專利名稱：(甲基)丙烯酸羥烷基酯(共)聚合物、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及水溶性或水可分散性的(甲基)丙烯酸羥烷基酯共聚物、制備方法及其作為藥用劑型的涂層劑、粘合劑和/或成膜賦形劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
出于各種各樣的原因，固體藥用劑型，例如片劑、膠囊、丸劑、粒劑和晶體等為涂覆的，也就是備有膜涂層。以這種方式可以例如掩飾不愉快的氣味或味道、改善吞咽能力。利用涂層能提高活性成分的穩(wěn)定性，因?yàn)檩^少的水蒸氣和氧氣能達(dá)到片劑的內(nèi)部。藥用劑型具有較好的外觀，并且通過摻合染料能較好地被識(shí)別。另外，特別地是通過涂膜能調(diào)節(jié)活性成分的釋放速率。
一般而言，瞬時(shí)釋放形式和持續(xù)的或慢的釋放形式之間是有區(qū)別的。
在瞬時(shí)釋放形式的情況下，由于片劑的分解和活性成分從劑型中的釋放如可能不應(yīng)該受涂層影響，涂膜必須快速溶解在胃液中。另外，該涂層必須具有好的成膜性。涂膜的可伸長強(qiáng)度和極限延伸率必須高，只有這樣該涂膜才能忍耐諸如發(fā)生在藥物制備過程中、特別是包裝以及運(yùn)輸和儲(chǔ)藏中的機(jī)械效應(yīng)。
通常用作涂覆瞬時(shí)釋放片劑的產(chǎn)品是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。隨著羥丙基甲基纖維素在水溶液中濃度的提高，其粘度也急劇升高。羥丙基纖維素(HPC)也顯示出相似的性質(zhì)。
由于成膜溶液必須精細(xì)霧化(atomized)以涂覆片劑，并且形成的液滴必須徹底潤濕片劑的表面，而且分布好，因此其粘度不得超過某個(gè)限度(在150和250mPas)，這取決于噴霧嘴的類型和設(shè)備。因而就HPMC而言，可只使用較低的成膜濃度。
文獻(xiàn)推薦的Pharmacoat606(來自Shin-etsu)的濃度是5-7重量％(Pharmaceutical Coating Technology，Graham Cole編，Taylor and Francis Ltd.1995and manufacturers’technical data sheets)。這些低的噴霧濃度導(dǎo)致較長的制備時(shí)間和高成本。
另外，羥丙基甲基纖維素具有其它的缺點(diǎn)，尤其是在潤濕特性、片劑表面上的粘合性、色素結(jié)合能力、膜的機(jī)械性能、吸濕性、水蒸氣和氧氣的透過性、溶解速率以及成膜片劑和核心之間分解時(shí)間的區(qū)別方面。
羥丙基甲基纖維素膜的低彈性通常導(dǎo)致涂膜片劑在濕條件下儲(chǔ)藏時(shí)裂開，這是由于核心膨脹的結(jié)果。甚至成形劑的使用也沒有改善上述問題。相反，它通過移動(dòng)可以導(dǎo)致膜破以及改變片劑特性。
為了提高加工性能和機(jī)械強(qiáng)度，可以在藥物劑型中使用粘合劑。該粘合劑通常用于片劑、粒劑和丸劑，導(dǎo)致了改善的流動(dòng)性、較高的強(qiáng)度和較低的脆性。
目前使用的粘合劑例如麥芽糖糊精或聚乙烯基吡硌烷酮通常不能導(dǎo)致令人滿意的硬度和脆性。其它的粘合劑例如淀粉糊和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，由于其高的粘度只能以低的濃度使用。
另外，在溶液和噴霧劑中使用成膜賦形劑，其可應(yīng)用到皮膚或粘膜或引入到全身。其例子是處理傷口和噴霧敷料的制劑，還有應(yīng)用到完整的皮膚或粘膜的制劑。這樣，用膜來保護(hù)皮膚，活性成分能夠穿透或通過皮膚。
