專利名稱：：喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及4-(取代的苯氨基)喹唑啉衍生物，該衍生物用于治療哺乳動物細(xì)胞過度增生疾病，例如癌癥。目前治療癌癥的方法有很多是用能抑制DNA合成的化合物。通常這些化合物對細(xì)胞是有毒的，但它們的毒性能作用于快速分裂的腫瘤細(xì)胞從而達(dá)到目的。為了提高對癌細(xì)胞作用的選擇性，人們已在研究用不是通過抑制DNA合成機(jī)理的抗癌劑的另一種途徑。已知由于DNA的一部分轉(zhuǎn)化成致癌基因(也就是在活化時能導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞形成的基因)，可使細(xì)胞變成癌細(xì)胞。許多致癌基因編碼蛋白是畸變的酪氨酸激酶，能引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化。另外，正常原致癌酪氨酸激酶的過度示性也可引起增生性疾病，有時會引起惡性表型。受體酪氨酸激酶是大型的酶，對生長因子來說它們能跨過細(xì)胞膜并且具有細(xì)胞外結(jié)合的結(jié)構(gòu)區(qū)，因此而影響細(xì)胞的增生，所述生長因子如表皮生長因子、橫跨膜的結(jié)構(gòu)區(qū)和對蛋白質(zhì)上的磷酸酯特異酪氨酸殘基作為激酶功能的細(xì)胞內(nèi)部分。已知這些激酶在人的常見癌癥中常常會畸變地示性，所述癌癥如乳癌，胃腸癌癥如結(jié)腸癌、直腸癌或胃癌，白血病、以及卵巢、支氣管和胰腺的癌癥?，F(xiàn)已表明，具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體(EGFR)在許多人體癌癥如腦、肺、鱗狀上皮細(xì)胞、膀胱、胃、乳房、頭和頸、食管、婦科的甲狀腺的癌癥中是突變的和/或過度示性的。因此，人們也認(rèn)識到受體酪氨酸激酶的抑制劑可用作哺乳動物癌細(xì)胞生長的選擇性抑制劑。例如一種酪氨酸激酶抑制劑erbstat-in，能選擇性地減弱植入了表示表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EG-FR)的人體乳癌的癡愚裸鼠的生長，但對不表示EGF受體的其它癌的生長不受影響。已經(jīng)指出很多其它化合物，如苯乙烯衍生物，具有酪氨酸激酶抑制性能。最近有五篇?dú)W洲專利公開EP556226A1、EP602851A1、EP635507A1、EP635489A1和EP520722A1公開了某些喹唑啉衍生物具有由酪氨酸激酶抑制性質(zhì)引起的抗癌性能。PCT公開WO92/20642也公開了作為酪氨酸激酶抑制劑的二-單或雙環(huán)的芳基和雜芳基化合物。雖然上述抗癌化合物對本領(lǐng)域作出了很大貢獻(xiàn)，但為改進(jìn)抗癌藥物，本領(lǐng)域仍在繼續(xù)進(jìn)行研究。本發(fā)明是關(guān)于下式4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和其前藥。其中m是1，2或3，每個R1獨(dú)立的選自氫、鹵素、羥基、氨基、羥氨基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、硝基、胍基、脲基、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、(R6)2N-羰基，和苯基-W-烷基，其中W選自單鍵、O、S和NH；或每個R1獨(dú)立的選自氰基-(C1-C4)-烷基和R9，其中R9選自基團(tuán)R5、R5O、(R6)2N、R7C(＝O)、R5ONH、A和R5Y；其中R5是(C1-C4)烷基；R6是氫或R5，其中這些R5可相同或不同；R7是R5、R5O或(R6)2N；A選自哌啶子基、嗎啉代、吡咯烷子基和4-R6-哌嗪-1-基、咪唑-1-基、4-吡啶酮-1-基、羧基-(C1-C4)烷基、苯氧基、苯基、苯硫烷基(phenylsulfanyl)、(C2-C4)鏈烯基、(R6)2N-羰基-(C1-C4)烷基；和Y選自S、SO、SO2；(R6)2N的烷基部分可由鹵素或R9取代或不取代，其中R9如上文定義，R5和R5O中的烷基部分可由鹵素、R6O或R9取代或不取代，其中R9和R6如上文定義，和所得到的基團(tuán)可由鹵素或R9取代或不取代，條件是氮、氧、硫和其他雜原子不能連接于同一碳原子，和不能有三個以上的R9單元構(gòu)成R1；或每個R1獨(dú)立的選自R5-磺酰氨基、苯二甲酰亞氨基-(C1-C4)烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基、苯磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基，和R10-(C2-C4)鏈烷酰氨基，其中R10選自鹵素、R6O、(C2-C4)鏈烷酰氧基、R7C(＝O)和(R6)2N；以及R1中所述的苯甲酰氨基或苯磺酰氨基或苯基或苯氧基或苯胺基或苯基硫烷基可帶或不帶一個或二個鹵素、(C1-C4)烷基、氰基、甲磺?；?C1-C4)烷氧基取代基；或任何兩個R1與和它們相連接的碳原子一起成為一個5-8元的環(huán)，該環(huán)至少有一或二個選自氧、硫或氮的雜原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直鏈的或如果至少有三個碳原子時可以是支鏈的或環(huán)狀的；R2選自氫和取代或不取代的(C1-C6)烷基；n是1或2，和或每個R3獨(dú)立的選自氫、取代或不取代的(C1-C6)烷基、取代或不取代的氨基、鹵素、羥基、取代或不取代的羥基；R4是疊氮基或R11-乙炔基，其中R11選自氫、取代或不取代的(C1-C6)烷基，其中的取代基選自氫、氨基、羥基、R5O、R5NH和(R5)2N。更具體的本發(fā)明涉及式I化合物，其中m，n，R1，R2和R3如上文定義，R2是氫和R4是R11-乙炔基，其中R11選自氫、取代或不取代的(C1-C6)烷基，其中的取代基選自氫、氨基、羥基、R5O、R5NH和(R5)2N，或R4是疊氮基。本發(fā)明還涉及式I化合物，其中n如上文定義，m是1或2，每個R1獨(dú)立的選自氫、羥基、氨基、羥氨基、羧基、硝基、氨基甲?；?、脲基；由鹵素、R6O、HOC(＝O)、(R6)2NC(＝O)、A和(R6)2N取代或不取代的R5；R12O，其中R12是HK和K是(C1-C4)烷基由鹵素、R6O、(C2-C4)鏈烷酰氧基、HOC(＝O)、A和(R6)2N、R6OKO，R6OKNH，CN和苯基取代或不取代；R5NH由鹵素、(C2-C4)鏈烷酰氧基、R6O、R7C(＝O)、(R6)2N、A、R6OKO、R6OKNH、C6H5Y、CN取代或不取代；R6NHC(＝O)、R5ONH、R5S、(C1-C4)烷基磺酰氨基、苯二甲酰亞氨基-(C1-C4)烷基磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、鹵代-(C2-C4)鏈烷酰氨基、羥基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、(C2-C4)鏈烷酰氧基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、羧基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、(C1-C4)烷氧羰基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、氨基甲?；?(C2-C4)鏈烷酰氨基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、N，N-二[(C1-C4)烷基]氨基甲?；?(C2-C4)鏈烷酰氨基、氨基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、(C1-C4)烷基氨基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、二[(C1-C4)烷基]氨基-(C2-C4)鏈烷酰氨基，以及R1中所述的苯基或苯氧基或苯胺基取代基可帶或不帶一個或二個鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代基；或任何兩個R1與和它們相連接的碳原子一起成為一個5-8元的環(huán)，該環(huán)至少有一或二個選自氧、硫或氮的雜原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直鏈的或如果至少有三個碳原子時可以是支鏈的或環(huán)狀的；每個R3獨(dú)立的選自氫、甲基、乙基、氨基、鹵素和羥基；R4是R11-乙炔基，其中R11是氫。更具體的本發(fā)明涉及式I化合物，其中m，n，R1，R2和R3如上文定義，每個R1獨(dú)立的選自氫、羥基、氨基、羥氨基、硝基、氨基甲?；㈦寤?、由鹵素、R6O、HOC(＝O)、H2NC(＝O)取代或不取代的R5；由鹵素、R6O、(C2-C4)鏈烷酰氧基、HOC(＝O)、(R6)2N、A、苯基取代或不取代的R5O；R5NH、(R5)2N、R5NH2、(R5)2NH、R5NHC(＝O)、(R5)2NC(＝O)、R5S、苯基(C1-C4)烷氧基，以及所述R1中的苯基取代基可帶或不帶一個或二個鹵素、R5、或R5O取代基；或任何兩個R1與和它們相連接的碳原子一起成為一個5-8元的環(huán)，其中至少有一或二個選自氧、硫或氮的雜原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直鏈的或如果至少有三個碳原子時可以是支鏈的或環(huán)狀的。最具體的，本發(fā)明涉及選自下述一組的化合物(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-[3-(3′羥基丙炔-1-基)苯基]-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-[3-(2′-(氨基甲基)-乙炔基)苯基]-胺；(3-乙炔基苯基)-(6-硝基喹唑啉-4-基)-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(4-乙炔基苯基)-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；(6-氨基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(3-乙炔基苯基)-(6-甲磺酰氨基喹唑啉-4-基)-胺；(3-乙炔基苯基)-(6，7-亞甲二氧基喹唑啉-4-基)-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-6-甲基苯基)-胺；(3-乙炔基苯基)-(7-硝基喹唑啉-4-基)-胺；(3-乙炔基苯基)-(6-(4′-甲苯磺酰氨基)喹唑啉-4-基)-胺；(3-乙炔基苯基)-{6-[2-苯二甲酰亞氨基-乙烷-1′-基-磺酰氨基]喹唑啉-4-基}-胺；(3-乙炔基苯基)-(6-胍基喹唑啉-4-基)-胺；(7-氨基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(3-乙炔基苯基)-(7-甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；(6-甲氧甲?；蜻?4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(7-甲氧甲?；蜻?4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；(3-疊氮基苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；(3-疊氮基-5-氯苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；(4-疊氮基苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；(3-乙炔基苯基)-(6-甲磺酰基喹唑啉-4-基)-胺；(6-乙硫烷基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-4-氟苯基)-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-[3-(丙炔基-1-基)苯基]-胺；[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-(5-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-4-氟苯基)-胺；[6，7-二(2-氯乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；[6-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；[6，7-二(2-乙酰氧基-乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；2-[4-(3-乙炔基-苯氨基)-7-(2-羥基-乙氧基)喹唑啉-6-基氧基]-乙醇；[6-(2-乙酰氧基-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；[7-(2-氯乙氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；[7-(2-乙酰氧基-乙氧基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；2-[4-(3-乙炔基-苯氨基)-6-(2-羥基-乙氧基)喹唑啉-7-基氧基]-乙醇；2-[4-(3-乙炔基-苯氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-6-基氧基]-乙醇；2-[4-(3-乙炔基-苯氨基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-7-基氧基]-乙醇；[6-[2-乙酰氧基-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；(3-乙炔基苯基)-{6-(2-甲氧基-乙氧基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-胺；(3-乙炔基苯基)-{7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(2-嗎啉-4-基)-乙氧基)-喹唑啉-4-基}-胺；(6，7-二乙氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6，7-二丁氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6，7-二異丙氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6，7-二乙氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；-(3-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-[6-(2-羥基-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-1-基]-胺；和[6，7-二(2-羥基-乙氧基)喹唑啉-1-基]-(3-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；另一方面，本發(fā)明還涉及制備下式化合物方法。