專利名稱：3,4-二苯基苯并二氫吡喃在生產(chǎn)用于治療或預防高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高脂血 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式I的化合物用于治療患有高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥或高膽固醇血癥的患者以及預防這些疾病的用途。此外，本發(fā)明還涉及通式I的化合物用于治療患有動脈硬化(包括動脈粥樣硬化)的患者和預防這些疾病的用途，以及通式I的化合物用于治療需要抗凝治療或預防(例如冠狀動脈血栓形成后或手術，即外科手術后)的患者的用途。本發(fā)明還包括含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物及其藥物組合物的使用方法。
背景技術：
與絕經(jīng)后婦女有關的心血管疾病缺血性心臟病(IHD)主要是由于動脈粥樣硬化造成的(Havel和Rapaport，N Eng J Med 1995；3321491-1498)。動脈粥樣硬化的其它常見表現(xiàn)形式是腦血管疾病和間歇性跛行。形成動脈粥樣硬化的一個重要危險因素是致動脈粥樣硬化的脂質分布型，即LDL-膽固醇增加和HDL-膽固醇相對減少的高脂血癥。流行病學研究(Samsioe G.Int J Fertil，1993；38，補編119-23)顯示對絕經(jīng)后婦女的雌激素治療可以減少冠狀動脈的狹窄，與未治療的人群相比治療可增加生存率。這種在冠狀動脈系統(tǒng)上的作用的重要因素是血清脂質的減少及LDL-膽固醇和HDL-膽固醇間關系的正?；?Samsioe G.Int J Fertil，1994；39，補編143-49)。
本發(fā)明的目的之一是提供可有效治療或預防高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥或高膽固醇血癥的化合物。
關于男性的資料顯示，減少50％的心血管疾病需要使LDL-膽固醇降低35％，即冠狀動脈粥樣硬化假設LDL-膽固醇降低是保護心臟的唯一因素。然而，雌激素僅使LDL-膽固醇降低5-10％。因此現(xiàn)在認為，雌激素替代治療后的冠心病事件減少僅有25-40％是和脂質作用有關。可能的機制是直接作用于血管壁使血流改善并抑制與血漿脂質無關的致動脈粥樣硬化機制。
本發(fā)明的另一個目的是提供可有效治療或預防動脈硬化，包括動脈粥樣硬化的化合物。
凝血和血栓形成是動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥(例如血管閉塞和栓塞)的發(fā)病機理的重要機制。此外，血液凝固對于阻塞動脈外科介入術后血管再狹窄的形成非常重要。6個月后有35％的患者發(fā)生再狹窄。目前的治療例如肝素、低分子量肝素和阿司匹林或支架不能減少再狹窄事件。因此需要一種新的治療方法，該方法可以抑制內(nèi)皮損傷后血栓形成的趨勢。
本發(fā)明的又一個目的是提供可有效地用于治療或預防需要抗凝治療或預防(例如冠狀動脈血栓形成后或外科手術后)的患者的化合物。
最近的研究(PEPI試驗的寫作組，JAMA 273199，1995)證實，單獨使用口服雌激素或將其與甲孕酮或微?；脑型?lián)合使用，可以通過改善脂蛋白和纖維蛋白原的分布型而對發(fā)生心血管疾病的危險性產(chǎn)生有益效果。然而，已知雌激素會對子宮內(nèi)膜、并且還可能對乳腺組織產(chǎn)生副作用，長期治療可增加這些部位惡性病變的頻率。
因此，需要對高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥或高膽固醇血癥；或動脈硬化，包括動脈粥樣硬化；或作為抗凝劑具有有益效果，并且不會對生殖組織造成顯著影響的新化合物。
星克羅曼是一種已知具有抗雌激素活性的非甾體化合物。它在印度被用作口服避孕藥(參見，例如Salman等，美國專利說明書447622；Singh等，內(nèi)分泌學報(Copenh)126(1992)，444-450；Grubb，Curr Opin ObstetGynecol 3(1991)，491-495；Sankaran等，避孕(1974)，279-289；印度專利說明書129187)。還將星克羅曼作為抗癌藥物進行了研究，用于治療進展期乳腺癌(Misra等，國際癌癥雜志43(1989)，781-783)。最近發(fā)現(xiàn)，外消旋的星克羅曼是強效的降低膽固醇的藥物，可以顯著地降低血清濃度(S.D.Bain等，J Min Bon Res 9(1994)，S 394)。