大的彈性對于通過皮膚治療體系和傷口整形來說是必要的，正如上面提到的劑型，但是目前并沒有這樣適合的產(chǎn)品。為達(dá)到必要的彈性，可能的成形劑的使用由于毒理學(xué)和藥理學(xué)的原因是不受歡迎的。
GB1278813描述了丙烯酸酯乳液聚合物，區(qū)別在于其同普通的皂分散體相比具有高防水性，這使得它們不適合用于瞬時(shí)釋放片劑。
DE3111602描述了可用聚乙烯基醇穩(wěn)定的乳液聚合物，其含有至少60重量％(甲基)丙烯酸酯和/或苯乙烯單元。其用作乳液涂料和膠粘劑的粘合劑。
DE-A19629948公開了其中苯乙烯是必須組份的分散體，其被用作建筑材料中的起始原料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供用作藥用劑型、特別是瞬時(shí)釋放劑型中涂層劑、粘合劑和/或成膜賦形劑的水溶性或水可分散性聚合物，且不具有上面提到的缺點(diǎn)。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的目的用可通過自由基聚合、優(yōu)選乳液聚合下列物質(zhì)而得到的水溶性或水可分散性共聚物達(dá)到a)80-20重量％的(甲基)丙烯酸羥基-C1-C6-烷基酯，和，如果合適的話，一種或多種式(A)或(B)化合物或其混合物， 其中R1＝H、C1-C6-烷基R2＝H、CH3R3＝C1-C24-烷基在b)20-80重量％的聚乙烯醇(PVA)存在下，和c)如果合適，0-20重量％的其它可聚合的化合物(C)。
本發(fā)明還涉及一種在水性或非水性、但與水可混溶的溶劑中或在混合的非水性/水性溶劑中，通過自由基聚合、優(yōu)選乳液聚合制備共聚物的方法。優(yōu)選以水作為溶劑或分散劑來制備。
具體實(shí)施例方式
適合的非水性溶劑的例子是醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇，以及二元醇類，例如乙二醇和丙三醇。
優(yōu)選使用的(甲基)丙烯酸羥基-C1-C6-烷基酯是甲基丙烯酸羥甲酯、甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸羥丁酯或甲基丙烯酸羥戊酯，特別優(yōu)選甲基丙烯酸羥乙酯。優(yōu)選使用的式(A)化合物是(甲基)丙烯酸C1-C6-烷基酯，特別是甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯或其混合物。使用的式B化合物是C3-C24乙烯基酯，特別是乙酸乙烯酯。式A化合物較之式(B)化合物更為優(yōu)選。
適合和優(yōu)選的化合物(C)是丙烯酸和甲基丙烯酸。另外的化合物(C)是巴豆酸、馬來酸單(C1-C8)-烷基酯、馬來酸、富馬酸、衣康酸、(甲基)丙烯腈、烯鍵不飽和二羧酸二(C1-C22)-烷基酯，優(yōu)選馬來酸丁酯，烯鍵不飽和磺酸或磺酸衍生物，例如乙烯基磺酸或其堿金屬鹽，開鏈的N-乙烯基羧酰胺和N-乙烯基內(nèi)酰胺，例如乙烯基吡硌烷酮。
也可存在可用作交聯(lián)劑的多烯鍵不飽和可共聚合的化合物，優(yōu)選選自二乙烯基苯、鄰苯二甲酸二烯丙酯、二丙烯酸丁二醇酯、二甲基丙烯酸丁二醇酯。其他的適用交聯(lián)單體還見于例如DE19712247A1，第5頁。然而，化合物(C)的含量優(yōu)選0重量％。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案包括水溶性或水可分散性共聚物，可經(jīng)自由基聚合，優(yōu)選乳液聚合下列化合物得到a)80-20重量％的(甲基)丙烯酸羥基-C1-C6-烷基酯，和，如果合適的話，一種或多種式(A)或(B)化合物或其混合物， 其中R1＝H、C1-C6-烷基，R2＝H、CH3R3＝C1-C24-烷基在b)20-80重量％的聚乙烯醇(PVA)存在下，和c)適當(dāng)?shù)脑挘?-20重量％的其它可聚合的化合物(C)，其中以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)的(甲基)丙烯酸羥基-C1-C6-烷基酯的含量是以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)的式(A)或(B)化合物含量的至少1倍，優(yōu)選2倍，特別是3倍。