其中m是1，2或3，每個R1獨(dú)立的選自氫、鹵素、羥基、氨基、羥氨基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、硝基、胍基、脲基、氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、(R6)2N-羰基，和苯基-W-烷基，其中W選自單鍵、O、S和NH；或每個R1獨(dú)立的選自氰基-(C1-C4)-烷基和R9，其中R9選自基團(tuán)R5、R5O、(R6)2N、R7C(＝O)、R5ONH、A和R5Y；其中R5是(C1-C4)烷基；R6是氫或R5，其中這些R5可相同或不同；R7是R5、R5O或(R6)2N；A選自哌啶子基、嗎啉代、吡咯烷子基和4-R5-哌嗪-1-基、咪唑-1-基、4-吡啶酮-1-基、羧基-(C1-C4)烷基、苯氧基、苯基、苯硫基、(C2-C4)鏈烯基、(R6)2N-羰基-(C1-C4)烷基；和Y選自S、SO、SO2；(R6)2N的烷基部分可由鹵素或R9取代或不取代，其中R9如上文定義，R5和R5O中的烷基部分可由鹵素、R6O或R9取代或不取代，其中R9和R6如上定義，和所得到的基團(tuán)由鹵素或R9取代或不取代，條件是氮、氧、硫和其他雜原子不能連接于同一碳原子，和不能有三個以上的R9單元構(gòu)成R1；或每個R1獨(dú)立的選自R5-磺酰氨基、苯二甲酰亞氨基-(C1-C4)烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基、苯磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基，和R10-(C2-C4)鏈烷酰氨基，其中R10選自鹵素、R6O、(C2-C4)鏈烷酰氧基、R7C(＝O)和(R6)2N；以及所述R1中的苯甲酰氨基或苯磺酰氨基或苯基或苯氧基或苯胺基或苯基硫烷基可帶或不帶一個或二個鹵素、(C1-C4)烷基、氰基、甲磺酰基或(C1-C4)烷氧基取代基；或任何兩個R1與和它們相連接的碳原子一起成為一個5-8元的環(huán)，該環(huán)至少有一或二個選自氧、硫或氮的雜原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直鏈的或如果至少有三個碳原子時可以是支鏈的或環(huán)狀的；R2選自氫和取代或不取代的(C1-C6)烷基；n是1或2，和或每個R3獨(dú)立的選自氫、取代或不取代的(C1-C6)烷基、取代或不取代的氨基、鹵素、羥基、取代或不取代的羥基；R4是疊氮基或R11-乙炔基，其中R11選自氫、取代或不取代的(C1-C6)烷基，其中的取代基選自氫、氨基、羥基、R5O、R5NH和(R5)2N；該方法包括a)用CCl4和載或不載于惰性聚合物上的取代或不取代的三芳基膦Ar3P處理下式化合物或其中R1和m如上文定義，Ar3P中Ar是取代或不取代的(C6-C10)芳基和每個取代基各自選自(C1-C6)烷基；和b)用下式化合物處理步驟a)的產(chǎn)物其中R2，R3和n如上文定義，J是Y或R4，其中R4如上文定義，條件是當(dāng)J是Y時步驟b)的產(chǎn)物必須進(jìn)一步用炔烴處理。本發(fā)明的另一方面還涉及治療哺乳動物過度增生疾病的方法，該方法是給患有過度增生疾病的哺乳動物施用治療過度增生疾病有效量的式I化合物。本發(fā)明還涉及治療哺乳動物過度增生疾病的藥物組合物，該組合物含有治療過度增生疾病有效量的式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體。鹵素是指氯、溴、碘或氟。烷基(Alkyl在本文都譯成烷基，但有時是指烴基-譯注)是指直鏈、環(huán)狀或支鏈的飽和或不飽和烴基部分，條件是當(dāng)其為支鏈或環(huán)狀時所述烴基包括三個或三個以上的碳原子。這里所用的“反應(yīng)惰性溶劑”是指其與起始原料、試劑、中間體或產(chǎn)物不以對目的產(chǎn)物的產(chǎn)率有反作用的方式發(fā)生相互作用的溶劑。從描述本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書，也將體現(xiàn)本發(fā)明其它的特征和優(yōu)點(diǎn)。反應(yīng)流程反應(yīng)流程(續(xù))式I化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和其前藥(下文的活性化合物)可用任何用于制備化學(xué)上相關(guān)化合物的方法制備。一般來說，活性化合物可由適當(dāng)?shù)娜〈蜻眠m當(dāng)?shù)娜〈分苽?。如反?yīng)流程所示，其中X是適當(dāng)可置換的離去基團(tuán)如鹵素、芳氧基、烷基亞磺酰基、如三氟甲磺酰氧基的烷基磺?；?、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、甲硅烷氧基、氰基、吡唑子基三唑子基或四唑子基的4-取代喹唑啉2，優(yōu)選4-氯喹唑啉，與適當(dāng)?shù)陌坊虬返臍渎然?或5(其中R4如上所述，Y是Br、I、或三氟甲磺酰氧基)在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，所述溶劑例如(C1-C6)醇、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷-2-酮、氯仿、乙腈、四氫呋喃(THF)、1，4-二烷、吡啶或其它質(zhì)子惰性溶劑。反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，所述堿優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物或叔胺堿，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、N-甲基嗎啉、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或N，N-二甲基苯胺。這些堿在下文是指作為適當(dāng)?shù)膲A。將反應(yīng)混合物保持在室溫左右至大約是溶劑的回流溫度下，優(yōu)選為約35℃至大約回流溫度，直到基本上沒有殘留的4-鹵代喹唑啉可以檢出為止，具體地說為大約2至大約24小時。優(yōu)選的是反應(yīng)在惰性氣氛如在干燥氮?dú)庵羞M(jìn)行。通常反應(yīng)物是以化學(xué)計算量混合的。對這些化合物而言，使用胺堿時，在用胺4或5的鹽(典型地是鹽酸鹽)時，優(yōu)選使用過量的胺堿，一般為超當(dāng)量的胺堿。(另外，如果不使用胺堿，則可使用過量的胺4或5)。對這些化合物而言，如果使用位阻胺4(例如2-烷基-3-乙炔基苯胺)或高活性的4-氯喹唑啉，優(yōu)選使用叔丁醇或極性質(zhì)子惰性溶劑如DMF或N-甲基咯吡烷-2-酮為溶劑。另外，使X為羥基或氧代(并且該2-位氮被氫化)的4-取代喹唑啉2和四氯化碳以及載或不載在惰性聚合物上的取代或不取代的三芳基膦(例如三苯膦，所載的聚合物，AldrinCat.No.36，645-5，它是用二乙烯苯交聯(lián)的聚苯乙烯，每克樹脂含有3mmol磷)在例如下述的溶劑之中反應(yīng)四氯化碳、氯仿、二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈或其它質(zhì)子惰性溶劑及其混合物。反應(yīng)混合物保持在室溫左右至回流溫度，優(yōu)選為大約35℃至回流溫度下2至24小時。使此混合物與適當(dāng)?shù)陌坊虬返臍渎然?或5直接反應(yīng)，或是使其在去除溶劑(例如用真空蒸發(fā))后面再與胺或胺的氫氯化物4或5反應(yīng)，并且要另外加入適當(dāng)?shù)娜軇?；例?C1-C6)醇、DMF、N-甲基吡咯烷-2-酮、吡啶或1，4-二噁烷。然后使反應(yīng)混合物保持在室溫左右至溶劑的回流溫度，優(yōu)選為約35℃至回流溫度左右之下，直到基本上達(dá)到完全形成產(chǎn)物，典型的時間大約2至大約24小時。反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛如干燥氮?dú)庵羞M(jìn)行。在與喹唑啉2進(jìn)行的反應(yīng)中如使用其中Y是Br、I或三氟甲磺酰氧基的化合物4作起始原料，可得到其中R1、R2、R3和Y如上文定義式3化合物。在溶劑如二乙胺或三乙胺之中，在有適當(dāng)?shù)穆芬姿顾崛缏然瘉嗐~和適當(dāng)?shù)娜踩缛坠柰榛胰?、炔丙醇?-(N，N-二甲氨基)丙炔存在下，使化合物3與適當(dāng)?shù)拟Z試劑例如四(三苯膦)鈀或雙(三苯膦)鈀二氯化物反應(yīng)，可使其轉(zhuǎn)化成其中R4是R11乙炔基，而R11如上文定義的式1化合物。用重氮化試劑如酸和亞硝酸鹽(如乙酸和NaNO2)處理其中Y是NH2的化合物3，接著再用疊氮化物如NaN3處理得到的產(chǎn)物可使前述化合物3轉(zhuǎn)化成其中R4是疊氮基的化合物1。要生產(chǎn)其中R1是氨基或羥氨基的式I化合物可將R1是硝基的相應(yīng)的式1化合物還原。上述還原可方便地按此類轉(zhuǎn)化的許多方法中的任意一個方法進(jìn)行。例如該還原可在反應(yīng)惰性溶劑中在有適當(dāng)?shù)慕饘俅呋瘎┤玮Z、鉑或鎳存在下氫化上述硝基化合物來實(shí)現(xiàn)。其它適當(dāng)?shù)倪€原劑例如是活化的金屬如活化的鐵(用稀酸如鹽酸溶液洗滌鐵粉而制成)。因此，例如可把該硝基化合物和有濃鹽酸的活化金屬的混合物在例如水和醇(如甲醇或乙醇)的混合物的溶劑之中加熱至如50至150℃溫度范圍內(nèi)，在70℃或70℃左右更合適。其它適用的一類還原劑是堿金屬連二亞硫酸鹽，如連二亞硫酸鈉，它可在(C1-C4)鏈烷酸、(C1-C6)鏈烷醇、水或其混合物中使用。要生產(chǎn)其中R2或R3包括有伯氨或仲氨基部分(不是與喹唑啉發(fā)生反應(yīng)的氨基)的那些式1化合物，優(yōu)選的是在進(jìn)行上述反應(yīng)前將該氨基保護(hù)起來，接著脫保護(hù)，其后再與4-(取代)喹唑啉2進(jìn)行上述反應(yīng)。可使用一些已知的氮保護(hù)基。這些保護(hù)基包括(C1-C6)烷氧羰基、取代或不取代的芐氧羰基、芳氧羰基、三苯甲基、乙烯氧羰基、鄰-硝基苯磺?；⒍交鶃喕酋；?、對甲苯磺?；推S基。氮保護(hù)基的引入可在氯化烴溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，或在醚化的溶劑如甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚或THF之中，在有或沒有叔胺堿如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶(優(yōu)選為三乙胺)的情況下，在大約0℃至大約50℃、優(yōu)選為室溫左右的溫度下進(jìn)行。另外，用Schotten-Baumann條件可方便地接上保護(hù)基團(tuán)。在上述化合物2和5的偶合反應(yīng)后可用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的脫保護(hù)方法，如對叔丁氧羰基保護(hù)的產(chǎn)物在二氯甲烷中用三氟乙酸進(jìn)行處理以去除保護(hù)基團(tuán)。對保護(hù)基團(tuán)及其應(yīng)用的描述可參見T.W.Greene和P.G.M.Wats，“ProteetiveGroupsinOrganicSynthesis”，第二版，JohnWiley&Sons，NewYork，1991。要生產(chǎn)R1或R2是羥基的式1化合物，優(yōu)選將R1或R2是(C1-C4)烷氧基的式1化合物離解。該離解反應(yīng)可用能完成這種轉(zhuǎn)化的許多已知方法中的任意一種方法方便地進(jìn)行。將保護(hù)的式1衍生物用熔融的鹽酸吡啶(20-30eq.)在150-175℃處理可用于O-去烷基作用?；蛘吡硗獾姆椒?，例如用堿金屬(C1-C4)烷基硫化物如硫化乙酸(ethanethiolate)鈉，或用堿金屬二芳基磷化物如二苯基磷化鋰處理保護(hù)的喹唑啉衍生物均可用來進(jìn)行該離解反應(yīng)。用硼或鋁的三鹵化物如三溴化硼處理保護(hù)的喹唑啉衍生物也可以方便地完成該離解反應(yīng)。這些反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)惰性溶劑中于適當(dāng)?shù)臏囟认逻M(jìn)行。R1或R2是(C1-C4)烷基亞磺酰基或(C1-C4)烷基磺?；氖?化合物的制備，優(yōu)選的方法是將R1或R2是(C1-C4)烷基硫烷基的式1化合物氧化。硫烷基氧化成亞磺酰基和/或磺?