美國專利5280040記載了用3，4-二芳基苯并二氫吡喃及其可藥用鹽降低骨質疏松的方法和藥物組合物。
發(fā)明概述我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，權利要求1所述的通式I的化合物可以用于治療或預防高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥或高膽固醇血癥，此外還驚奇地發(fā)現(xiàn)權利要求2和3所述的通式I的化合物可以用于治療或預防動脈硬化包括動脈粥樣硬化，并且權利要求4所述的通式I的化合物可以用于治療或預防需要抗凝治療或預防的患者，例如冠狀動脈血栓形成后或外科手術后。
發(fā)明詳述本發(fā)明是部分基于如下發(fā)現(xiàn)，即3，4-二芳基苯并二氫吡喃的代表性化合物星克羅曼(3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[p-(β-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃)對于用含有膽固醇的飲食飼養(yǎng)的兔子是有效地治療高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥或高膽固醇血癥的化合物。這些動物模型是高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥或高膽固醇血癥的常用模型。這些數(shù)據(jù)表明3，4-二芳基苯并二氫吡喃可以在哺乳動物，包括靈長類動物例如人中用作治療和預防高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥或高膽固醇血癥的藥物。
此外，本發(fā)明還部分基于以下發(fā)現(xiàn)，即3，4-二芳基苯并二氫吡喃的代表性化合物星克羅曼(3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[p-(β-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃)對于用含有膽固醇的飲食飼養(yǎng)的兔子還可以有效地對抗動脈硬化(包括動脈粥樣硬化)的直接血管作用。這些動物模型是動脈硬化(包括動脈粥樣硬化)的常用模型。這些數(shù)據(jù)表明3，4-二芳基苯并二氫吡喃可以在哺乳動物，包括靈長類動物例如人中用作抗動脈硬化(包括動脈粥樣硬化)的治療藥物。
本發(fā)明還部分基于以下發(fā)現(xiàn)，將3，4-二芳基苯并二氫吡喃的代表性化合物星克羅曼(3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[p-(β-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃)對大鼠進行給藥具有預防或治療性的抗凝活性。這些動物模型是需要抗凝治療或預防(例如冠脈血栓形成后或外科手術后)的患者的常用模型。這些數(shù)據(jù)表明式I的3，4-二芳基苯并二氫吡喃可以對需要抗凝治療或預防(例如冠脈血栓形成后或外科手術后)的哺乳動物，包括靈長類動物例如人用作治療或預防性藥物。
本發(fā)明涉及如下疾病的治療或預防，即Lipid Research ClinicsProgram.J.A.M.A.251(1984)，351-364和J.A.M.A.251(1984)，365-374中所定義的疾病或本領域技術人員認為適于該治療或預防的疾病。
在本發(fā)明中，式I的化合物用于患有權利要求1-4所述適應癥的患者。式I中，R1、R4和R5彼此獨立地是氫、鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基或(叔氨基)(低級烷氧基)；R2和R3彼此獨立地是氫或低級烷基。在此使用的術語“低級烷基”包括含有1至6個碳原子的直鏈和支鏈的烷基基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基、2-乙基丁基、2，3-二甲基丁基等。術語“低基烷氧基”包括含有1至6個碳原子的直鏈和支鏈的烷氧基基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、2-乙氧基丁氧基、2，3-二甲氧基丁氧基等。