:m/z792.40[M+H]+.步驟2：化合物1-(3-((2R,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙?；?哌啶-4-甲酸的合成將化合物1-(3-((2R,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙?；?哌啶-4-甲酸甲酯(100mg,0.13mmol)與氫氧化鋰一水合物(33mg,0.79mmol)溶于四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑中，45℃反應(yīng)2h，加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH＝1，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到93mg白色固體，產(chǎn)率：94％。MS-ESI:m/z778.40[M+H]+.步驟3：化合物1-(3-((2R,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙酰基)哌啶-4-甲酸鹽酸鹽的合成將化合物1-(3-((2R,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)丙?；?哌啶-4-甲酸(90mg,0.12mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌1h，除去溶劑，得到73mg淺黃色固體，收率：88％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.67–7.71(m,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(t,JF-H＝74.8Hz,1H),4.99–5.14(m,1H),4.20–4.36(m,2H),4.06(d,J＝6.8Hz,2H),3.85–3.96(m,2H),3.60–3.65(m,3H),3.16–3.23(m,2H),2.80–2.88(m,2H),2.53–2.64(m,2H),2.38–2.51(m,2H),2.19–2.30(m,1H),1.89–1.97(m,2H),1.78(d,J＝6.9Hz,3H),1.50–1.67(m,4H),1.30–1.38(m,1H),0.64–0.69(m,2H),0.38–0.43(m,2H)；MS-ESI:m/z678.30[M+H-HCl]+.通過本發(fā)明實施例的類似合成方法，以及本發(fā)明中描述的合成方法，以相應(yīng)的起始原料，制備得到表1所示的化合物：表1化合物的名稱與表征數(shù)據(jù)實施例35：2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酰胺鹽酸鹽步驟1：化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酰胺的合成化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸(220mg,0.34mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(325mg,1.69mmol)，1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)(70mg,0.51mmol)和氯化銨(200mg,3.74mmol)溶解于DCM(10mL)中，然后冰浴條件下加入N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)(0.35mL,2.0mmol)，并在室溫下反應(yīng)10h。加入水(20mL)淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝1/3)，得到179mg白色固體，產(chǎn)率為：83％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.54-7.58(m,2H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.1Hz,1H),5.30-5.36(m,1H),5.21-5.30(m,1H),4.90-5.03(m,1H),4.51-4.64(m,1H),4.30-4.42(m,1H),4.05-4.15(m,1H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),3.66-3.69(m,3H),2.90-3.04(m,1H),2.52-2.67(m,1H),2.30-2.41(m,1H),2.08-2.23(m,1H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.42(m,9H),1.27-1.35(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.39-0.43(m,2H)；MS-ESI:m/z652.30[M+H]+.步驟2：化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酰胺鹽酸鹽的合成將化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酰胺(70mg,0.11mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到62mg白色固體，收率：98％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.63-7.77(m,2H),7.24-7.28(m,1H),6.85(t,JF-H＝74.8Hz,1H),4.95-5.10(m,1H),4.30-4.39(m,1H),4.22-4.28(m,1H),4.04-4.12(m,1H),3.98(d,J＝7.0Hz,2H),3.83-3.89(m,1H),3.58-3.62(m,3H),3.49-3.55(m,1H),2.93-3.97(m,1H),2.40-2.54(m,1H),2.07-2.23(m,2H),1.71-1.74(m,3H),1.33-1.38(m,1H),0.60-0.66(m,2H),0.37-0.41(m,2H)；MS-ESI:m/z552.30[M+H-HCl]+.實施例36：2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酰哌啶胺-4-甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酰哌啶胺-4-甲酸甲酯的合成化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酸(200mg,0.31mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(180mg,0.94mmol)，1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)(70mg,0.51mmol)和4-甲酸甲酯哌啶鹽酸鹽(85mg,0.47mmol)溶解于DCM(10mL)中，然后冰水浴條件下加入N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)(0.35mL,2.0mmol)，室溫下反應(yīng)10h。