；倪m當(dāng)氧化劑是本領(lǐng)域中已知的，例如過氧化氫、過酸(如3-氯過苯甲酸或過苯乙酸)、堿金屬過硫酸鹽(如過-硫酸鉀)、三氧化鉻或有鉑存在下的氣態(tài)氧。為了防止過度氧化和破壞其它官能基團(tuán)，此氧化作用通常應(yīng)在盡可能溫和的條件下用化學(xué)計算量氧化劑完成。一般來說，該反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄?、氯仿、丙酮、四氫呋喃或叔丁基甲基醚之中，在大約-25℃至50℃溫度，優(yōu)選在室溫或室溫左右，即在15至35℃范圍內(nèi)進(jìn)行。當(dāng)需要帶有亞磺?；幕衔飼r應(yīng)使用更溫和的氧化劑如偏高碘酸鈉或鉀，在極性溶劑如乙酸或乙醇中方便地進(jìn)行。含(C1-C4)烷基磺?；氖?化合物可由氧化相應(yīng)的(C1-C4)烷基亞磺?；衔镆约跋鄳?yīng)的(C1-C4)烷硫基化合物得到。R1是取代或不取代的(C2-C4)鏈烷酰氨基、脲基、3-苯基脲基、苯甲酰氨基或磺酰氨基的式1化合物可由R1是氨基的相應(yīng)化合物?；蚧酋；苽?。適當(dāng)?shù)孽；瘎┦潜绢I(lǐng)域中用于氨基?；甚０被囊阎娜魏熙；瘎珲；u，如(C1-C4)鏈烷?；然蜾寤虮郊柞Ｂ然蜾?、鏈烷羧酸酐或混合酐(乙酸酐，或由鏈烷羧酸與(C1-C4)烷氧羰基氯化物如(C1-C4)烷氧羰基氯化物在適當(dāng)堿存在下反應(yīng)形成的混合酐)。要生產(chǎn)R1是脲基或3-苯基脲基的式1化合物，適當(dāng)?shù)孽；瘎┦抢缜杷猁}(如堿金屬氰酸鹽，如氰酸鈉)、或異氰酸鹽(如苯基異氰酸鹽)。N-磺?；饔每捎眠m當(dāng)?shù)幕酋｛u化物或磺酸酐在叔胺堿存在下進(jìn)行。一般說來，?；蚧酋；窃诜磻?yīng)惰性溶劑中，于大約-30至120℃溫度范圍內(nèi)，更方便的是在室溫或室溫左右進(jìn)行。R1是(C1-C4)烷氧基或取代的(C1-C4)烷氧基或R1是(C1-C4)烷氨基或取代的單-N-或雙-N，N-(C1-C4)烷氨基的式1化合物的制備方法，優(yōu)選的是在適當(dāng)?shù)膲A存在下使R1分別為羥或氨基的相應(yīng)化合物烷基化。用適當(dāng)?shù)耐榛噭┌ㄍ榛蛉〈榛u化物，例如取代或不取代的(C1-C4)烷基氯、溴或碘，在適當(dāng)堿存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中，在約10℃至140℃溫度范圍內(nèi)，適宜的是在室溫或室溫左右進(jìn)行反應(yīng)。要生產(chǎn)R1是氨基、氧基或氰基取代的(C1-C4)烷基取代基的式1化合物，使R1為帶有一個可被氨基、氧基或氰基置換的(C1-C4)烷基取代基的相應(yīng)化合物與適當(dāng)?shù)陌?、醇或氰化物反?yīng)，優(yōu)選的是在適當(dāng)?shù)膲A存在下反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)惰性溶劑或稀釋劑中，在大約10至100℃溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在室溫或室溫左右進(jìn)行。R1是羧基取代基或包括羧基在內(nèi)的取代基的式1化合物可由R1是(C1-C4)烷氧羰基取代基或包括著(C1-C4)烷氧羰基取代基的相應(yīng)化合物水解制備。該水解可在例如堿性條件下，如隨后的實(shí)施例中所述的例如在堿金屬氫氧化物存在下方便地進(jìn)行。R1是氨基、(C1-C4)烷氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基或(C1-C4)烷硫基的式1化合物，可在適當(dāng)堿存在下，使R1是可置換氨基或硫醇基團(tuán)的相應(yīng)化合物與適當(dāng)?shù)陌坊虼挤磻?yīng)，該反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)惰性溶劑或稀釋劑中，在大約10至180℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，在100至150℃范圍內(nèi)更合適。R1是2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基的式1化合物，可在適當(dāng)堿的存在下，使R1為鹵代-(C2-C4)鏈烷酰氨基的相應(yīng)化合物環(huán)合制備。反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)惰性溶劑或稀釋劑中，在大約10至100℃的溫度范圍內(nèi)，方便的是在室溫或室溫左右進(jìn)行。要生產(chǎn)R1是氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、鏈烷酰氧基或取代的鏈烷酰氧基的式1化合物，將R1是羥基的相應(yīng)化合物氨基甲?；蝓；纯?。本領(lǐng)域中已知的把羥基芳基部分?；涉溚轷Ｑ趸玫倪m當(dāng)?shù)孽；瘎┌ɡ缟衔乃龅?C2-C4)鏈烷?；u化物、(C2-C4)鏈烷酸酐和混合酸酐，并可使用其適當(dāng)?shù)娜〈苌铮湫偷氖窃谶m當(dāng)堿的存在下進(jìn)行?；??；蛘?，可以將(C2-C4)鏈烷羧酸或其適當(dāng)?shù)娜〈苌锝柚诳s合劑(如碳化二亞胺)與R1是羥基的式1化合物偶合。為生產(chǎn)R1是氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基的式1化合物，適宜的氨基甲?；噭┦抢缜杷狨セ蛲榛蚍蓟惽杷狨?，典型的是在適當(dāng)堿的存在下進(jìn)行。另外，適當(dāng)?shù)闹虚g體，如R1是羥基的式1化合物的氯代甲酸酯或羰基咪唑衍生物可由例如用光氣(或光氣等同物)或羰基咪唑處理所述衍生物得到，然后使得到的中間體與適當(dāng)?shù)陌坊蛉〈贩磻?yīng)生成目的氨基甲?；苌?。R1是氨基羰基或取代氨基羰基的式1化合物可由R1是羧基的適當(dāng)中間體氨解制備。R1是羧基的式1化合物的活化和偶合可用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的多種方法進(jìn)行。適宜的方法包括將羧基活化成羧酰鹵，疊氮化物、對稱或混合酸酐，或?qū)τ谂c所需胺偶合時有適當(dāng)活性的活性酯。這類中間體的例子及其生產(chǎn)和在與胺偶合中的應(yīng)用可在很多文獻(xiàn)中找到，例如M.Budansky和A.Bodansky，“ThePracticeofPeptideSynthesis”，Springer-Verlag，NewYork，1984。所得到的式1化合物可用常規(guī)方法分離或純化，如去除溶劑和重結(jié)晶或色譜法。上述反應(yīng)流程中的起始原料(例如胺、喹唑啉和胺保護(hù)基團(tuán))很容易得到，或?qū)Ρ绢I(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說可以用有機(jī)合成中的常規(guī)方法很容易合成。例如2，3-二氫-1，4苯并噁唑衍生物的制備在下述文獻(xiàn)中描述R.C.Elderfield，W.H.Todd，S.Gerber，“Het-erocyclicCompounds”，第6卷，第12章，R.C.Elderfied編輯，JohnWiley&SonsInc.，N.Y.1957。取代的2，3-二氫-苯并噻嗪基化合物在R.C.Elderfield和E.E.Harris的TheElderfied“HetrocyclicCompouds”一書第6卷，第13章中描述。某些式1喹唑啉可以溶劑化物以及非溶劑化物形式存在，如水合物形式。可以理解的是本發(fā)明包括了所有具有抗過度增生疾病活性的這些溶劑化物及非溶劑化物形式。式1化合物適宜的藥學(xué)上可接受的鹽是，例如有足夠堿性的相應(yīng)化合物的酸加成鹽，例如與諸如下列無機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加成鹽例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸或馬來酸。酸性的式1化合物的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的堿加成鹽是堿金屬鹽如鋰、鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽；或者是與能提供生理上可接受的陽離子的有機(jī)堿的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺的鹽。所有這些鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)，而且均可用常規(guī)方法制備。例如，它們可用簡單地使酸性和堿性物接觸來制備，適當(dāng)情況下通常以化學(xué)計算量的比例，在含水、不含有或部分含水的介質(zhì)之中進(jìn)行。這些鹽可經(jīng)過濾回收；用非溶劑沉淀，優(yōu)選用醚化溶劑或烴類溶劑沉淀，接著過濾和蒸去溶劑，或者，在水溶液情況下用凍干的方法。某些式1化合物有不對稱碳原子。根據(jù)非對映體物理和化學(xué)上的差異可用本身已知的方法將非對映體混合物分離成單個的非對映體，例如用色譜法和/或分級結(jié)晶法。對映體可用下述方法分離出來對映體混合物與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性化合物(如醇)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成非對映體混合物，分離該非對映異構(gòu)體并將單獨(dú)非對映體轉(zhuǎn)化(例如水解)成相應(yīng)的純對映體。所有這些異構(gòu)體，包括非對映體混合物和純的對映體都作為本發(fā)明的一部分。本發(fā)明的活性化合物是erbB族致癌和原致癌蛋白酪氨酸激酶的有效抑制劑，這些激酶例如表皮生長因子受體(EGFR)、erbB2、HER3或HER4，因此這些活性化合物的醫(yī)療用途是都適于作為哺乳動物，特別是人的抗增生劑(例如抗癌劑)。具體地說，本發(fā)明化合物是處治人體多種腫瘤(腎的、肝、腎、膀胱、乳房、胃的、卵巢、結(jié)腸、前列腺、胰腺、肺、陰道、甲狀腺、肝癌、肌瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、各種頭部和頸部腫瘤)和其它增生性疾病例如皮膚的良性增生(如牛皮癬)或前列腺的良性增生(如BPH)的治療劑和預(yù)防劑。此外，預(yù)期本發(fā)明的喹唑啉還具有抗白血病和惡性淋巴瘤的活性。預(yù)期本發(fā)明的活性合物還可用于治療由于和多種蛋白酪氨酸激酶有關(guān)的、異常示性的配位體/受體的相互作用、活化或發(fā)信號作用而產(chǎn)生的另外的失調(diào)癥，用式1的藥劑可抑制它們的活性。這些失調(diào)包括神經(jīng)元的、神經(jīng)膠質(zhì)、星形細(xì)胞、下丘腦和其它腺體的、巨噬細(xì)胞、上皮的、基質(zhì)的和囊胚腔性質(zhì)的失調(diào)，它們可以是erbB酪氨酸激酶的功能、示性、活化和發(fā)信號的異常。此外，對與確定的和尚未確定的酪氨酸激酶有關(guān)的炎癥、血管原和免疫失調(diào)，式1化合物也有治療作用，這些激酶可被式1化合物抑制。本發(fā)明活性化合物抑制受體酪氨酸激酶(以及由此而接著產(chǎn)生的增生反應(yīng)，如癌癥)的體外活性可用下文詳述的方法測定?；钚曰衔锏捏w外活性可相對于對照組用試驗(yàn)化合物對于由表皮生長因子受體激酶對外源基質(zhì)[例如，Lys3-Gastrin(促胃液激素)或polyGluTyr(4∶1)無規(guī)共聚物(I.Posnert等人，J.Biol.Chem.267(29)，20638-47(1992))]在酪氨酸上的磷酸化作用的抑制量來測定。按G.N.Gill，W.Weber，MethodsinEnzymology，146，82-88(1987)所述方法，由A431細(xì)胞(AmericanTypeCultureCollection，Rockville，MD)得到親合純化物、可溶性的人體EGF受體(96ng)，并在微型離心管(microfuge)中，在磷酸化緩沖溶液十釩酸鹽(PBV50mMHEPES，pH7.4；125mMNaCl；24mMMgCl2；100μM原釩酸鈉)中同EGF(2μg/ml)一起預(yù)培育，總體積10μl，于室溫培育20-30分鐘。把溶解于二甲亞砜(DMSO)的試驗(yàn)化合物稀釋于PBV中，取10μl與EGF受體/EGF混合物混合，在30℃培育10-30分鐘。把20μl33p-ATP/基質(zhì)混合物[120μMLys3-Gastrin(氨基酸的單字母編碼序列為KKKGPWLEEEEEAYGWLDF)，50mMHepes，pH7.4，40μMATP，2μCir-[33P]-ATP]加到EGFr/EGF混合物中以引發(fā)磷酸化反應(yīng)，并在室溫下培育20分鐘。加入10μl停止液(0.5MEDTA，pH8.0；2mMATP)和6μl2NHCl使反應(yīng)停止。4℃下使上述反應(yīng)管于14,000RPM離心10分鐘，在每管中吸出35μl上清液點(diǎn)于2.5cm圓形WhatmanP81紙上，于5％乙酸中整體洗滌4次，每次1立升，然后空氣干燥。這使得基質(zhì)結(jié)合于紙上，洗滌中損失掉游離的ATP，用液體閃爍計數(shù)器測定結(jié)合的[33P]。把沒有基質(zhì)(如Lys3-促胃液激素)的結(jié)合作為本底從總值中減去，對于無本發(fā)明試驗(yàn)化合物的對照試驗(yàn)計算百分抑制率。用試驗(yàn)化合物的劑量范圍所做的這些測定，可測出EGFR激酶活性的體外抑制作用的IC50的近似值。雖然式1化合物的抑制性能正如所預(yù)料的那樣隨結(jié)構(gòu)變化而改變，但按上述方法測定，這些藥劑所顯示出的活性一般在IC50＝0.00001-30μM的范圍內(nèi)?；钚曰衔锏捏w內(nèi)活性可相對于對照組由試驗(yàn)化合物的腫瘤生長抑制量來測定。各種化合物的腫瘤生長抑制作用可按下述方法測定CorbettT.H.