“鹵素”包括氯、氟、溴和碘。叔氨基基團可以是N，N-二烷基胺，例如N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二丙氨基和N，N-二丁氨基；或環(huán)胺，例如哌啶、吡咯烷、N-甲基哌嗪或嗎啉。文中的術語“(叔氨基)(低級烷氧基)”是被叔氨基取代的低級烷氧基、優(yōu)選的化合物包括，其中R1是低級烷氧基；R2和R3是低級烷基，尤其是甲基；R4是氫；R5是環(huán)胺類型的(叔氨基)(低級烷氧基)。在特別優(yōu)選的實施方案中，R1位于7位并且是低級烷氧基，特別是甲氧基；R2和R3均甲基，R4是氫，R5位于4位并且是(叔氨基)(低級烷氧基)基團，例如2-(吡咯烷-1-基)乙氧基。本發(fā)明包括所述的式I化合物的所有可藥用鹽。
優(yōu)選使用反式構型的式I化合物。這些化合物可以以外消旋混合物、或分離的立體異構體例如d-或l-對映體的形式使用。反-l-對映體最為優(yōu)選。
用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物是具有權利要求14所述的結構式IV的星克羅曼。
盡管只給出了一個對映體，但應當理解結構式IV在此表示3-和4-苯基的反式構型，并且包括d-和l-對映體以及外消旋混合物。
3，4-二芳基苯并二氫吡喃可以根據(jù)已知的方法制備，例如美國專利說明書3340276(Carney等)和美國專利說明書3822287(Bolger)以及藥物化學雜志19(1976)，276-279(Ray等)中記載的方法，在此將上述文獻的內(nèi)容引入本文作為參考。將順式異構體轉變?yōu)榉词綐嬓屯ㄟ^美國專利說明書3822287中公開的有機金屬堿催化的重排反應來進行。光學活性的d-和l-對映體可以按照Salman等在美國專利說明書4447622(引入本文作為參考)中公開的方法，通過形成光學活性的酸式鹽并將其堿水解生成所需的對映體進行制備。如果R2和R3不同并且R4和R5不同，則通式I包含了8個光學異構體。
在本發(fā)明中，可以將3，4-二芳基苯并二氫吡喃制備成可藥用鹽，尤其是酸加成鹽的形式，包括有機酸鹽和無機酸鹽。這些鹽的例子包括有機酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、水楊酸等的鹽。合適的無機酸加成鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸等的鹽。
酸加成鹽可以作為化合物合成中的直接產(chǎn)物得到。或者，可以將游離堿溶于含有適當酸的合適溶劑中，然后通過蒸除溶劑或其它分離鹽和溶劑的方法分離出鹽。
3，4-二芳基苯并二氫吡喃及其鹽可用作人和獸用藥，例如，用于治療或預防患有高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥或高膽固醇血癥、或動脈硬化(包括動脈粥樣硬化)或需要抗凝治療或預防的(例如冠狀動脈血栓形成后或外科手術后)的患者。為了用于本發(fā)明中，可將3，4-二芳基苯并二氫吡喃及其可藥用鹽和可藥用的載體根據(jù)常規(guī)的方法配制成適于胃腸外、口服、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、皮下或皮內(nèi)或透皮給藥的藥物。制劑中還可另外含有一種或多種稀釋劑、填料、乳化劑、防腐劑、緩沖劑、賦性劑等，并可制成溶液劑、粉末、乳劑、栓劑、脂質體、透皮貼劑、控釋制劑、皮膚植入劑、片劑等劑型。本領域技術人員可以以適當?shù)姆绞讲⒏鶕?jù)公認的實踐將化合物配制成藥物，例如在Remington s藥物科學，Gennaro等，Mack出版公司，Easton，PA，1990中公開的方法。
口服給藥為優(yōu)選。因此將化合物制成適于口服給藥的劑型，例如片劑或膠囊。通常，將化合物的可藥用鹽與載體混合并制成片劑的形狀。合適的載體包括淀粉、糖、磷酸二鈣、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。這些組合物中還可另外含有一種或多種輔料，例如濕潤劑、乳化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色添加劑等。