適合的和優(yōu)選的聚乙烯醇(PVA)是部分水解的，以及完全水解的，分子量為約2000-250,000，特別是約10,000-100,000的(冷)水溶性PVA，可通過聚乙烯基酯、優(yōu)選聚乙酸乙烯酯醇解或水解獲得。優(yōu)選PVA具有的水解度為65-99％，特別優(yōu)選80-90％。
聚合優(yōu)選在20-80重量％，優(yōu)選25-60重量％，特別是30-55重量％的聚乙烯醇的存在下進(jìn)行。在各種情況下，補(bǔ)足至100重量％的“剩余物”由化合物(甲基)丙烯酸羥基-C1-C6-烷基酯、A和/或B或(C)構(gòu)成。
如果使用除了(甲基)丙烯酸羥基-C1-C6-烷基酯之外的一種或多種式A或B化合物，那么以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)的(甲基)丙烯酸羥基-C1-C6-烷基酯的含量是以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)的式(A)或(B)化合物含量的至少1倍，優(yōu)選2倍，特別是3倍。
利用自由基引發(fā)劑并在高能輻射的作用下，在PVA的存在下，通過式A和/或B和/或C的單體進(jìn)行聚合來制備聚合物。應(yīng)理解的是，其中高能輻射作用包括高能電子的作用。
乳液聚合優(yōu)選在60-100℃下進(jìn)行。
通過使用自由基引發(fā)劑來引發(fā)乳液聚合。使用的引發(fā)劑或引發(fā)劑混合物的量是基于所使用單體的0.01-10重量％，優(yōu)選0.3-5重量％。
依據(jù)所使用溶劑的性質(zhì)，有機(jī)和無機(jī)過氧化物或偶氮引發(fā)劑都是適合的，例如偶氮二異丁腈、偶氮二(2-脒基丙烷)二鹽酸化物或2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)。
過氧化物引發(fā)劑的例子是過氧化二苯甲酰、過氧二乙酰、過氧丁二酰、過新戊酸叔丁酯、過2-乙基己酸叔丁酯、過馬來酸叔丁酯、二(叔丁基過氧基)環(huán)己烷、叔丁基過氧基異丙基碳酸酯、過乙酸叔丁酯、2，2-二(叔丁基過氧基)丁烷、過氧化二枯基、過氧化二叔戊基、過氧化二叔丁基、萜烷過氧化氫、蒎烷過氧化氫、枯烯過氧化氫、叔丁基過氧化氫、過氧化氫及所述引發(fā)劑的混合物。所述的引發(fā)劑也可以同氧化還原組份如抗壞血酸結(jié)合使用。
特別適合作為引發(fā)劑的是堿金屬過硫酸鹽或過硫酸銨。
自由基乳液聚合優(yōu)選在水中、在聚乙烯醇的存在下，并在自由基聚合引發(fā)劑、適合時(shí)的乳化劑、適宜時(shí)的其它保護(hù)膠體、適宜時(shí)的分子量調(diào)節(jié)劑、適宜時(shí)的緩沖體系以及適宜時(shí)后續(xù)的使用堿或酸的pH調(diào)節(jié)劑存在下進(jìn)行。所獲得的共聚物以含水分散體或含水溶液的形式存在，粘度小于500mPas、優(yōu)選小于250mPas、特別優(yōu)選小于150mPas，或者在除去水分之后，以水可分散性或水溶性粉末存在。