，等“TumorInductionRelationshipsinDevelopmentofTransplantableCancersoftheColoninMiceforChemotherapyAssays，withaNoteonCarcinogenStruct-ure”CancerRes.，35，2434-2439(1975)和Corbett，T.H.，等，“AMouseColon-tumorModelforExperimentalTherapy”CancerChemother.Rep.(Part2)5，169-186(1975)，對上述方法只是略有改進(jìn)。在左脅下皮下注射懸浮于0.01mlPPMI1640中的1×106對數(shù)相培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞(人體MDA-MB-468乳房或人體NH5頭部和頸部癌細(xì)胞)以誘發(fā)腫瘤。經(jīng)過足夠的時間使腫瘤長成可摸得到(直徑2-3mm)時，將試驗(yàn)動物(昏迷的小鼠)用活性化合物處理(制劑方法具體地是溶于DMSO濃度為50至100mg/ml，接著以1∶9稀釋在鹽水，或者，另一種方法是1∶9稀釋于0.9％鹽水中的0.1％Plur-onic°P105之中)，連續(xù)5天，每天二次(即每12小時一次)經(jīng)腹膜內(nèi)(ip)或口服(po)途徑給藥。為了測定抗腫瘤效果，按照下文所述方法Geran，R.l.，等“ProtocolsforScreeningChemicalAgentsandNaturalProductsAgainstAnimalTumorsandOtherBio-logicalSystems”第三版.，CancerChemother.Rep.，31-104(1972)。用游標(biāo)卡尺在兩個直徑方向測至mm，并用下式計算腫瘤大小腫瘤重量＝(長度×[寬度]2)/2結(jié)果以抑制百分?jǐn)?shù)表示，按下式計算得到抑制作用(％)＝(TuW對照-TuW試驗(yàn))/TuW對照×100％。腫瘤植入的肋下部位規(guī)定了各種化學(xué)治療劑重復(fù)劑量/作用效果，該測量(腫瘤直徑)方法對評價腫瘤生長速度是可靠的方法。活性化合物的給藥方法可以采用能把該化合物釋放至作用部位(如癌細(xì)胞)的任何方式進(jìn)行。這些方法包括口服途徑、十二脂腸途徑、胃腸外注射(包括靜脈、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)、局部給藥等等。當(dāng)然，活性化合物的用藥量依賴于要治療的主體、病痛的嚴(yán)重程度、給藥的方式以及開藥方醫(yī)生的判斷。但是有效劑量為大約0.001-100mg/kg范圍內(nèi)，優(yōu)選1-35mg/kg，一次劑量或分次劑量。對平均體重70kg的人而言，這個劑量為0.05-7g/天，優(yōu)選0.2-2.5g/天。例如，適用于口服給藥的組合物的形式為片劑、膠囊、丸劑、粉劑、緩釋劑、溶液、懸浮劑，適用于胃腸外注射的形式為無菌溶液、懸浮液或乳液，適用于局部用藥的形式為軟膏或乳膏，或者適用于直腸給藥的形式為栓劑。藥物組合物可以是單位劑量形式，適合于一次服用準(zhǔn)確劑量。藥物組合物含有常規(guī)的藥用載體或賦形劑以及作為活性成分的本發(fā)明化合物。此外它還包括其它的有療效的或藥用的試劑、載體、助劑等。本發(fā)明的藥用組合物有0.1％-95％的本發(fā)明化合物，優(yōu)選1％-70％。在任何情況下，整個治療過程中，所用的組合物或制劑都含有一定量的活性化合物，此數(shù)量是能使要治療的患者緩解或減輕癥狀，即過度增生疾病的有效量。腸胃外給藥形式的實(shí)例包括活性化合物在無菌含水溶液中(如丙二醇或葡萄糖的水溶液中)的溶液或懸浮液，如果需要，這些劑量形式可以被適當(dāng)?shù)木彌_調(diào)節(jié)。適當(dāng)?shù)乃幱幂d體包括惰性稀釋劑或填充劑，水和各種有機(jī)溶劑。如果需要，藥物組合物中可含有附加組分如調(diào)味劑、粘合劑、賦形劑等。因此，對于口服給藥，片劑含有各種賦形劑，例如檸檬酸可與各種崩解劑(如淀粉、藻酸和一些復(fù)合硅酸鹽)以及粘合劑(例如蔗糖、明膠和阿拉伯膠)一起使用。此外，在制片時也常常使用潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石。類似形式的固體組合物也可用于軟和硬的填充明膠膠囊。因此，優(yōu)選的材料包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)需要口服用藥的含水懸浮劑或酏劑時，可將其中的活性化合物與各種甜味劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料，以及需要時還可以與乳化劑或懸浮劑和稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油或其結(jié)合物一起混合。制備各種含特定數(shù)量活性化合物的藥物組合物的方法對本領(lǐng)域練技術(shù)人員而言是顯而易見的，例如可參見Remington的Pharmace-uticalScience，MackPublishingCompany，Easter，Pa.第15版(1975)。上述過度增生疾病的治療可以單獨(dú)用該活性化合物的治療方式，也可以除本發(fā)明活性化合物以外再用一種或多種其它抗腫瘤物。這種結(jié)合治療可把各個單獨(dú)的治療組分按同時、順序、循環(huán)或分開劑量給藥來實(shí)現(xiàn)。除在特定實(shí)施例中有變化以外，下述實(shí)施例和制備例中使用的高壓液相色譜(HPLC)按下述方法進(jìn)行Perkin-ElmerPecosphere·3×3C，萃取柱(3mm×3cm，C18；購自Perkin-ElmerCorp.，Norw-alk，CT06859)，帶Brownlee(商標(biāo))RP-8Newguard前柱(7micron，3.2mm×15mm，購自ApplicdBiosystemsInc.SanJose，CA95134)，使用前用pH4.50的200mM乙酸銨緩沖溶液平衡。樣品用0-100％乙腈/pH4.50，200mM乙酸銨線性梯度淋洗10分鐘，流速3.0ml/min。譜圖出現(xiàn)240-400nm范圍的二極管系統(tǒng)檢測器(dio-dearraydetector)。應(yīng)該理解的是本發(fā)明不受本文所述具體實(shí)施方案的限制，但是在不脫離權(quán)利要求書定義的本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以有各種變化和改進(jìn)。實(shí)施例1(4-疊氮基苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉)-胺鹽酸鹽使4-氯-6-7-二甲氧基喹唑啉(250mg，1.12mmol)和4-疊氮基苯胺鹽酸鹽(200mg，1.11mmol)在10ml異丙醇中回流0.5小時，冷卻并過濾得到固體標(biāo)題產(chǎn)物。用10ml異丙醇將其洗滌并在70℃真空干燥，得到392mg該標(biāo)題產(chǎn)物(98％)；熔點(diǎn)200-205℃(分解)。實(shí)施例2(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺鹽酸鹽使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(250mg，1.12mmol)和3-乙炔基苯胺(137mg，1.17mmol)在10ml異丙醇中回流0.5小時，冷卻并過濾得到固體標(biāo)題產(chǎn)物。用10ml異丙醇將其洗滌并在70℃真空干燥，得到338mg該標(biāo)題產(chǎn)物(99％)；熔點(diǎn)269-270℃(分解)。實(shí)施例3(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-[3-(3′羥基丙炔基-1-基)苯基]-胺使(3′-溴苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺鹽酸鹽(250ml，0.59mmol)、四(三苯膦)鈀(100mg)、炔丙基醇(600μl)、7ml氮?dú)馇逑吹母稍锒野泛偷饣瘉嗐~(10mg)的混合物回流5小時，冷卻并過濾得到固體標(biāo)題產(chǎn)物，用2ml50％的二乙胺∶甲醇洗滌兩次得到136mg固體。用甲醇重結(jié)晶得到的固體，在70℃真空干燥后得到純的標(biāo)題產(chǎn)物73mg(37％)；熔點(diǎn)267-268℃。實(shí)施例4[3-(2′-氨基甲基-乙炔基]-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺鹽酸鹽在室溫下，使實(shí)施例3標(biāo)題產(chǎn)物(50mg，0.149mmol)、三苯膦(60mg，0.225mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(165mg，1.12mmol)和疊氮基羧酸二乙酯(36μl，0.228mmol)在3ml無水四氫呋喃中攪拌16小時。濃縮該反應(yīng)混合物得到固體并通過硅膠快速色譜法純化，以15％丙酮∶二氯甲烷洗脫，得到純[3-(2′-{鄰苯二甲酰亞胺甲基}-乙炔基)苯基]-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺固體，通過加入1ml無水1MHCl的甲醇溶液，接著加入3ml異丙醇將其轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。將通過過濾收集得到的鹽干燥，得到15mg并立即用于下一步驟；用0.5ml肼水合物和1ml甲醇將前面得到的15mg(0.0323mmol)產(chǎn)物處理0.5小時，真空蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，通過快速色譜法分離產(chǎn)物，在用溶于二氯甲烷中的10％甲醇洗脫，用1ml1MHCl的甲醇溶液將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，用異丙醇和乙醚沉淀后分離得到純的標(biāo)題產(chǎn)物，真空干燥得到5.6mg(47％)標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)275℃分解。實(shí)施例5(3-乙炔基苯基)-(6-硝基喹唑啉-4-基)--胺鹽酸鹽使4-氯-6-硝基喹唑啉(1.06g，5.00mmol)和3-乙炔基苯胺(1.00g，5.30mmol)在10ml異丙醇中回流3小時，冷卻，在室溫放置16小時后過濾，得到固體標(biāo)題產(chǎn)物。用10ml異丙醇將其洗滌并在70℃真空干燥，得到1.27g標(biāo)題產(chǎn)物(78％)；熔點(diǎn)255-256℃。實(shí)施例6(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(4-乙炔基苯基)-胺不需要純化中間體，按下述步驟制得標(biāo)題產(chǎn)物。使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(250mg，1.113mmol)和4-碘苯胺(268mg，1.224mmol)在10ml異丙醇中回流3小時，冷卻到室溫并過濾得到(4-碘苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺鹽酸鹽固體，用10ml異丙醇將其洗滌并在70℃真空干燥，得到396mg標(biāo)題產(chǎn)物(76％)。將(4′-碘苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺鹽酸鹽(250ml，0.564mmol)、四(三苯膦)鈀(50mg)、三甲基甲硅烷基乙炔(160μl，1.13mmol)、4ml氮?dú)馇逑吹母稍锒野泛偷饣瘉嗐~(10mg)的混合物回流2小時，冷卻并真空濃縮，使得到的殘留物在氯仿和1NHCl間分配，在兩液體相的介面形成[4-(2′-{三甲基甲硅烷基}乙炔基)苯基]-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺固體，將其過濾并真空干燥得到170mg(80％)。室溫下在3ml甲醇和1ml水中攪拌[4-(2′-{三甲基甲硅烷基}乙炔基)苯基]-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺(100mg，0.265mmol)和無水碳酸鉀(125mg，0.906mmol)2.5小時。真空濃縮反應(yīng)混合物并在20ml氯仿和20ml1NHCl之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)層、過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題產(chǎn)物，再用乙醚研制并于70℃真空干燥，得到81mg標(biāo)題產(chǎn)物(90％)；熔點(diǎn)239℃分解。實(shí)施例7(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；不需要純化中間體，按下述步驟制得標(biāo)題產(chǎn)物。將3-溴-2-甲基苯胺(1.00g，5.37mmol)、四(三苯膦)鈀(200mg)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.053g，10.75mmol)、10ml氮?dú)馇逑吹母稍锒野泛偷饣瘉嗐~(10mg)的混合物回流16小時，冷卻并真空濃縮，使得到的殘留物在氯仿和1NHCl間分配，用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到3-[2′-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-甲基苯胺殘留物，通過硅膠快速色譜法將其純化，以1∶1己烷∶二氯甲烷洗脫，得到200mg(18％)。