含有式I化合物的藥物組合物可以每日或每周給藥一次或多次。該藥物組合物的有效量為可以作為抗高脂蛋白血癥、抗高甘油三酯血癥、抗高脂血癥或抗高膽固醇血癥的藥物產(chǎn)生有臨床意義的效果；或產(chǎn)生抗動脈硬化(包括動脈粥樣硬化)的有臨床意義的效果；或對需要抗凝治療或預防的(例如冠狀動脈血栓形成后或外科手術后)的患者產(chǎn)生有臨床意義的效果的量。該用量部分取決于所治療的具體疾病、年齡、體重、患者的一般健康狀況、以及對本領域技術人員顯而易見的其它因素。
含有式I化合物的藥物組合物可以以單位劑量形式每日或每周給藥一次或多次?；蛘呖梢詫⑵渲瞥蛇m于皮膚植入的控釋制劑。植入劑可以在多達數(shù)年的所需時期內(nèi)釋放活性化合物?？蒯屩苿┯涊d于，例如Sanders等，藥物科學雜志73(1964)，1294-1297，1984；美國專利說明書4489056；和美國專利說明書4210644，在此將以上文獻引入本文作為參考。
以下實施例是以說明而非限定的方式提供。
式I化合物的優(yōu)選例子是外消旋混合物形式以及l(fā)-星克羅曼和d-星克羅曼形式的星克羅曼。此外，3，4-反-2，2-二甲-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-羥基苯并二氫吡喃為優(yōu)選化合物。更優(yōu)選的化合物是反-l-星克羅曼(l-3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃)。
可藥用酸加成鹽的例子是與無毒的酸形成的鹽，包括無機酸如鹽酸、硫酸和磷酸，或有機酸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、富馬酸、葡糖酸、乳酸、枸櫞酸、抗壞血酸、苯甲酸、雙羥萘酸、甲磺酸和丙二酸。
通過以下實施例對本發(fā)明進行進一步的說明，然而，不應將這些實施例理解為對保護范圍的限定。在前面的描述以及如下實施例中所公開的特征(分別的及其任何組合形式的)可以作為以本發(fā)明的改變形式實現(xiàn)本發(fā)明的材料。實施例1在大鼠和兔子中研究了1-星克羅曼對血漿膽固醇的作用。
在最初的研究中，對56只雌性Sprague-Dawley大鼠進行假外科手術(sham Surgery)或卵巢切除術(OVX)并將動物分組進行以下處理(每組8只大鼠)1)假手術/載體；2)OVX/載體；3)OVX/乙炔雌二醇0.2mg/kg；4)OVX/l-星克羅曼1mg/kg；5)OVX/l-星克羅曼5mg/kg；6)OVX/l-星克羅曼10mg/kg；7)OVX/l-星克羅曼25mg/kg。通過口管飼法連續(xù)5周給予藥物，每周三次。在實驗結束時收集血清以測定膽固醇水平(美國專利5407955)。
l-星克羅曼在各種劑量下均對血清膽固醇具有顯著作用并使膽固醇的水平降低至甚至低于假手術動物的水平(表1)。
表1.1-星克羅曼對大鼠血清膽固醇的作用處理 血清膽固醇(mmol/l)假手術/載體 2.2±0.3OVX/載體2.9±0.3OVX/乙炔雌二醇0.2mg/kg 1.9±0.4OVX/l-星克羅曼1mg/kg1.4±0.3*OVX/l-星克羅曼5mg/kg1.5±0.4OVX/l-星克羅曼10mg/kg 1.5±0.2OVX/l-星克羅曼25mg/kg 1.2±0.2*數(shù)值為平均值±SD。*表示與用乙炔雌二醇處理的OVX大鼠相比血清膽固醇顯著下降；p＜0.002。
為了顯示對血清膽固醇的明確的劑量-反應作用，用l-星克羅曼進行了進一步的研究。
再次對56只雌性大鼠進行假外科手術或卵巢切除術并將動物分組進行以下處理1)假手術/載體；2)OVX/載體；3)OVX/乙炔雌二醇0.2mg/kg；4)OVX/l-星克羅曼0.05mg/kg；5)OVX/l-星克羅曼0.1mg/kg；6)OVX/l-星克羅曼0.5mg/kg；7)OVX/l-星克羅曼1mg/kg。通過口管飼法連續(xù)5周給予藥物，每周三次。在實驗結束時收集血清以測定膽固醇水平(美國專利5407955)。在該實驗中，血清膽固醇以劑量依賴的方式下降(表2)。
表2.1-星克羅曼對大鼠血清膽固醇的作用處理 血清膽固醇(mmol/l)假手術/載體 2.1±0.3OVX/載體 2.7±0.3OVX/乙炔雌二醇0.2mg/kg1.6±0.4OVX/l-星克羅曼0.05mg/kg 2.4±0.4OVX/l-星克羅曼0.1mg/kg2.3±0.3OVX/l-星克羅曼0.5mg/kg1.7±0.3*OVX/l-星克羅曼1.0mg/kg1.5±0.4*數(shù)值為平均值±SD。*表示與用乙炔雌二醇處理的OVX大鼠相比血清膽固醇顯著下降；p＜0.002。
