專利名稱：含有氨基硫羰基的新穎的氨基甲酸酯化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及衍生自2-苯基-1，3-丙二醇的新穎的氨基甲酸酯化合物。更具體地，本發(fā)明涉及可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的、包括其外消旋體結(jié)構(gòu)和對映體的3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯。同樣，本發(fā)明也涉及上述化合物的制造方法。
已有技術(shù)已有許多文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了有機(jī)氨基甲酸酯可有效地用于控制各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)紊亂，特別是可用于抗癜癇藥及作用于中樞的肌肉松弛藥的用途。
2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯首次報(bào)導(dǎo)于J.Am.Chem.Soc.，73，5779(1951)，該化合物的藥物活性在J.Pharmacol.Exp.Ther.，104，229(1952)上得到證實(shí)。
另外，在第2,884,444號美國專利及第2,937,119號美國專利上分別公開了2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯和異丙基2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯(isopropylmeprbamate)。這些化合物被發(fā)現(xiàn)作為控制CNS疾病的治療藥物，例如，分別作為抗癜癇藥及作用于中樞的肌肉松弛藥是非常有效的。
為將氨基甲酸酯應(yīng)用于CNS紊亂的治療，人們不斷地進(jìn)行著積極的研究和發(fā)展的努力。
發(fā)明概要經(jīng)對2-苯基-1，3-丙二醇衍生物的刻意和充分研究的結(jié)果，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)含有氨基硫羰基的氨基甲酸酯可有效地用于CMS紊亂，例如，癜癇及中風(fēng)的藥物預(yù)防和治療。
一個(gè)化合物的一種光學(xué)異構(gòu)體在體內(nèi)可能顯示出比其它光學(xué)異構(gòu)體更好的藥學(xué)效果，已經(jīng)報(bào)道了許多顯示這種光學(xué)效果的例子。這樣，將一個(gè)化合物的外消旋體分離為相應(yīng)的光學(xué)異構(gòu)體，并將它們應(yīng)用于藥理學(xué)就特別重要。
因此，本發(fā)明的一個(gè)基本目的是，提供可有效地用于預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)紊亂的、含氨基硫羰基的新穎的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一目的是，提供可用于合成上述含氨基硫羰基化合物的中間體。
本發(fā)明的另一目的是，提供一種制備上述新穎的含氨基硫羰基化合物的方法。
本發(fā)明的再一目的是，提供可用于合成上述含氨基硫羰基化合物的中間體的制備方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種新穎的、具有優(yōu)異的預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)紊亂藥效的新穎的氨基甲酸酯衍生物即，由結(jié)構(gòu)式I所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的外消旋體；
由結(jié)構(gòu)式II代表的(S)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯；
及由結(jié)構(gòu)式III代表的(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯；OCONH2
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種可用于合成結(jié)構(gòu)式I、II、III化合物的中間體即，由結(jié)構(gòu)式IV所代表的2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯
由結(jié)構(gòu)式V代表的(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯；
及由結(jié)構(gòu)式VI代表的3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯；
及由結(jié)構(gòu)式VII代表的(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯；
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種制備分別由結(jié)構(gòu)式I、II、III所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的外消旋體及其(S)及(R)光學(xué)異構(gòu)體的制備方法，上述方法可在較短的時(shí)間內(nèi)，高收率地制得高光學(xué)純度的光學(xué)異構(gòu)體。
根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供了一種分別由結(jié)構(gòu)式IV、V、VI及VII所代表的含氨基硫羰基化合物的中間體，2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯、(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯、3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯、及(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯的制備方法，上述方法可在較短的時(shí)間內(nèi)，以高收率制得高光學(xué)純度的光學(xué)異構(gòu)體。