在3ml異丙醇中將4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(104g，0.466mmol)和3-[2′-(三甲基硅烷基)乙炔基]-2-甲基苯胺(100mg，0.491mmol)回流16小時，冷卻到室溫并過濾得到{3-[2′-(三甲基硅烷基)乙炔基]-2′-甲基苯基}-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺鹽酸鹽固體殘留物，用10ml異丙醇洗滌并用乙醚研制16小時，硅膠薄層色譜(以氯仿∶甲醇9∶1洗脫)分析表明殘留物不是純產(chǎn)物。通過硅膠快速色譜法純化殘留物，以9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫，經(jīng)過濃縮和真空干燥得到64mg純產(chǎn)物(33％)。將得到的產(chǎn)物溶于3ml甲醇中并在室溫用64mg無水碳酸鉀處理3小時。真空濃縮反應(yīng)混合物并使其在1NHCl和氯仿之間分配。在兩液體相介面形成了固體標(biāo)題產(chǎn)物，過濾并真空干燥得到40mg(84％)標(biāo)題產(chǎn)物；熔點(diǎn)225℃分解。實(shí)施例8(6-氨基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺將(3-乙炔基-苯基)-(6-硝基-喹唑啉-4-基)胺鹽酸鹽(500mg，1.50mmol)溶于10ml甲酸中并于室溫用連二亞硫酸鈉(1.1.0g，6.28mmol)分批處理。2小時后，用120ml水使該混合物驟冷并過濾。真空濃縮濾液得到殘留物，將其溶于100ml的1∶1甲醇∶氯仿中，過濾并蒸發(fā)第二次得到殘留物。用200ml的5％碳酸氫鈉研制得到的殘留物30分鐘，過濾，用水洗滌并真空干燥16小時。通過硅膠快速色譜純化，以乙酸乙酯洗脫，得到純(6-氨基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺140mg(34％)；熔點(diǎn)165℃分解。實(shí)施例9(3-乙炔基苯基)-(6-甲磺?；被蜻?4-基)-胺使實(shí)施例8的標(biāo)題產(chǎn)物(100mg，0.384mmol)、吡啶(140μl，1.68mmol)和甲磺酰氯(99μl，1.26mmol)在10ml的1，2-二氯甲烷中回流7小時，冷卻反應(yīng)混合物并真空蒸發(fā)得到殘留物，用10ml1NHCl研制殘留物，過濾并真空干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物102mg(78％)；熔點(diǎn)248℃分解。實(shí)施例10(3-乙炔基苯基)-(6，7-亞甲二氧基喹唑啉-4-基)-胺鹽酸鹽使4-氯-6，7-亞甲二氧基喹唑啉(200mg，1.04mmol)和3-乙炔基苯胺(127mg，1.09mmol)在5ml異丙醇中回流16小時，冷卻并過濾得到固體標(biāo)題產(chǎn)物，用10ml異丙醇洗滌并在70℃真空干燥，得到266mg(79％)的標(biāo)題產(chǎn)物；熔點(diǎn)＞350℃。實(shí)施例11(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-6-甲基苯基)-胺鹽酸鹽不需要純化中間體，按下述步驟制得標(biāo)題產(chǎn)物。在20ml通N2清洗的干燥二乙胺中，將4-溴-2-硝基甲苯(1.50g，6.94mmol)、四(三苯膦)鈀(750mg)、三甲基甲硅烷基乙炔(3.00ml，21.21mmol)、和碘化亞銅(20mg)的混合物回流2小時，冷卻并真空濃縮，使得到的殘留物在100ml乙酸乙酯和100ml1NHCl間分配，用50ml1NHCl洗滌有機(jī)層兩次，再用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到殘留物。將殘留物溶于10ml乙酸乙酯中并用200ml石油醚稀釋，濾除固體，通過真空蒸發(fā)濾波得到油，固化后得到4-[2′-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-硝基甲苯，在80℃用在30ml甲醇和5ml濃鹽酸中的鐵粉(1.76g，98.5mmol)處理，將其還原為氨基-產(chǎn)物。冷卻反應(yīng)混合物并通過硅藻土(Celite°)過濾，真空蒸發(fā)濾液。使殘留物在乙酸乙酯和5％碳酸氫鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到油，靜置固化后得到5-[2′-(三甲基硅烷基)乙炔基]-2-甲基苯胺1.37g。在叔丁醇中回流上一步驟得到產(chǎn)物(185mg，0.909mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(200mg，0.890mmol)16小時，過濾冷卻的反應(yīng)混合物，用乙醚洗滌并真空干燥后，得到純的[2-甲基-5-(2′-[三甲基硅烷基}乙炔基)-苯基]-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺鹽酸鹽326mg(85％)；通過將上述產(chǎn)物溶于5ml甲醇和1ml水中，并用碳酸鉀(320mg)處理除去三甲基硅烷基。攪拌1小時后，過濾混合物并真空濃縮，使這樣得到的殘留物在100ml二氯甲烷和100ml1NHCl之間分配，另用100ml二氯甲烷提取水層。用硫酸鎂干燥合并(pooled)的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到殘留物，將得到的殘留物溶于1NHCl的無水甲醇片溶液中，濃縮并用乙醚沉淀。通過過濾收集固體標(biāo)題產(chǎn)物，用乙醚洗滌并在70℃真空干燥，得到236mg(88％)的標(biāo)題產(chǎn)物；熔點(diǎn)266-267℃。實(shí)施例12(3-乙炔基苯基)-(7-硝基喹唑啉-4-基)胺鹽酸鹽使4-氯-7-硝基喹唑啉(7.97g，38.0mmol)和3-乙炔基苯胺(4.54g，38.8mmol)在125ml叔丁醇中回流3小時，冷卻到室溫并過濾得到固體標(biāo)題產(chǎn)物，用10ml異丙醇洗滌并在70℃真空干燥后，得到9.95g(80％)標(biāo)題產(chǎn)物；熔點(diǎn)209-210℃分解。實(shí)施例13(3-乙炔基苯基)-(6-(4′-甲苯磺酰基氨基)喹唑啉-4-基)-胺鹽酸鹽使實(shí)施例8標(biāo)題產(chǎn)物(0.201mg，0.774mmol)和4-甲苯磺酰氯(0.441mg，2.31mmol)在3ml1，2-二氯乙烷和0.5ml吡啶中回流5分鐘，反應(yīng)混合物冷至室溫后，用75ml乙酸乙酯稀釋，并用75ml水，一次與75ml3％碳酸氫鈉溶液和一次與75ml鹽水共洗滌兩次。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到殘留物，使得到的殘留物通過Chromatotron(商標(biāo))色譜法純化，以乙酸乙酯洗脫，得到固體標(biāo)題產(chǎn)物86.7mg(27％)；熔點(diǎn)220-222℃。實(shí)施例14(3-乙炔基苯基)-{6-[2′-苯二甲酰亞氨基-乙烷-1-基磺酰氨基]喹唑啉-4-基}-胺鹽酸鹽使實(shí)施例8標(biāo)題產(chǎn)物(0.20mg，0.768mmol)和2-苯二甲酰亞氨基-1-乙磺酰氯(0.615mg，2.25mmol)在2ml的1，2-二氯乙烷和0.5ml吡啶中回流16小時，反應(yīng)混合物冷至室溫后，用100ml氯仿稀釋，并用50ml3％碳酸氫鈉溶液和50ml鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)得到殘留物，使得到的殘留物溶于最少量二氯甲烷中并用石油醚沉淀得到188mg，使沉淀物通過Ch-romatotron(商標(biāo))色譜法純化，以乙酸乙酯洗脫，得到固體標(biāo)題產(chǎn)物53.4mg(14％)；熔點(diǎn)197-200℃。實(shí)施例15(3-乙炔基苯基)-(6-胍基喹唑啉-4-基)-胺鹽酸鹽使實(shí)施例8標(biāo)題產(chǎn)物(0.302mg，1.16mmol)和3，5-二甲基吡唑-1-甲脒(Carboxamidine)(0.328mg，2.36mmol)在10ml1，2-二氯乙烷和0.97ml乙酸中回流24小時，反應(yīng)混合物冷至室溫后，過濾得到標(biāo)題產(chǎn)物的乙酸鹽粗產(chǎn)物，使得到的產(chǎn)物溶于35ml甲醇中并用15ml1NHCl的無水甲醇溶液處理15分鐘，然后用75ml乙醚沉淀。通過過濾收集固體標(biāo)題產(chǎn)物，并在70℃真空干燥，得到91.2g；熔點(diǎn)＞400℃。實(shí)施例16(7-氨基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺在50℃將實(shí)施例12標(biāo)題產(chǎn)物(1.039g，3.18mmol)溶于50ml四氫呋喃、10ml甲醇和5ml氯仿中，加入磷酸二氫鈉(NaH2PO2，3.82g，36mmol)和10％鈀炭(0.19g)，隨之滴加入10ml水。當(dāng)加入3ml水時，混合物明顯變得更均勻了。1小時后，通過硅藻土過濾混合物，用甲醇和氯仿充分洗滌硅藻土墊。真空蒸發(fā)合并的有機(jī)溶液得到殘留物，用水、3％含水碳酸氫鈉研制得到殘留物并過濾，用水，然后用乙醚洗滌固體標(biāo)題產(chǎn)物并真空干燥，得到1.054g(127％，濕重)；上述產(chǎn)物的一部分用最少量熱乙醇和水重結(jié)晶，除去首先得到的不純物質(zhì)后，得到純的標(biāo)題產(chǎn)物，(43％)；熔點(diǎn)180℃(分解)。實(shí)施例17(3-乙炔基苯基)-(7-甲氧基喹唑啉-4-基)-胺鹽酸鹽使4-氯-7-甲氧基喹唑啉(274mg，3.72mmol)和3-乙炔基苯胺(436mg，3.72mmol)在15ml叔丁醇中回流3小時，冷卻并過濾得到固體標(biāo)題產(chǎn)物，用10ml異丙醇洗滌并在70℃真空干燥后，得到977mg(84％)標(biāo)題產(chǎn)物；熔點(diǎn)229-231℃。實(shí)施例18(6-甲氧甲?；蜻?4-基)-(3-乙炔基苯基)胺鹽酸鹽使4-氯-6-甲氧甲酰基喹唑啉(100mg，0.450mmol)和3-乙炔基苯胺鹽酸鹽(53.4mg，0.456mmol)在2ml叔丁醇中回流2小時，冷卻，用2ml異丙醇稀釋并過濾得到固體標(biāo)題產(chǎn)物，用10ml乙醚洗滌并在70℃真空干燥后，得到122mg(80％)標(biāo)題產(chǎn)物；熔點(diǎn)232-233℃(分解)。實(shí)施例19(7-甲氧甲酰基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺鹽酸鹽使4-氯-7-甲氧甲酰基喹唑啉(202mg，0.907mmol)和3-乙炔基苯胺鹽酸鹽(110mg，0.939mmol)在4ml叔丁醇中回流2小時，冷卻，用4ml異丙醇稀釋并過濾得到固體標(biāo)題產(chǎn)物，用10ml乙醚洗滌并在70℃真空干燥后，得到248mg(80％)標(biāo)題產(chǎn)物；熔點(diǎn)219.5-221℃。實(shí)施例20[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)胺鹽酸鹽將3-乙炔基苯胺(37mg，0.32mmol)和4-氯-6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉(90mg，0.29mmol)加到含吡啶(25μl，0.32mmol)的異丙醇(1.5ml)中并在干燥的氮?dú)鈿夥罩谢亓?小時。真空蒸除溶劑，并使殘留物在10％甲醇的CHCl3溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾并真空濃縮。使殘留物通過硅膠快速色譜純化，用30％的丙酮/己烷洗脫，得到81mg標(biāo)題產(chǎn)物的游離堿，為淺黃色固體。將得到的游離堿溶于最少量的CHCl3中，用幾倍體積的乙醚稀釋，并用1MHCl的乙醚溶液研制，以沉淀出標(biāo)題產(chǎn)物，為鹽酸鹽，90mg；71％；熔點(diǎn)228-230℃。實(shí)施例21(3-疊氮基苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺在干燥氮?dú)鈿夥罩?.5小時內(nèi)，將4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(5.01g，22.3mmol)分批加到回流下間亞苯基二胺(2.66g，24.6mmol)的異丙醇(100ml)溶液中，添加完后，加熱回流混合物4小時。使混合物冷卻到20℃，并過濾得到沉淀，用冷的異丙醇洗滌并真空干燥得到6.97g(93％)的(3-氨基苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺鹽酸鹽(LC-MS297(MH+)。在0℃向上述產(chǎn)物(50mg，0.169mmol)的80％乙酸/水(2ml)溶液中加入NaNO2(18.4mg，0.186mmol)的水溶液(100μl)。在0℃攪拌10分鐘后，加入NaN3(12mg，0.185mmol)的水溶液(100μl)。使混合物升溫到20℃并攪拌1.5小時。凍干反應(yīng)混合物并使殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。用鹽水進(jìn)一步洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。用CHCl3/己烷重結(jié)晶得到36mg標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體；熔點(diǎn)110-113℃。