還在用膽固醇飼養(yǎng)的兔子中研究了l-星克羅曼對血漿脂質的作用。在實驗開始前一周，將30只性成熟的新西蘭白兔在戊巴比妥的麻醉下進行卵巢切除術。恢復后分三組進行皮下處理載體、17-β-雌二醇或1-星克羅曼7.5mg/kg。持續(xù)給藥4周，每周三次。在實驗結束時抽取血漿樣品進行血清膽固醇分析。如表3所示，與用載體處理的動物和用雌激素處理的動物相比1-星克羅曼可顯著地降低血清膽固醇。
表3.1-星克羅曼對卵巢切除的兔子的血清膽固醇的作用處理 血清膽固醇(mmol/l)OVX/載體 11.0±1.1OVX/17-β-雌二醇50μg/kg 3次/周7.5±0.5*OVX/1-星克羅曼7.5mg/kg 3次/周 8.2±0.7*數(shù)值為平均值±SEM。*表示與OVX/載體處理的動物相比血清膽固醇顯著下降；p＜0.05。實施例2在新西蘭白兔中研究了1-星克羅曼對脂質向主動脈壁內(nèi)聚集(致動脈硬化的主要機制)的作用。在實驗開始前一周，將45只性成熟的新西蘭白兔在戊巴比妥的麻醉下進行卵巢切除術。實驗中還包括另外一組45只年齡和體重相匹配的雄性兔子?；謴秃箝_始進行口服治療。將雄性和雌性動物分三組進行處理(每組15只動物)1)安慰劑處理的動物；2)17-β-雌二醇2.5mg/kg/天；3)l-星克羅曼，2.5mg/kg/天。處理14天后向食物中加入膽固醇。每隔一天從每只兔子收集一次血樣并測定總的血清膽固醇(Holm P等，動脈粥樣硬化115191，1995)。在該測量的基礎上調(diào)節(jié)隨后每天食物中的膽固醇濃度直至進行下一次測量。通過這種方式使血清膽固醇的濃度在整個治療期內(nèi)保持恒定，即使已知一些治療會對血漿膽固醇水平產(chǎn)生影響。從而可以分離出治療對血管壁的直接作用。治療3個月后處死動物，從每個動物中分離出主動脈并測定主動脈內(nèi)膜內(nèi)聚集的膽固醇(Holm P等，動脈粥樣硬化115191，1995)。
結果列于表4。可以清楚地看到雌激素和1-星克羅曼均可以在雄性和雌性兔子中產(chǎn)生顯著降低內(nèi)皮膽固醇含量的作用，因為血清膽固醇在整個實驗過程中保持恒定從而該作用與血清膽固醇無關。因此，1-星克羅曼的抗動脈粥樣硬化作用可能是部分由于直接的血管壁作用。
表4.1-星克羅曼和雌激素對內(nèi)皮膽固醇含量的作用處理內(nèi)皮膽固醇 內(nèi)皮膽固醇(mmol/l)雌性 (mmol/l)雄性安慰劑 45±9 27±517-β-雌二醇 8±3* 8±2*l-星克羅曼 18±5* 13±4*2.5mg/kg數(shù)值為平均值±SEM。*表示與安慰劑處理的動物相比內(nèi)皮膽固醇顯著下降；p＜0.05。實施例3體外實驗表明1-星克羅曼可以在血小板富集的兔血漿中抑制血小板激活因子(PAF)誘導的血小板聚集。該作用的EC50在3和10μ/ml之間。對于ADP誘導的聚集沒有影響。
權利要求
1.通式I的化合物或其可藥用鹽與可藥用的載體一起在生產(chǎn)用于治療或預防高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥或高膽固醇血癥的藥物組合物中的用途，
其中R1、R4和R5彼此獨立地是氫、羥基、鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基或(叔氨基)(低級烷氧基)；R2和R3彼此獨立地是氫或低級烷基，條件是所定義的有關化合物和藥物組合物中不包括光學異構體d-星克羅曼。
2.通式I的化合物或其可藥用鹽與可藥用的載體一起在生產(chǎn)用于治療或預防動脈硬化包括動脈粥樣硬化的藥物組合物中的用途，
其中R1、R4和R5彼此獨立地是氫、羥基、鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基或(叔氨基)(低級烷氧基)；R2和R3彼此獨立地是氫或低級烷基。
3.根據(jù)權利要求2的用途，用于治療或預防動脈粥樣硬化。
4.通式I的化合物或其可藥用鹽與可藥用的載體一起在生產(chǎn)用于治療或預防需要抗凝治療或預防，例如冠狀動脈血栓形成后或外科手術后的患者的藥物組合物中的用途，
其中R1、R4和R5彼此獨立地是氫、羥基、鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基或(叔氨基)(低級烷氧基)；R2和R3彼此獨立地是氫或低級烷基。
5.根據(jù)權利要求1-4中任一權利要求的用途，其中所用化合物中的R1是低級烷氧基，R2和R3是低級烷基，R4是氫并且R5是叔氨基低級烷氧基。