發(fā)明詳述由于結(jié)構(gòu)式I的新穎化合物具有一個(gè)手性中心，所以，如上所述可能有二個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。
根據(jù)本發(fā)明，結(jié)構(gòu)式I及II的化合物可從它們各自相應(yīng)的中間體，結(jié)構(gòu)式IV及結(jié)構(gòu)式V的化合物制得。在胺堿存在下，在芳烴和鹵代烴的混合溶劑中，用1.0至2.0摩爾當(dāng)量的光氣處理0.1至2摩爾結(jié)構(gòu)式IV及結(jié)構(gòu)式V的化合物，然后，用1-1000摩爾當(dāng)量的氨反應(yīng)而完成。
所用的芳香烴可舉例包括苯、甲苯、二甲苯等等。至于上述可與芳香烴混合使用的鹵代烴，則可使用氯仿、二氯甲烷、及三氯乙烷?？捎糜诒景l(fā)明中的胺堿包括安替比林、二異丙基乙胺和吡啶，優(yōu)選的是安替比林，一種空間位阻的堿。
當(dāng)與結(jié)構(gòu)式IV及結(jié)構(gòu)式V的化合物反應(yīng)時(shí)，既可使用純凈的也可使用溶于甲苯中的光氣。同樣，可使用純凈的或者是溶于水或低級醇，如甲醇或乙醇中的氨。
光氣的反應(yīng)和氨的反應(yīng)都在-10℃至10℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明，結(jié)構(gòu)式III的化合物可在胺堿的存在下，在芳香烴和鹵代烴的混合溶劑中，用1.0至2.0摩爾當(dāng)量的處理0.1至2摩爾結(jié)構(gòu)式VIII的化合物，(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯，然后與1-1000摩爾當(dāng)量純凈的或者是溶于水或低級醇，如甲醇或乙醇中的氨反應(yīng)而制備。
在上述反應(yīng)中，所述的芳香烴、鹵代芳香烴及胺堿如同前述。
至于中間體，結(jié)構(gòu)式IV、V及VIII的化合物，可從結(jié)構(gòu)式VI、和VII，及下式IX結(jié)構(gòu)式的化合物分別合成制得
更具體地，由結(jié)構(gòu)式IV代表的化合物可由在0-30℃的溫度下，在1N氫氧化鈉水溶液和乙醇(1∶1)的混合溶液中，水解0.1至2.0摩爾結(jié)構(gòu)式VI的化合物而制得。結(jié)構(gòu)式V及VIII的化合物可在有溶于磷酸鹽緩沖液中的酶的存在下，分別水解結(jié)構(gòu)式VII和IX的化合物而得到。優(yōu)選的是，上述磷酸鹽緩沖液稀釋至0.01至0.1M，pH7，以改善反應(yīng)的選擇性。可用于該水解反應(yīng)的酶有，從豬胰腺提取的脂肪酶(PPL)，念珠菌脂肪酶(CCL)，曲霉屬脂肪酶(ANL)，假單胞菌屬脂肪酶(PSL)，及提取自豬肝的酯酶(PLE)，優(yōu)選的是酯酶(PLE)。水解反應(yīng)在0至30℃的溫度下進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明，結(jié)構(gòu)式VI、和VII的化合物可從其相應(yīng)的中間體，3-乙酰氧基-2-苯基丙醇的外消旋體和(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇制得。在胺堿存在下，用1.0至2.0摩爾當(dāng)量的硫光氣處理0.1至2.0摩爾各個(gè)中間體，然后用用1-1000摩爾當(dāng)量的純凈、或者是溶于水或低級醇，如甲醇或乙醇中的氨處理而得到。如在本發(fā)明的其它反應(yīng)中的一樣，硫光氣和氨的反應(yīng)皆在-10℃-10℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
關(guān)于結(jié)構(gòu)式IX的化合物，根據(jù)本發(fā)明是使用了類似的方法。即，在胺堿存在下，用1.0至2.0摩爾當(dāng)量的光氣，在芳香烴和鹵代烴的混合溶劑中，處理0.1至2摩爾的(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇，然后用1-1000摩爾當(dāng)量的氨與之反應(yīng)。如上所述，光氣和氨可以是純凈的，也可以是溶液，例如，光氣溶于甲苯的溶液，或者是氨溶于水或低級醇、如甲醇或乙醇中的溶液。同樣，用于該水解反應(yīng)的芳香烴、鹵代烴及胺堿如同在本發(fā)明的上述反應(yīng)中所使用的一樣。
參照以下說明的實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明，但這些實(shí)施例不應(yīng)被理解為對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例13-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯外消旋體(結(jié)構(gòu)式VI)的制備方法將4.7g(0.025摩爾)安替比林、1.94g(0.01摩爾)3-乙酰氧基-2-苯基丙醇、80ml甲苯、及20ml氯仿放入配有磁攪拌器的250ml燒瓶中，0℃下攪拌。在0℃下，邊攪拌該溶液，邊加入1.38g(0.012摩爾)的硫光氣。反應(yīng)過程可由沉淀物的析出得以監(jiān)測。在加完硫光氣5小時(shí)后，結(jié)束反應(yīng)，隨之過濾。
保持0℃溫度，將氨氣注入濾液。然后，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾溶液，以除去生成的沉淀物。
過濾后的溶液在真空下蒸餾，蒸去溶劑，殘余物以柱色譜法(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)提純，得到3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯；收率83％。1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.00(s，3H)，3.38-3.45(m，1H)，4.29-4.33(d，2H)，4.64-4.67(d，2H)，6.18(b，1H)，6.69(b，1H)，7.25-7.28(m，5H)實(shí)施例2(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯(結(jié)構(gòu)式VII)的制備方法除了使用(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇作為原料，以替代3-乙酰氧基-2-苯基丙醇外消旋體之外，其它重復(fù)實(shí)施例1的過程。用裝有分離光學(xué)異構(gòu)體的柱的高壓液相色譜法(HPLC)測試所得的標(biāo)題化合物的光學(xué)純度。