實(shí)施例22(3-疊氮基-5-氯苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(200mg，0.89mmol)和5-氨基-3-氯苯胺(253mg，1.78mmol)在異丙醇(3ml)中混合并在干燥氮?dú)鈿夥罩屑訜峄亓?6小時，冷卻到20℃后，用甲醇(5ml)稀釋混合物并濾出得到的沉淀，真空干燥得到252mg(77％)(3-氨基-5-氯苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺鹽酸鹽(熔點(diǎn)298-301℃；LC-MS331(MH+))。將得到產(chǎn)物的一部分(175mg，0.476mmol)溶于80％乙酸/水(12ml)溶液中，冷卻至0℃后，加入NaNO2(36mg，0.516mmol)的水溶液(300μl)。在0℃攪拌所得的溶液10分鐘后，加入NaN3(33mg，50mmol)的水溶液(300μl)。使混合物升溫到20℃并攪拌16小時。過濾得到的沉淀并將其溶于10％甲醇/CHCl3中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫鈉干燥，過濾并真空濃縮得到59mg(35％)標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體；熔點(diǎn)205-206℃。實(shí)施例23(3-乙炔基苯基)-(6-甲磺?；?喹唑啉-4-基)-胺鹽酸鹽使6-甲磺?；?喹唑啉-4-酮(200mg，0.89mmol)、三苯膦(566mg，2.15mmol)和四氯化碳(815μL，8.92mmol)在3ml氯仿中回流3.5小時，真空蒸除溶劑得到殘留物。將得到的殘留物溶于5ml異丙醇和3-乙炔基苯胺(156mg，1.33mmol)中并加熱回流16小時。過濾冷卻后的反應(yīng)混合物，用最少的冷異丙醇洗滌并在70℃真空干燥16小時得到純的標(biāo)題產(chǎn)物63mg(20％)，熔點(diǎn)282-282℃。實(shí)施例24(6-乙硫烷基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺鹽酸鹽使6-乙硫烷基-喹唑啉-4-酮(100mg，0.48mmol)、三苯膦(305mg，1.16mmol)和3ml四氯化碳回流16小時。真空蒸除溶劑得到殘留物，將其溶于5ml異丙醇和3-乙炔基苯胺(68mg，0.58mmol)中并加熱回流1小時。過濾冷卻的反應(yīng)混合物，用最少量冷的異丙醇洗滌并在70℃真空干燥16小時，得到純的標(biāo)題產(chǎn)物70mg(42％)；熔點(diǎn)239-240℃。實(shí)施例25(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-4-氟-苯基)-胺鹽酸鹽使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(500mg，2.23mmol)和3-(2′-三甲基硅烷基-乙炔基)-4-氟苯胺(507mg，2.44mmol)在5ml叔丁醇中回流16小時，冷卻并過濾得到(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3′-乙炔基-4-氟-苯基)-胺鹽酸鹽固體，用10ml異丙醇將其洗滌并在70℃真空干燥，得到832mg(83％)化合物。使得到的化合物在含有250mg碳酸鉀的10ml甲醇和1滴水中反應(yīng)3小時。過濾混合物并真空蒸發(fā)濾液，用1N鹽酸研制得到的殘留物1小時，過濾并用最少量水，然后用甲醇洗滌，真空干燥得到506mg(63％)化合物；熔點(diǎn)229℃分解。前面所用的3-(2′-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-4-氟苯胺是在140ml氮?dú)馇逑催^的無水二乙胺中，將3-溴-4-氟苯胺(7.0g，36.8mmol)、四(三苯膦)鈀(1.4g)、三甲基硅烷基-乙炔(7.2g，74mmol)和碘化亞銅(40mg)的混合物回流16小時制備的。通過硅藻土過濾冷卻的反應(yīng)混合物并用乙醚洗滌硅藻土。真空蒸發(fā)合并的濾液得到殘留物，通過硅膠快速色譜將其純化，以35％己烷/二氯甲烷洗脫。真空蒸發(fā)含純3-(2′-三甲基甲硅烷基-乙炔基-4-氟苯胺的餾份得到殘留物，這一物質(zhì)不需進(jìn)一步純化即可使用。實(shí)施例26(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-丙炔-1-基-苯基)-胺鹽酸鹽使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(585mg，2.60mmol)和3-(丙炔-1-基)苯胺(361mg，2.74mmol)在5ml叔丁醇中回流16小時，冷卻并過濾得到(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-[3-(丙炔-1-基)苯基]-胺鹽酸鹽固體，用5ml異丙醇，再用25ml乙醚將其洗滌并在70℃真空干燥，得到869mg(94％)化合物；熔點(diǎn)260-261℃。前面所用的3-(丙炔-1-基)苯胺是分4步由3-溴-硝基苯制備的。即在20ml氮?dú)馇逑催^的無水二乙胺中，將3-溴-硝基苯(5.0g，24.7mmol)、四(三苯膦)鈀(1.0g)、三甲基甲硅烷基-乙炔(3.6g，37mmol)和碘化亞銅(20mg)的混合物回流16小時，真空蒸發(fā)冷卻的反應(yīng)混合物，用50ml二氯甲烷和50ml1N鹽酸稀釋并過濾，收集有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到殘留物。通過硅膠快速色譜純化3-三甲基甲硅烷基乙炔基硝基苯，以2∶1的己烷∶二氯甲烷洗脫。真空蒸發(fā)含純物質(zhì)的餾份得到3-三甲基甲硅烷基乙炔基硝基苯(4.6g)。將4.0g此物質(zhì)溶于含有1.16g碳酸鉀的30ml甲醇和1滴水中。1小時后，真空蒸發(fā)混合物并用100ml二氯甲烷稀釋。用100ml1N鹽酸洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。過濾并真空蒸發(fā)得到殘留物(2.96g)。將其中的790mg溶于10ml苯中并用磨成細(xì)粉的87％氫氧化鉀(377mg，5.91mmol)、甲基碘化物(2ml)和10mg18-冠醚-6-(Aldrich)回流16小時，再加入0.5甲基碘化物并繼續(xù)回流2小時。真空蒸發(fā)冷卻的反應(yīng)混合物得到殘留物，用100ml二氯甲烷稀釋得到的殘留物，用100ml1N鹽酸洗滌，用硫酸鎂干燥、過濾并真空蒸發(fā)得到油。通過硅膠快速色譜純化得到的油，以1∶1的己烷∶二氯甲烷洗脫。真空蒸發(fā)含有純3-(丙炔-1-基)硝基苯的餾份得到油530mg(61％)，它不需純化即可使用。使3-(丙炔-1-基)-硝基苯(530mg，3.3mmol)、鐵粉(400mg，7.27mmol)、3ml濃鹽酸和10ml甲醇回流1小時，過濾反應(yīng)混合物并真空蒸發(fā)得到固體，使所得的固體在100ml二氯甲烷和100ml1N氫氧化鈉溶液之間分配，過濾得到的兩相，然后分離有機(jī)相。用硫酸鎂干燥、過濾并真空蒸發(fā)得到油，它可直接用于制備標(biāo)題產(chǎn)物321mg(78％)。實(shí)施例27[6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-4-氟-苯基)-胺鹽酸鹽在氮?dú)鈿夥罩?，?-氯-6，7-二(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉(140mg，0.446mmol)和3-乙炔基-4-氟苯胺(66mg，0.452mmol)在回流的異丙醇(3ml)中反應(yīng)16小時。真空除去溶劑，并使殘留物在CHCl3和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)提取物，用硫酸鈉干燥、過濾并真空蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，以40％丙酮/CH2Cl2洗脫，得到116mg游離堿形式的純的標(biāo)題產(chǎn)物。將得到的油溶于最少量的CHCl3中，用幾倍體積的乙醚稀釋，用1M的鹽酸的乙醚溶液研制沉淀出標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(99mg；50％；熔點(diǎn)170-190℃(分解)；LC-MS412(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.33分鐘)。實(shí)施例28[6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-乙炔基-2-甲基-苯基)-胺鹽酸鹽在110℃氮?dú)鈿夥罩?，?-氯-6，7-二(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉(153mg，0.49mmol)、吡啶(40μl)和3-乙炔基-6-甲基苯胺(71mg，0.54mmol)在DMF(3ml)中反應(yīng)36小時。真空除去溶劑，并使殘留物在CHCl3和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)提取物，用硫酸鈉干燥、過濾并真空蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，以40％丙酮/CH2Cl2洗脫，得到40mg(19％)游離堿形式的純的標(biāo)題產(chǎn)物。將得到的油溶于最少量的CHCl3中，用幾倍體積的乙醚稀釋，用1M的鹽酸的乙醚溶液研制沉淀出標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(熔點(diǎn)170-185℃(分解)；LC-MS408(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.93分鐘)。實(shí)施例29[6，7-二-(2-氯-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽在氮?dú)鈿夥罩?，?-氯-6，7-二(2-氯-乙氧基)-喹唑啉(600mg，1.87mmol)和3-乙炔基-苯胺(219mg，1.87mmol)在回流的異丙醇(15ml)中反應(yīng)2.5小時。將混合物冷至20℃，過濾沉淀的產(chǎn)物，用異丙醇和乙醚洗滌，真空干燥(707mg；86％；熔點(diǎn)230-240℃(分解)；LC-MS402(MH+)；分析RP18-HPLCRT5.35分鐘)。實(shí)施例30[6-(2-氯-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-44-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽標(biāo)題產(chǎn)物的制備如實(shí)施例29所述，從4-氯-6-(2-氯-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉(399mg，1.26mmol)和3-乙炔基-苯胺(147mg，1.26mmol)制備(515mg；94％；熔點(diǎn)215-225℃(分解)；LC-MS398(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.85分鐘)。實(shí)施例316，7-二(2-乙酰氧基-乙氧基)-4-(3-乙炔基-苯基氨基)-喹唑啉120℃氮?dú)鈿夥罩?，用溶于DMF(3ml)中的乙酸銫(1.75g，9.12mmol)處理實(shí)施例29標(biāo)題產(chǎn)物(200mg，0.456mmol)16小時。使反應(yīng)混合物在鹽水和CHCl3之間分配，用鹽水洗滌有機(jī)提取物，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到油(277mg)，用CH2Cl2/己烷將其重結(jié)晶。(184mg；90％；熔點(diǎn)137-138℃(分解)；LC-MS450(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.64分鐘)。實(shí)施例322-[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7-(2-羥基-乙氧基)-喹唑啉-6-基氧]-乙醇鹽酸鹽用7M的KOH水溶液(0.25ml)處理6，7-二(2-乙酰氧基-乙氧基)-4-(3-乙炔基-苯基氨基)-喹唑啉(199mg，0.443mmol)的甲醇(3ml)溶液。在20℃攪拌混合物2小時后，真空除去溶劑。用水洗滌固體殘留物以除去鹽，通過溶解在乙腈中共沸干燥，進(jìn)行2次，并真空濃縮得到116mg游離堿形式的標(biāo)題產(chǎn)物。按實(shí)施例28所用的方法，將得到的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽(115mg；65％；熔點(diǎn)215-218℃(分解)；LC-MS366(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.08分鐘)。實(shí)施例336-(2-乙酰氧基-乙氧基)-4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉在120℃氮?dú)鈿夥罩校靡宜徜C(707mg，3.68mmol)的DMF(3ml)溶液處理實(shí)施例30標(biāo)題產(chǎn)物(160mg，0.368mmol)6小時。使反應(yīng)混合物在鹽水和CHCl3之間分配，用鹽水洗滌有機(jī)提取物，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到殘留物(285mg)，用乙酸乙酯/己烷將其重結(jié)晶。(134mg；熔點(diǎn)84-87℃(分解)；LC-MS422(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.38分鐘)。