除PVA之外，適合的保護(hù)膠體是水溶性纖維素衍生物，優(yōu)選選自羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素，或是由N-乙烯基內(nèi)酰胺化合物的N-乙烯基酰胺化合物組成的水溶性(共)聚合物，優(yōu)選聚乙烯基吡硌烷酮(PVP)，或者水溶性聚合的、共聚合的或嵌段共聚合的聚氧化亞烷基，優(yōu)選環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷。
適合的分子量調(diào)節(jié)劑是氫硫化物化合物，如烷基硫醇，例如正十二烷基硫醇、叔十二烷基硫醇、巰基乙酸及其酯、巰基鏈烷醇如巰基乙醇。其它合適的調(diào)節(jié)劑見于例如DE 19712247A1第4頁。分子量調(diào)節(jié)劑所要求的量為基于進(jìn)行聚合的(共)單體量的0-5重量％，特別是0.05-2重量％，特別優(yōu)選0.1-1.5重量％。
使用的乳化劑的例子是離子或非離子表面活性劑，其HLB一般在3-13的范圍內(nèi)。關(guān)于HLB的定義，參考由W.C.Griffin，J.Soc.Cosmetic Chem.，5卷，249(1954)。
乳化劑的類型和乳化劑的加入方式影響聚合在這一點(diǎn)上，可觀察到粒徑、粒徑分布、共聚物分散體系的穩(wěn)定性和接枝反應(yīng)程度方面的區(qū)別，例如取決于乳化劑是否在最初的進(jìn)料中存在，或者是否在共聚合的過程中計(jì)量加入。對于制備陰離子乳液共聚物，優(yōu)選的陰離子乳化劑的例子是表面活性烷基硫酸鹽、烷基磺酸鹽、烷芳基硫酸鹽、烷芳基磺酸鹽、烷基或烷芳基一甘醇?jí)A金屬鹽和/或銨鹽或聚乙二醇醚硫酸鹽。優(yōu)選的非離子乳化劑是例如乙氧基化的脂肪醇或乙氧基化的烷基酚。本發(fā)明特別優(yōu)選使用的是月桂基硫酸鈉，也可以同多乙氧基醚結(jié)合使用。
基于聚合物，表面活性劑的量是0.05-10重量％，優(yōu)選0.1-5重量％。
就乳液聚合而言，可能極為重要的是單體是原樣直接計(jì)量加入還是以含水乳液形式計(jì)量加入。單體的含水乳液通常含有水、陰離子和/或非離子乳化劑和/或保護(hù)膠體例如聚乙烯醇，和適合時(shí)的其它保護(hù)膠體和適合時(shí)的調(diào)節(jié)劑。單體或單體混合物或單體乳液同通常存在于溶液中的引發(fā)劑一起，引入處于聚合溫度下的攪拌反應(yīng)器中(分批法)，或者，如果合適的話，連續(xù)計(jì)量引入或者以多個(gè)連續(xù)步驟計(jì)量加入到聚合反應(yīng)器中(進(jìn)料法(feed process))。在進(jìn)料法中，通常先往反應(yīng)器加入水(便于反應(yīng)器的攪拌)以及部分量的、極少數(shù)情況下全部的量的用于聚合的原料，例如乳化劑、保護(hù)膠體、單體、調(diào)節(jié)劑等，或部分量的進(jìn)料(通常單體進(jìn)料或者乳液進(jìn)料和引發(fā)劑進(jìn)料)，然后再進(jìn)行實(shí)際聚合。
必須考慮到的是，所使用的每一種共聚單體的共聚合不但在原理上是可能的，而且事實(shí)上能夠進(jìn)行。簡而言之，可借助于共聚合參數(shù)或Q和e值能進(jìn)行估算(參照例如B.Brandrup，Immergut，聚合物手冊，第2版(1975)，John Wiley&Sons，New York)。
因此，如果適合的話，在某些情況下，可通過在最初進(jìn)料中存在一種或多種單體成分，而將其余的剩余單體或剩余單體混合物只是在聚合過程中計(jì)量加入，以此進(jìn)行聚合。
得到的含水聚合物分散體或者溶液中，固體含量通常是10-70重量％，優(yōu)選20-60重量％，特別優(yōu)選25-40重量％。