m.p.＝62-63℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.00(s，3H)，3.38-3.45(m，1H)，4.29-4.33(d，2H)，4.64-4.67(d，2H)，6.18(b，1H)，6.69(b，1H)，7.2 5-7.28(m，5H)實(shí)施例32-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯外消旋體(結(jié)構(gòu)式IV)的制備方法將2.53g(0.01摩爾)在實(shí)施例1中所得到的3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯與25ml碳酸鹽緩沖液(pH10，0.05M)、25m乙醇及10ml 1N氫氧化鈉水溶液一起，在室溫?cái)嚢柘卵b入配有磁攪拌器的100ml燒瓶中。由HPLC監(jiān)測反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化。當(dāng)轉(zhuǎn)化結(jié)束后，終止反應(yīng)。然后，在真空下蒸餾完全除去乙醇。用乙酸乙酯三次萃取生成的殘余物。轉(zhuǎn)移后，真空下蒸餾有機(jī)層，餾出溶劑，再用柱色譜法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)提純，得到2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯；收率90％。
m.p.＝64-65℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.50(b，1H)，3.15-3.39(m，1H)，3.80(d，2H)，4.70(d，2H)，6.35(b，1H)，6.80(b，1H)，7.19-7.35(m，5H)實(shí)施例4(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯(結(jié)構(gòu)式V)的制備方法將2.53g(0.01摩爾)在實(shí)施例2中所得到的(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯與200ml磷酸鹽緩沖液(pH7，0.014M)、1.2gPLE一起，在室溫?cái)嚢柘卵b入配有磁攪拌器的500ml燒瓶中。
由HPLC監(jiān)測反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化。當(dāng)轉(zhuǎn)化完成至約80％，終止反應(yīng)。然后過濾。用乙酸乙酯三次萃取生成的殘余物。
轉(zhuǎn)移后，真空下蒸餾有機(jī)層，餾出溶劑，用柱色譜法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)提純，得到(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯；用裝有分離光學(xué)異構(gòu)體的柱的高壓液相色譜法(HPLC)測試所得的標(biāo)題化合物的光學(xué)純度，收率92％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.50(b，1H)，3.15-3.39(m，1H)，3.80(d，2H)，4.70(d，2H)，6.35(b，1H)，6.80(b，1H)，7.19-7.35(m，5H)實(shí)施例53-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯外消旋體(結(jié)構(gòu)式I)的制備方法將4.7g(0.025摩爾)安替比林、2.11g(0.01摩爾)在實(shí)施例3中所得的2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯外消旋體、80ml甲苯、及20ml氯仿放入配有磁攪拌器的250ml燒瓶中，在0℃下攪拌。
在0℃下，邊攪拌該溶液，邊加入14ml的0.6M光氣溶液。反應(yīng)過程可由沉淀物的析出得以監(jiān)測。加完后5小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，然后，過濾反應(yīng)液。
在保持0℃溫度下，用氨氣處理濾液30分鐘。然后，再繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾溶液，以除去生成的沉淀物。
過濾后的溶液在真空下蒸餾，蒸去溶劑，殘余物以柱色譜法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)提純，分離出3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯外消旋體；收率83％。1H-NMR(CDCL3，200MHz)，ppm(δ)3.35-3.50(m，1H)，4.35(d，2H)，4.67(d，2H)，4.67(d，2H)，4.78(b，2H)，6.21(b，1H)，6.62(b，1H)，7.21-7.37(m，5H)實(shí)施例6(S)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯(結(jié)構(gòu)式II)的制備方法使用實(shí)施例4中所制得的(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯作為原料，以替代2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯外消旋體。如此獲得的標(biāo)題化合物用裝備有用于分離光學(xué)異構(gòu)體的柱的高壓液相色譜儀測其光學(xué)純度。m.p.＝108.5-109.0℃1H-NMR(CDCL3，200MHz)，ppm(δ)3.35-3.50(m，1H)，4.35(d，2H)，4.67(d，2H)，4.67(d，2H)，4.78(b，2H)，6.21(b，1H)，6.62(b，1H)，7.21-7.37(m，5H)實(shí)施例7(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯(結(jié)構(gòu)式III)的制備方法將4.7g(0.025摩爾)安替比林、1.95g(0.01摩爾)的(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯、80ml甲苯、及20ml氯仿放入配有磁攪拌器的250ml燒瓶中，在0℃下攪拌。