實(shí)施例34[7-(2-氯-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽標(biāo)題產(chǎn)物的制備如實(shí)施例29所述，從4-氯-7-(2-氯-乙氧基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉(600mg，1.89mmol)和3-乙炔基-苯胺(147mg，1.26mmol)制備(737mg；90％；熔點(diǎn)225-235℃(分解)；LC-MS398(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.89分鐘)。實(shí)施例35[7-(2-乙酰氧基-乙氧基)-4-(3-乙炔基-苯基氨基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉在120℃氮?dú)鈿夥罩?，用乙酸銫(707mg，3.68mmol)的DMF(3ml)溶液處理實(shí)施例34標(biāo)題產(chǎn)物(160mg，0.368mmol)16小時。使反應(yīng)混合物在鹽水和CHCl3之間分配，用鹽水洗滌有機(jī)提取物，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到殘留物(288mg)，用乙酸乙酯/己烷將其重結(jié)晶。(134mg；熔點(diǎn)134-135℃(分解)；LC-MS422(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.43分鐘)。實(shí)施例362-[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉7-基氧]-乙醇鹽酸鹽用5M的KOH水溶液(0.25ml)處理實(shí)施例35標(biāo)題產(chǎn)物(149mg，0.354mmol)的甲醇(3ml)溶液。在20℃攪拌混合物2小時后，真空除去溶劑。用水洗滌固體殘留物以除去鹽，通過溶解在乙腈中共沸干燥，進(jìn)行2次，并真空濃縮得到100mg游離堿形式的標(biāo)題產(chǎn)物。按實(shí)施例28所用的方法，將得到的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽(87mg；59％；熔點(diǎn)230-235℃(分解)；LC-MS380(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.42分鐘)。實(shí)施例37(3-乙炔基苯基)-{6-(2-甲氧基-乙氧基)-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]喹唑啉-4-基}-胺二氫氯化物在110℃用N-甲基-哌嗪(281μl，2.53mmol)處理實(shí)施例34標(biāo)題產(chǎn)物(110mg，0.253mmol)的DMF(2ml)溶液16小時，使反應(yīng)混合物在CHCl3和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)提取物，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以15％甲醇/CH2Cl2洗脫，得到56mg游離堿形式的純產(chǎn)物。將得到的這一白色固體溶于最小體積的CHCl3中，并用2當(dāng)量的1MHCl的乙醚溶液沉淀出標(biāo)題產(chǎn)物，標(biāo)題產(chǎn)物為白色固體(65mg；48％；熔點(diǎn)130-142℃(分解)；LC-MS462(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.69分鐘)。實(shí)施例38(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-咪唑基-1-基-乙氧基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-4-基]-胺二氫氯化物在110℃用咪唑(172mg，2.53mmol)處理實(shí)施例34標(biāo)題產(chǎn)物(110mg，0.253mmol)的DMF(2ml)溶液48小時，使反應(yīng)混合物在CHCl3和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)提取物，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠色譜純化粗產(chǎn)物(119mg)，以10％甲醇/CH2Cl2洗脫，得到85mg游離堿形式的純產(chǎn)物。將得到的這一白色固體溶于最小體積的CHCl3中，并用2當(dāng)量的1MHCl的乙醚溶液沉淀出標(biāo)題產(chǎn)物，標(biāo)題產(chǎn)物為白色固體(98mg；75％；熔點(diǎn)220-227℃(分解)；LC-MS430(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.75分鐘)。實(shí)施例39(3-乙炔基-苯基)-[6-(2-咪唑基-1-基-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-4-基]-胺二氫氯化物在110℃用咪唑(172mg，2.53mmol)處理實(shí)施例30標(biāo)題產(chǎn)物(110mg，0.253mmol)的DMF(2ml)溶液48小時，使反應(yīng)混合物在CHCl3和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)提取物，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠色譜純化粗產(chǎn)物(125mg)，以10％甲醇/CH2Cl2洗脫，得到86mg游離堿形式的純產(chǎn)物。將得到的這一白色固體溶于最小體積的CHCl3中，并用2當(dāng)量的1MHCl的乙醚溶液沉淀出標(biāo)題產(chǎn)物，標(biāo)題產(chǎn)物為白色固體二鹽酸鹽鹽(95mg；78％；熔點(diǎn)85-100℃(分解)；LC-MS430(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.13分鐘)。實(shí)施例40(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(2-嗎啉基-4-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基}-胺二氫氯化物在80℃用嗎啉(214μl，2.45mmol)處理實(shí)施例30標(biāo)題產(chǎn)物(107mg，0.245mmol)的DMF(2ml)溶液24小時，使反應(yīng)混合物在CHCl3和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)提取物，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠色譜純化粗產(chǎn)物(168mg)，以7.5％甲醇/CH2Cl2洗脫，得到65mg游離堿形式的純產(chǎn)物。將得到的這一白色固體溶于最小體積的CHCl3中，并用2當(dāng)量的1MHCl的乙醚溶液沉淀出標(biāo)題產(chǎn)物，標(biāo)題產(chǎn)物為白色固體(88mg；59％；熔點(diǎn)115-130℃(分解)；LC-MS449(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.00分鐘)。實(shí)施例412-[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-6-基氧]-乙醇鹽酸鹽用5M的KOH水溶液(0.25ml)處理實(shí)施例33標(biāo)題產(chǎn)物(149mg，0.354mmol)的甲醇(3ml)溶液。在20℃攪拌混合物2小時后，真空除去溶劑。用水洗滌固體殘留物以除去鹽，通過溶解在乙腈中共沸干燥，進(jìn)行2次，并真空濃縮得到95mg游離堿形式的標(biāo)題產(chǎn)物。按實(shí)施例28所用的方法，將得到物質(zhì)轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽(89mg；61％；熔點(diǎn)190-215℃(分解)；LC-MS380(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.66分鐘)。實(shí)施例42(6，7-二乙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽使6，7-二乙氧基喹唑啉-4-酮(120mg，0.512mmol)、三苯膦(295mg，1.126mmol)和3ml四氯化碳回流16小時，真空濃縮反應(yīng)混合物得到殘留物，用3ml異丙醇和3-乙炔基苯胺(66mg，0.563mmol)稀釋得到的殘留物，并回流3小時。過濾冷卻的反應(yīng)混合物得到固體標(biāo)題產(chǎn)物，用10ml異丙醇將其洗滌并在70℃真空干燥，得到(140mg；(75％)標(biāo)題產(chǎn)物；熔點(diǎn)269-270℃。實(shí)施例43(6，7-二乙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-2-甲基-苯基)-胺鹽酸鹽使4-氯-6，7-二乙氧基喹唑啉(200mg，0.792mmol)和3-(2′-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-2-甲基苯胺(168mg，0.871mmol)和4ml叔丁醇中回流16小時，用5ml乙醚稀釋冷卻的反應(yīng)混合物并過濾得到(6，7-二乙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-(2′-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-2-甲基-苯基)-胺鹽酸鹽固體，用10ml乙醚將其洗滌并在70℃真空干燥，通過用含1滴水和100mg碳酸鉀的2ml甲醇處理0.5小時使得到的物質(zhì)直接脫甲硅烷基(desilat-ed)。通過硅藻土過濾多相的反應(yīng)混合物并真空蒸發(fā)得到殘留物，將得到的殘留物溶于過量的1NHCl的甲醇溶液，用乙醚使其沉淀，過濾并在70℃真空干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物160mg(75％)；熔點(diǎn)258-259.5。實(shí)施例44(3-乙炔基-苯基)-(6-甲基-喹唑啉-4-基)-胺鹽酸鹽將6-甲基-喹唑啉-4-酮(350mg，2.18mmol)加到以聚合物為載體的、三苯膦(Fluka，3.63g，3mmolP/g樹脂；10.9mmol)的CCl4(3.35g，21.80mmol)和1，2-二氯乙烷(10ml)混合物的懸浮液中，在60℃加熱回流混合物2小時，然后通過過濾除去聚合物并用二氯乙烷洗滌。將濾液收集到含3-乙炔基苯胺(0.644g，2.18mmol)的燒瓶中，并通過蒸發(fā)濃縮到5ml。在氮?dú)鈿夥罩谢亓?小時后，冷卻的20℃，通過過濾收集標(biāo)題產(chǎn)物(551ml；86％；熔點(diǎn)256-257℃；LC-MS260(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.41分鐘)。實(shí)施例452-{2-[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-7-基氧]乙硫烷基}-丙酸銨鹽將實(shí)施例34(150mg，0.34mmol)標(biāo)題產(chǎn)物加到硫代乙酸(100μl，1.14mmol)和KOH(150mg，2.7mmol)的除去氣體的DMK(5ml)/水(0.5ml)溶液中，在氮?dú)鈿夥罩袛嚢璺磻?yīng)混合物72小時，然后冷卻到室溫，用乙酸將混合物的PH值調(diào)至約4.0，并使其在CHCl3和鹽水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)提取物，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過制備RP18HPLC純化粗產(chǎn)物，和15％-100％CH3CN/PH4.5，50mM乙酸銨梯度洗脫，再凍干適當(dāng)?shù)募凁s份得到標(biāo)題產(chǎn)物(28mg；18％；熔點(diǎn)95-103℃(分解)；LC-MS468(MH+；分析RP18-HPLCRT3.57分鐘)。實(shí)施例46{2-[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-7-基氧]乙硫烷基}-乙酸銨鹽標(biāo)題產(chǎn)物是根據(jù)實(shí)施例45所述的方法，從實(shí)施例34標(biāo)題產(chǎn)物和巰基乙酸制備的(3％；LC-MS454(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.37分鐘)。實(shí)施例47[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-7-醇從制備實(shí)施例46標(biāo)題產(chǎn)物(5％；LC-MS336(MH+；分析RP18-HPLCRT3.60分鐘)的反應(yīng)中，分離得到更加凍干的標(biāo)題產(chǎn)物(通過制備的RP18HPLC)。