聚合物分散體或者溶液可通過各種干燥方法，例如噴霧干燥、流化噴霧干燥、轉(zhuǎn)鼓式干燥或冷凍干燥轉(zhuǎn)化成粉末。優(yōu)選使用噴霧干燥作為干燥方法，這是由于聚合物溶液或分散體的有利的低粘度。可將得到的干燥聚合物粉末重新分散在水中來再次制備含水分散體或溶液。轉(zhuǎn)化成粉末形式的優(yōu)點(diǎn)在于改善了儲(chǔ)藏性、簡化了可運(yùn)輸性以及減少了被微生物侵襲的傾向。
本發(fā)明的水溶性或水可分散性共聚物特別適合作為藥用劑型的可分散成膜劑、粘合劑、助濕劑和/或加溶劑。
柔韌性和低粘度意味著通常不必另外加入增塑劑。
因此，本發(fā)明也涉及包括本發(fā)明中的至少一種水溶性或水可分散性聚合物作為涂層劑、粘合劑和/或成膜賦形劑的藥用劑型。
涂層劑型尤其優(yōu)選為例如涂膜片劑、涂膜微型片劑、糖衣片劑、涂膜錠劑、膠囊、晶體、粒劑或丸劑。
含有粘合劑的劑型尤其優(yōu)選片劑、微型片劑、核劑、粒劑或丸劑。
本發(fā)明的聚合物也可用來制備溶液和噴濕劑，以形成應(yīng)用于皮膚或粘膜上的膜。大的彈性和粘合力意味著膜將長時(shí)間粘合于皮膚和粘膜上。這樣減少了使用頻率，提高了帶膜時(shí)的舒適性。其例子是用于傷口的噴霧敷料、消毒噴濕劑、防霉溶液、抗菌素口腔噴濕劑或溶液等。柔韌性也意味著用于通過皮膚治療的體系是有利的。
本發(fā)明所使用的共聚物很容易潤濕親油表面，且具有極好的保護(hù)膠體性能。將該共聚物混入懸浮液和乳液，它們將附著于分散相顆粒上，且使其穩(wěn)定。由此，它們可以用作分散體系中的助濕劑和穩(wěn)定劑。
通過與低溶解性藥物接觸，它們改善這些藥物在水中的溶解性和溶解速率，由此提高了藥物的吸收性和生物利用率。對于活性成分并不存在于溶液中的劑型，例如片劑、粒劑、懸浮液等，有利的作用是顯然的。
本發(fā)明所使用的聚合物，如果合適的話，還可同其它的賦形劑結(jié)合，同其它的活性成分一起進(jìn)行加工得到聚合物/活性成分熔化物，將該熔化物或者經(jīng)過擠出和壓延制成藥品，或者在擠出之后將其轉(zhuǎn)化成粒劑或粉末，并且在此之后再加工成劑型，例如壓縮為片劑。在這些情況下，共聚物將上面詳述的物性都引入到了劑型中。
本發(fā)明的聚合物能在各種藥物劑型極好地完成下面的功能分散助劑、懸浮助劑、潤濕劑、低溶解性藥物的加溶劑、乳化劑、結(jié)晶抑制劑、防結(jié)助劑、保護(hù)膠體、鋪展助劑、粘度調(diào)節(jié)劑、生產(chǎn)固體藥物溶液的賦形劑、調(diào)節(jié)活性成分釋放的賦形劑。
當(dāng)將聚合物用于已制備出的栓劑和陰道栓時(shí)，一方面能確保劑型的柔韌性，另一方面能提高活性成分的分解和溶解，并且它們能將加強(qiáng)吸收的含有活性成分的膜涂覆于粘膜上，正如本發(fā)明的聚合物粘度(實(shí)施例1，粘度77mPas)同相應(yīng)的羥甲基丙基纖維素溶液(Pharmacoat606)(實(shí)施例1，粘度2000mPas)相比所顯示的那樣，本發(fā)明的聚合物具有相當(dāng)較低的粘度。
由此，當(dāng)用聚合物分散體涂覆片劑以及用作粘合劑的時(shí)候，可使用較濃的聚合物制劑，這樣將使進(jìn)行的加工方法更加節(jié)省成本和節(jié)約時(shí)間。
溶解或再分散粉末和粒劑形式的聚合物制備含水分散體或溶液時(shí)，將比用其它的成膜劑或粘合劑快得多，因?yàn)楸景l(fā)明的聚合物能徹底地用水潤濕，顯示出低的附聚和很高的溶解速率。
用聚合物涂覆的胃液可溶的片劑顯示出的分解時(shí)間只是比核劑稍長，也就是說涂膜在模擬的胃液中溶解很快。
另外，同羥丙基甲基纖維素相比，當(dāng)使用本發(fā)明的聚合物時(shí)，其片劑的機(jī)械強(qiáng)度有較大的提高。