對此溶液加入1.38g(0.012摩爾)的硫光氣，在0℃下，繼續(xù)攪拌該溶液。反應(yīng)過程可由沉淀物的析出得以監(jiān)測。加完后5小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，然后，過濾反應(yīng)液。
在保持0℃溫度下，用氨氣處理濾液30分鐘。然后，再繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾溶液，以除去生成的沉淀物。
過濾后的溶液在真空下蒸餾，蒸去溶劑，殘余物以柱色譜法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)提純，分離出(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯；收率83％。
如此獲得的標(biāo)題化合物用裝備有用于分離光學(xué)異構(gòu)體的柱的高壓液相色譜儀測其光學(xué)純度。
m.p.＝113.5-114.0℃1H-NMR(CDCL3，200MHz)，ppm(δ)3.35-3.50(m，1H)，4.35(d，2H)，4.67(d，2H)，4.67(d，2H)，4.78(d，2H)，6.21(b，1H)，6.62(b，1H)，7.21-7.37(m，5H)對一個(gè)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在閱讀了上述公開的內(nèi)容之后，本發(fā)明所揭示的其它特征、優(yōu)點(diǎn)及實(shí)施方案將是顯見的。因此，當(dāng)本發(fā)明的具體實(shí)施例得以詳盡的描述時(shí)，則這些實(shí)施例可以有許多變化和修改，而不背離前述本發(fā)明內(nèi)容及權(quán)利要求書所要求保護(hù)的精神及范圍。
權(quán)利要求
1.由結(jié)構(gòu)式I所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯。
2.由結(jié)構(gòu)式II代表的(S)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯。
3.由結(jié)構(gòu)式III代表的(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯。
4.由結(jié)構(gòu)式IV所代表的2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯。
5.一種由結(jié)構(gòu)式V代表的(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯。
6.由結(jié)構(gòu)式VI代表的3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯。
7.由結(jié)構(gòu)式VII代表的(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯。
8.一種制備由結(jié)構(gòu)式I所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備方法，
所述方法包括，在胺堿存在下，在芳香烴和鹵代烴的混合溶劑中，用光氣處理結(jié)構(gòu)式IV所代表的2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯，隨后用氨處理，
以在短時(shí)間內(nèi)，高收率地制得3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述芳香烴選自苯、甲苯、二甲苯。
10.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的鹵代烴選自氯仿、二氯甲烷、及三氯乙烷。
11.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的胺堿選自安替比林、二異丙基乙胺和吡啶。
12.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述用光氣的處理是在-10℃至10℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
13.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述用氨的處理是在-10℃至10℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
14.一種制備由結(jié)構(gòu)式II所代表的(S)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備方法，
所述方法包括，在胺堿存在下，在芳香烴和鹵代烴的混合溶劑中，用光氣處理結(jié)構(gòu)式V所代表的(R)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯，隨后用氨處理，
以在短時(shí)間內(nèi)，高收率地制得高純度的(S)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯。
15.如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于，所述的芳香烴選自苯、甲苯、二甲苯。
16.如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于，所述的鹵代烴選自氯仿、二氯甲烷、及三氯乙烷。
17.如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于，所述的胺堿選自安替比林、二異丙基乙胺和吡啶。
18.如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于，所述用光氣的處理是在-10℃至10℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