加入水(20mL)淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮液進行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到175mg白色固體，產(chǎn)率為：73％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.48-7.58(m,2H),7.18-7.24(m,1H),6.71(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.25-5.36(m,2H),4.58-4.66(m,1H),4.31-4.42(m,2H),4.12-4.20(m,1H),3.94-4.02(m,1H),3.99(d,J＝6.9Hz,2H),3.70(s,3H),3.64-3.69(m,3H),3.29-3.33(m,1H),3.06-3.17(m,2H),2.74-2.84(m,2H),2.48-2.58(m,2H),2.35-2.42(m,1H),2.17-2.29(m,2H),1.88-1.98(m,2H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.31-1.33(m,1H),0.66-0.70(m,2H),0.39-0.42(m,2H)；MS-ESI:m/z778.20[M+H]+.步驟2：化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酰哌啶胺-4-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成將化合物2-((2S,4R)-1-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-羰基)-4-((甲氧羰基)氨基)吡咯烷-2-基)乙酰哌啶胺-4-甲酸甲酯(60mg,0.077mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫攪拌2h，除去溶劑，得到50mg白色固體，收率：90％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.74(s,1H),7.63-7.73(m,1H),7.30-7.34(m,1H),6.92(m,JF-H＝74.8Hz,1H),5.09-5.17(m,1H),4.30-4.40(m,2H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),3.94-4.03(m,1H),3.74-3.90(m,1H),3.63-3.70(m,6H),3.53-3.60(m,2H),3.20-3.30(m,1H),3.06-3.17(m,1H),2.75-2.96(m,2H),2.65-2.72(m,1H),2.51-2.60(m,1H),2.16-2.25(m,1H),1.82-1.99(m,2H),1.78(d,J＝7.0Hz,3H),1.53-1.75(m,2H),1.31-1.37(m,1H),0.69-0.70(m,2H),0.43-0.46(m,2H)；MS-ESI:m/z678.30[M+H-HCl]+.生物試驗生物實施例1本發(fā)明采用以下方法對本發(fā)明所述的化合物進行生物試驗：(1)采用BPS生產(chǎn)試劑盒(BPS，603343)，按照制造商提供的說明書，采用熒光偏振方法檢測化合物對PDE4B2酶抑制作用。(2)將PDE4B2酶濃度配制為83.33pg/μL，終濃度為27.78pg/μL；底物FAM-Cyclic-3’,5’-AMP濃度配制為300nM，反應(yīng)終濃度為100nM，酶及底物稀釋液均使用試劑盒自帶緩沖液PDEAssaybuffer；BindingAgent利用試劑盒自帶BindingAgentDiluent進行100倍稀釋，備用。反應(yīng)體系如下表2所示。表2化合物對PDE4B2酶IC50檢測體系3.采用384孔板進行檢測，實驗設(shè)置受試樣品孔、陽性對照孔、陰性對照孔及空白孔，每個樣品利用雙復(fù)孔檢測10個濃度下對PDE4B2酶濃度的抑制作用，利用PDE4B2酶及FAM-Cyclic-3’,5’-AMP底物反應(yīng)孔作為陽性對照，F(xiàn)AM-Cyclic-3’,5’-AMP底物孔作為陰性對照，緩沖液孔作為空白對照。各孔按表2順序加入相應(yīng)樣品、酶、底物及緩沖液后，25℃恒溫箱孵育1h，然后每孔加入已配置好的BindingAgent15μL，并于25℃恒溫振蕩器振搖1h后，利用PHERAstarFS多功能酶標儀(BMG)在FP485/525波長處進行檢測。利用GraphPadPrism5軟件對化合物不同濃度下對PDE4B2酶抑制作用進行作圖，計算IC50。按照上述方法對本發(fā)明提供的化合物對PDE4B2酶抑制作用的測定，結(jié)果見表3。表3本發(fā)明化合物對PDE4B2酶抑制作用的測定結(jié)果實施例編號IC50(nM)實施例編號IC50(nM)實施例編號IC50(nM)實施例11.18實施例21.35實施例45.75實施例51.23實施例61.89實施例70.29實施例80.29實施例93.49實施例100.53實施例113.81實施例125.65實施例351.79表3數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明所述化合物在對PDE4B2酶抑制的體外篩選實驗中普遍表現(xiàn)出較高的抑制活性。生物實施例2PK實驗分別通過靜脈(i.v.)和灌胃(i.g.)給予雄性大鼠本發(fā)明化合物，采集0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、24和36h時間點的血液，離心制備血漿。通過LC/MS/MS測定其各時間點血漿中本發(fā)明化合物的濃度，計算其主要的藥代動力學(xué)參數(shù)，考察本發(fā)明化合物在大鼠體內(nèi)的PK參數(shù)等。LC/MS/MS測定方法為：4000QTRAP系列LC/MS/MS質(zhì)譜儀配備安捷倫1200二元注射泵、1290自動采樣器和柱溫箱；ESI源、正離子MRM模式檢測。在分析期間使用WatersXbridgeC18色譜柱；流動相(A)是2mM甲酸銨+0.1％甲酸水溶液；流動相(B)是2mM甲酸銨+0.1％甲酸甲醇溶液；流速為0.4mL/min；柱溫40℃；進樣量3μL。結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物的藥代實驗結(jié)果都比較好，具有一定的成藥性。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3