片劑膨脹成不同的程度，具體取決于所使用的賦形劑和活性成分、儲(chǔ)藏時(shí)間和儲(chǔ)藏條件，例如溫度和濕度。當(dāng)核心膨脹的時(shí)候，剛性涂膜裂開。因此成膜劑的彈性是很重要的量。本發(fā)明的共聚物具有尤其高的柔韌性和彈性。這樣，最終的伸長可以多達(dá)300％，因此即使核心膨脹很大，預(yù)計(jì)也不會(huì)形成裂開。
聚合物能以純的形式或同其它傳統(tǒng)的賦形劑一起用于含有活性成分的核中。傳統(tǒng)的賦形劑的例子是用于著色的色素，白色顏料如用于提高覆蓋力的二氧化鈦、作為不粘劑的滑石和硅石、作為增速劑的聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯和各種表面活性物質(zhì)如月桂基硫酸鈉、多乙氧基醚80、改善潤濕性能的Pluronics und Cremophors。以例子的方式提到的物質(zhì)并不表示限制?？墒褂盟幸阎摹⑦m合溶解于胃液的涂膜添加劑。
可將本發(fā)明所使用的聚合物同其它的成膜劑或聚合物以1∶9～9∶1的比率結(jié)合。
為該目的能夠使用的聚合物的例子如下聚乙烯基吡硌烷酮、聚乙烯基吡硌烷酮共聚物、水溶性纖維素衍生物，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙烯醇，聚乙二醇，聚環(huán)氧乙烷/聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物。
能夠使用的涂層方法是傳統(tǒng)的方法，如在流化床上或在水平的轉(zhuǎn)鼓式涂漆機(jī)中進(jìn)行涂層、液滴涂層方法和盤式涂層方法。除了應(yīng)用于片劑之外，也可以使用本發(fā)明的聚合物對其它的藥物制劑如粒劑、丸劑、晶體或膠囊進(jìn)行涂層。以通常的方式，且以厚度為5-200μm，優(yōu)選10-100μm來使用該新的涂層劑。
在用作粘合劑時(shí)，取決于加工方法的不同，濕的和干的粘合劑用法不同。后者尤其可用于直接壓片和干燥成?；驂簩?shí)。在這些情況下，粘合劑可同活性成分和適合時(shí)的其它賦形劑混合，然后直接壓片，或成?；驂簩?shí)。
與其相反，在濕的成粒過程中，活性成分/賦形劑混合物用粘合劑在水或有機(jī)溶劑中的溶液潤濕，且將濕的組合物過篩，然后干燥。潤濕和干燥可以例如在流化床成粒過程中平行進(jìn)行。
就最適宜的加工方法而言，粘合劑應(yīng)該在溶液中具有低粘度，因?yàn)檎承匀芤毫Ａ喜痪鶆颉?br> 粘合劑應(yīng)該導(dǎo)致形成均勻的、硬的、非脆的粒劑或片劑。對于片劑來說，硬度特別重要，因?yàn)樵S多活性成分很難壓縮，所得到的片劑機(jī)械穩(wěn)定性不足。
另外，粘合劑在劑型分解和活性成分釋放速率方面應(yīng)該具有可忽略的不利效應(yīng)。
用作粘合劑的最普通的例子是聚乙烯基吡硌烷酮，乙酸乙烯酯/乙烯基吡硌烷酮共聚物，明膠，淀粉糊，麥芽糖糊精，羥烷基化和羧烷基化的纖維素衍生物例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，天然樹膠型例如阿拉伯樹膠、果膠或藻酸鹽。
這些粘合劑中的多數(shù)在溶液中具有高粘度且很難處理。高粘度意味著待成粒的粉末顆粒不易以及不均勻潤濕，這將導(dǎo)致太低的粒料強(qiáng)度和不理想的粒徑分布。
而且許多粘合劑具有吸濕性，吸收水后膨脹。這可以強(qiáng)烈地改變粒劑和片劑的性能。
現(xiàn)在令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明聚合物作為粘合劑具有極好的效果，而且其在制劑總量的0.5-20重量％、優(yōu)選1-10重量％的濃度范圍內(nèi)，在分解方面具有可忽略的效應(yīng)。因?yàn)樵摼酆衔锞哂泻玫臐櫇裥阅?，因此改善低溶解性活性成分的釋放是可能的?br> 當(dāng)將共聚物用作粘合劑時(shí)，得到的粒劑或片劑具有格外好的機(jī)械穩(wěn)定性，而且可以長時(shí)間穩(wěn)定儲(chǔ)藏。