19.如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于，所述用氨的處理是在-10℃至10℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
20.一種制備由結(jié)構(gòu)式III所代表的(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備方法，
所述方法包括，在胺堿存在下，在芳香烴和鹵代烴的混合溶劑中，用硫光氣處理結(jié)構(gòu)式VIII所代表的(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯，隨后用氨處理，
以在短時(shí)間內(nèi)，高收率地制得高純度的(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯。
21.如權(quán)利要求20所述的制備方法，其特征在于，所述的芳香烴選自苯、甲苯、二甲苯。
22.如權(quán)利要求20所述的制備方法，其特征在于，所述的鹵代烴選自氯仿、二氯甲烷、及三氯乙烷。
23.如權(quán)利要求20所述的制備方法，其特征在于，所述的胺堿選自安替比林、二異丙基乙胺和吡啶。
24.如權(quán)利要求20所述的制備方法，其特征在于，所述用硫光氣的處理是在-10℃至10℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
25.如權(quán)利要求20所述的制備方法，其特征在于，所述用氨的處理是在-10℃至10℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
26.一種制備由結(jié)構(gòu)式IV所代表的2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯的制備方法，
所述方法包括，在氫氧化鈉水溶液和乙醇的混合溶液中，水解結(jié)構(gòu)式VI所代表的3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯，
以在短時(shí)間內(nèi)，高收率地制得2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯。
27.一種制備由結(jié)構(gòu)式V所代表的(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯的制備方法，
所述方法包括，在酶存在下，在磷酸鹽的緩沖溶液中，水解(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯，以在短時(shí)間內(nèi)，高收率地制得高光學(xué)純度的(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯。
28.如權(quán)利要求27所述的制備方法，其特征在于，所述的酶選自從豬胰腺提取的脂肪酶，念珠菌脂肪酶，曲酶屬脂肪酶，假單胞菌屬脂肪酶，及提取自豬肝的酯酶。
29.如權(quán)利要求27所述的制備方法，其特征在于，所述的水解反應(yīng)在0至30℃的溫度下進(jìn)行。
30.如權(quán)利要求27所述的制備方法，其特征在于，所述緩沖液的pH為7。
31.一種制備由結(jié)構(gòu)式VI所代表的3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯的制備方法，
所述方法包括，在胺堿存在下，在芳香烴和鹵代烴的混合溶劑中，用硫光氣處理3-乙酰氧基-2-苯基丙醇，隨后用氨處理，以在短時(shí)間內(nèi)，高收率地制得3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯。
32.如權(quán)利要求31所述的制備方法，其特征在于，所述用硫光氣的處理是在-10至10℃的溫度下進(jìn)行。
33.如權(quán)利要求31所述的制備方法，其特征在于，所述用氨的處理是在-10至10℃的溫度下進(jìn)行。
34.一種制備由結(jié)構(gòu)式VII所代表的(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯的制備方法，
所述方法包括，在胺堿存在下，在芳香烴和鹵代烴的混合溶劑中，用硫光氣處理(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇，隨后用氨處理，以在短時(shí)間內(nèi)，高收率地制得高光學(xué)純度的(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯。
35.如權(quán)利要求34所述的制備方法，其特征在于，所述用硫光氣的處理是在-10至10℃的溫度下進(jìn)行。
36.如權(quán)利要求34所述的制備方法，其特征在于，所述用氨的處理是在-10至10℃的溫度下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明揭示了由結(jié)構(gòu)式(I)所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基1，3-丙二醇氨基甲酸酯外消旋體，及其(R)-和(S)-光學(xué)異構(gòu)體和中間體，它們可有效地用于如癜癇及中風(fēng)等各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)紊亂的預(yù)防和治療。3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的外消旋體及其(S)-、(R)-光學(xué)異構(gòu)體分別可從2-苯基-1，3-丙二醇-硫代一硫代氨基甲酸酯、(S)-2-苯基-1，3-丙二醇-硫代氨基甲酸酯、(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯制得。
文檔編號C07C333/04GK1167482SQ96191334
公開日1997年12月10日 申請日期1996年1月3日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月3日
發(fā)明者崔溶文, 翰東日, 金亨哲 申請人:株式會(huì)社油公