6.根據(jù)權利要求1-5中任一權利要求的用途，其中R1是甲氧基。
7.根據(jù)權利要求1-6中任一權利要求的用途，其中R2是甲基。
8.根據(jù)權利要求1-7中任一權利要求的用途，其中R3是甲基。
9.根據(jù)權利要求1-8中任一權利要求的用途，其中R4是氫。
10.根據(jù)權利要求1-9中任一權利要求的用途，其中R5是下式II所表示的基團
11.根據(jù)權利要求1-10中任一權利要求的用途，其中所述的化合物是包括分離的d-或l-對映體的立體異構體。
12.根據(jù)權利要求1-11中任一權利要求的用途，其中所述化合物具有如下通式III的結構
其中R1、R2、R3、R4和R5均具有前述任一權利要求所述的意義。
13.根據(jù)前述任一權利要求的用途，其中所述化合物為分離的l-對映體。
14.根據(jù)權利要求1-4中任一權利要求的用途，其中所述化合物為具有如下結構式IV的星克羅曼，3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃
15.根據(jù)權利要求14的用途，其中所述的化合物為分離的d-或l-對映體。
16.根據(jù)權利要求14的用途，其中所述的化合物為分離的l-對映體。
17.根據(jù)前述任一權利要求的用途，其中所述組合物為適于口服給藥的劑型。
18.根據(jù)前述任一權利要求的用途，其中所述化合物的給藥劑量范圍從大約0.001至75，優(yōu)選從大約0.01至75，更優(yōu)選從大約0.01至50并特別優(yōu)選從大約0.1至25mg/kg患者/天。
19.根據(jù)前述任一權利要求的用途，其中所述組合物每日或每周給藥一次或多次。
20.根據(jù)前述任一權利要求的用途，其中所述組合物為皮膚植入劑的形式。
21.治療和預防高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥或高膽固醇血癥的方法，包括向患者給予臨床有效量的權利要求1所述并可用于前述任意用途權利要求的式I化合物，或其用量足以治療和預防高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥或高膽固醇血癥的式I化合物的可藥用鹽。
22.治療和預防動脈硬化包括動脈粥樣硬化的方法，包括向患者給予臨床有效量的權利要求2所述并可用于前述任意用途權利要求的式I化合物，或其用量足以治療或預防動脈硬化包括動脈粥樣硬化的式I化合物的可藥用鹽。
23.對患者進行抗凝治療和預防的方法，包括向患者給予臨床有效量的權利要求4所述并可用于前述任意用途權利要求的式I化合物，或對于抗凝患者例如冠脈血栓形成后或外科手術后的患者足夠量的式I化合物的可藥用鹽。
24.治療或預防高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥或高膽固醇血癥的方法，該方法包括向需要該治療或預防的患者給予臨床有效量的根據(jù)前述權利要求的式I化合物或其鹽以及可藥用組合物。
25.治療或預防動脈硬化包括動脈粥樣硬化的方法，該方法包括向需要該治療或預防的患者給予臨床有效量的根據(jù)前述權利要求的式I化合物或其鹽以及可藥用組合物。
26.對患者例如冠脈血栓形成后或外科手術后的患者進行抗凝治療或預防的方法，該方法包括向需要該治療或預防的患者給予臨床有效量的根據(jù)前述權利要求的式I化合物或其鹽以及含有這種化合物的可藥用組合物。
27.文中所述的任何新的特征或特征的組合。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)的化合物或其可藥用鹽與可藥用的載體一起在生產(chǎn)用于治療或預防高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥或高膽固醇血癥或動脈硬化或用于抗凝治療的藥物組合物中的新用途，其中R1、R4和R5彼此獨立地是氫、羥基、鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基或(叔氨基)(低級烷氧基)；R2和R3彼此獨立地是氫或低級烷基。
文檔編號C07D311/00GK1168098SQ9619141
公開日1997年12月17日 申請日期1996年1月10日 優(yōu)先權日1995年1月13日
發(fā)明者M·沙爾米, N·克斯加德, S·拜恩, B·H·古德哈默, J·U·維斯, C·E·哈特 申請人:諾沃挪第克公司