下面的實(shí)施例詳細(xì)解釋本發(fā)明共聚物的制備和應(yīng)用，然而本發(fā)明并不限于示范的實(shí)施方案。
將實(shí)施例1的噴霧干燥聚合物攪拌再分散在水中，加入Sicovitrot、二氧化鈦和滑石，然后在剛玉圓盤壓碎機(jī)中均化來制備噴濕分散體。在入口空氣溫度為55℃時(shí)將1090克(包括超過10％的噴霧損失)涂于5000克的核上，使用1.0毫米寬的噴霧嘴的噴淋率為31克/分鐘，噴淋壓力為1.8bar。噴淋之后在55℃下干燥5分鐘。
得到具有下面特性的平滑的、光澤的、紅色的涂膜片劑外觀 很平滑的表面，很好的成型印跡分解(模擬胃液)5分13秒分解時(shí)間差別(涂層的片劑—核) 55秒硬度 94N硬度差別(涂層的片劑—核) 24N
權(quán)利要求
1.一種水溶性或水可分散性共聚物，可通過自由基聚合下列化合物獲得a)80-20重量％的(甲基)丙烯酸羥基-C1-C6-烷基酯，和如果合適的話，一種或多種式(A)或(B)化合物或其混合物， 其中R1＝H、C1-C6-烷基，R2＝H、CH3R3＝C1-C24-烷基在b)20-80重量％的聚乙烯醇(PVA)存在下，和c)適宜時(shí)的0-20重量％的其它可聚合的化合物(C)。
2.權(quán)利要求1的水溶性或水可分散性共聚物，其中自由基聚合是乳液聚合。
3.權(quán)利要求1或2的水溶性或水可分散性共聚物，其中甲基丙烯酸羥乙酯用作(甲基)丙烯酸羥基-C1-C6-烷基酯。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的水溶性或水可分散性共聚物，其中式(A)化合物選自甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯或其混合物。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的水溶性或水可分散性共聚物，其中式(B)化合物選自C3-C24乙烯基酯。
6.一種制備權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的水溶性或水可分散性共聚物的方法，通過在含水或非水但與水可混溶的溶劑中，或在混合的非水/含水溶劑中進(jìn)行自由基聚合來制備。
7.權(quán)利要求6的方法，其中聚合是在30-55重量％的聚乙烯醇的存在下進(jìn)行的。
8.藥用劑型，含有至少一種權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的水溶性或水可分散性共聚物作為涂層劑、粘合劑和/或成膜賦形劑。
9.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的水溶性或水可分散性共聚物作為藥用劑型中涂層劑、粘合劑和/或成膜賦形劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及水溶性或水可分散性共聚物、制備方法及其作為藥物劑型中涂層劑、粘合劑和/或成膜賦形劑的應(yīng)用，該水溶性或水可分散性共聚物可通過將a)80－20重量％的(甲基)丙烯酸羥基－C
文檔編號(hào)C08F261/04GK1410461SQ01130370
公開日2003年4月16日 申請日期2001年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月4日
發(fā)明者M·安格爾, A·桑納, K·科爾特 申請人:Basf公司