實(shí)施例48(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-乙烯氧基-喹唑啉-4-基]-胺和[6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽在回流乙醇(3ml)中，用乙醇鈉(0.582mmol)處理實(shí)施例30標(biāo)題產(chǎn)物(107mg，0.245mmol)24小時，真空除去溶劑并通過硅膠快速色譜法分離產(chǎn)物，以10％丙酮/二氯甲烷洗脫得到30mg的6-乙烯氧基產(chǎn)物(33％；熔點(diǎn)113-114℃；LC-MS362(MH+；分析RP18-HPLCRT4.84分鐘)洗脫得到的極性更大的產(chǎn)物是6-(2-乙氧基-乙氧基)衍生物(45mg)并根據(jù)實(shí)施例28所述的方法將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(43％；熔點(diǎn)220-225(分解)；LC-MS408(MH+；分析RP18-HPLCRT4.35分鐘)。實(shí)施例494-(3-乙炔基-苯基氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-6-醇鹽酸鹽在50℃用6MHCl/甲醇(30∶70；3ml)處理(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-乙烯氧基-喹唑啉-4-基]-胺(20mg；實(shí)施例48)5天使其水解。真空濃縮溶液，使殘留物在CHCl3和PH約7.0的鹽水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)提取物，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到游離堿形式的標(biāo)題產(chǎn)物(15mg)，根據(jù)實(shí)施例28所述的方法將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(熔點(diǎn)135-150℃(分解)；LC-MS336(MH+；分析RP18-HPLCRT3.77分鐘)。實(shí)施例501-{2-[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-7-基氧]乙基}-1H-吡啶-4-酮鹽酸鹽將NaH(30mg60％礦物油溶液，0.77mmol)加到無水DMF中(2.0ml)中，再加入吡啶-4-酮(79mg，0.83mmol)，在22℃攪拌混合物40分鐘直到所有的固體溶解且氫氣停止釋放。加入實(shí)施例34標(biāo)題產(chǎn)物(120mg，0.28mmol)和四丁基碘化銨(15mg)并在氮?dú)鈿夥罩?2℃攪拌反應(yīng)混合物7天。將另外的吡啶-4-酮(79mg)和NaH(30mg，60％)溶于DMF(2ml)中，并將得到的溶液加到上述反應(yīng)混合物中，繼續(xù)攪拌4天后，使混合物在CHCl3和鹽水之間分配。用硫酸鈉干燥有機(jī)提取物，過濾并真空濃縮。通過硅膠快速色譜法純化粗產(chǎn)物，以10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到65mg游離基形式的標(biāo)題產(chǎn)物，根據(jù)實(shí)施例28所述的方法，將其轉(zhuǎn)化為單鹽酸鹽(66mg；熔點(diǎn)240-248℃；LC-MS457(MH+；分析RP18-HPLCRT3.23分鐘)。實(shí)施例511-{2-[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-6-基氧]-乙基}-1H-吡啶-4-酮鹽酸鹽本標(biāo)題產(chǎn)物的游離堿是如實(shí)施例50所述，由實(shí)施例30標(biāo)題產(chǎn)物和吡啶-4-酮的鈉鈉鹽制備的，根據(jù)實(shí)施例28所述的方法，通過快速色譜分離游離堿，以15％甲醇/CHCl3洗脫，并將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題產(chǎn)物(32％；熔點(diǎn)155-168℃(分解)；LC-MS457(MH+；分析RP18-HPLCRT3.45分鐘)。實(shí)施例52(3-乙炔基-苯基)-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-胺鹽酸鹽將25mM6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的1，2二氯乙烷溶液加到以聚合物為載體的、三苯膦(Fluka，3mmolP/g樹脂；2.5摩爾當(dāng)量)和四氯化碳(100摩爾當(dāng)量)中，60℃攪拌下加熱混合物21小時，冷卻到22℃，并加入30mM3-乙炔基苯胺(1.5摩爾當(dāng)量)的叔丁醇溶液，然后在60℃攪拌下加熱所得的混合物18小時，隨后冷卻的到22℃。濾除聚合物并用甲醇洗滌，將甲醇洗液加到濾液中并真空濃縮到標(biāo)題產(chǎn)物(73％LC-MS276(MH+)；分析RP18-HPLCRT5.82分鐘)。對于這些情況來說，RP18-HPLC系統(tǒng)是由Waters717(商標(biāo))autosampler，Water996PhotododeArrayDetetor(商標(biāo))，和Water600quarternary溶劑傳遞系統(tǒng)組成的，并通過Millenni-um(商標(biāo))軟件控制。等份的樣品通過色譜純化，采用0％-100％乙腈/0.2M乙酸銨緩沖液(PH4.5)在10分鐘內(nèi)以3ml/分鐘的速度線性梯度洗脫，采用的是Perkin-ElmerPecosophere(商標(biāo))(3mm×3cm)C18柱。實(shí)施例53-94的鹽酸是按類似實(shí)施例52的方式，由適當(dāng)?shù)?H-喹唑啉-4-酮和3-乙炔基-苯胺制備的。實(shí)施例產(chǎn)物％產(chǎn)率LC-MSHPLCRT(MH+)(分鐘)53(6-氯-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基)60280，2826.44-苯基)-胺54[7-氯-6-(2，5-二氯(-苯基硫烷基)51456，4588.74-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺557-氯-4-(3-乙炔基-苯基氨基)-12305，3076.51喹唑啉-6-甲腈56[6-溴-7-(4-氯-苯氧基)-喹唑啉28450，4528.05-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺57[6-(4-溴-芐基硫烷基)-喹唑啉-50446，4487.994-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺58[7-溴-6-甲基硫烷基-喹唑啉-4-46370，3726,99基]-(3-乙炔基-苯基)-胺實(shí)施例產(chǎn)物％產(chǎn)率LC-MSHPLCRT(MH+)(分鐘)59{[7-氯-6-[4-(4-氯-苯基硫烷基)82514，5169.45-苯氧基]-喹唑啉-4-基}-(3-乙炔基-苯基)-胺60(3-乙炔基-苯基)-(7-苯基硫烷基883547.40-喹唑啉-4-基)-胺61(3-乙炔基-苯基)-(6-碘-喹唑啉-643726.814-基)-胺62(3-乙炔基-苯基)-(6-三氟甲基-533146.73喹唑啉-4-基)-胺63[7-氯-6-(4-氯-苯氧基)-喹唑啉-78406，4088.064-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺64[7-氯-6-(4-氯-苯基硫烷基)-喹68422，4248.45唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺實(shí)施例產(chǎn)物％產(chǎn)率LC-MSHPLCRT(MH+)(分鐘)65[7-氯-6-(4-甲氧基-苯氧基)-喹88402，4047.55唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺66[7-氯-6-(4-氟-苯氧基)-喹唑啉-803907.614-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺67[6-(4-氯-苯氧基)-喹唑啉-4-基]79372，3747.66-(3-乙炔基-苯基)-胺687-溴-4-(3-乙炔基-苯基氨基)-61431，4336.44喹唑啉-6-磺酸69[6-溴-9-喹唑啉-4-基)-(3-80358，3607.17乙炔基-苯基)-胺704-(3-乙炔基-苯基氨基)-喹唑啉722715.84-6-甲腈71[6-(4-溴-苯基硫烷基)-7-氯-喹70466，4688.56唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺實(shí)施例產(chǎn)物％產(chǎn)率LC-MSHPLCRT(MH+)(分鐘)72{6-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基硫烷79476，4788.11基]-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺734-[7-氯-(3-乙炔基-苯基氨基)-85427，4297.56喹唑啉-6-基硫烷基-甲基)-芐腈74[7-氯-6-(3-氯-苯氧基)-喹唑啉80406，4088.10-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺75[6-(3-溴-苯氧基)-7-氯-喹唑啉82450，4528.22-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺76(7-氯-6-苯氧基)-喹唑啉-4-基)83372，3747.59-(3-乙炔基-苯基)-胺77[7-氯-6-(4-甲基硫烷基-苯氧基)86418，4208.02-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺實(shí)施例產(chǎn)物％產(chǎn)率LC-MSHPLCRT(MH+)(分鐘)78[7-氯-6-(4-甲磺?；?苯氧基)-73450，4526.73喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺79(7-氯-6-對甲苯氧基-喹唑啉-4-85386，3887.95基]-(3-乙炔基-苯基)-胺80(3-乙炔基-苯基)-[6-(4-苯氧基814308.29苯氧基-喹唑啉-4-基)-胺81(7-氯-6-苯基硫烷基-喹唑啉-4-80388，3907.96基]-(3-乙炔基-苯基)-胺82[6-(3-氯-苯氧基)-喹唑啉-4-基]77372，3747.71-(3-乙炔基-苯基)-胺83[6-(3，5-二氯-苯氧基)-喹唑啉-461406，4088.30-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺實(shí)施例產(chǎn)物％產(chǎn)率LC-MSHPLCRT(MH+)(分鐘)84[6-(2-氯-苯氧基)-喹唑啉-4-基]70372，3747.38-(3-乙炔基-苯基)-胺85[7-氯-6-甲磺?；?喹唑啉-4-基]74358，3605.74-(3-乙炔基-苯基)-胺86[6-(3，4-二氯-苯氧基)-喹唑啉-462406，4088.14-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺87[6-(4-溴-苯氧基)-喹唑啉-4-基]68416，4187.81-(3-乙炔基-苯基)-胺88[6-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-喹唑73386，3888.02啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺89[7-氯-4-(3-乙炔基-苯基氨基)-703516.44喹唑啉-6-基硫烷基]-乙腈**90[6-烯丙基硫烷基-喹唑啉-4-基]723186.93-(3-乙炔基-苯基)-胺實(shí)施例產(chǎn)物％產(chǎn)率LC-MSHPLCRT(MH+)(分鐘)91[7-氯-6-丙基硫烷基-喹唑啉-4-69354，3567.79基]-(3-乙炔基-苯基)-胺92[7-氯-6-甲基-硫烷基-喹唑啉-472326，3286.94-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺93[7-氯-6-(2-甲基-硫烷基-乙基硫71386，3887.56烷基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺94(6-氯-7-甲氧基-喹唑啉-4-基]-87310，3126,65(3-乙炔基-苯基)-胺**[7-氯-4-(3-乙炔基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基硫烷基]-乙腈是在這些條件下，由2-(7-氯-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-6-基硫烷基)乙酰胺制備的。實(shí)施例95(6，7-二丁氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽使6，7-二丁氧基喹唑啉-4-酮(105mg，0.362mmol)、三苯膦(208mg，0.796mmol)和5ml四氯化碳回流16小時，并真空濃縮反應(yīng)混合物得到殘留物，用3ml異丙醇和3-乙炔基苯胺(47mg，0.398mmol)將其稀釋并回流3小時。過濾冷卻的反應(yīng)混合物得到(6，7-二丁氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽固體，再用10ml異丙醇洗滌并在70℃真空干燥，得到92mg(60％)標(biāo)題產(chǎn)物；熔點(diǎn)247-248℃。實(shí)施例96(6，7-二異丙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽使6，7-二異丙氧基喹唑啉-4-酮(55mg，0.210mmol)、三苯膦(121mg，0.462mmol)和3ml四氯化碳回流16小時，并真空濃縮反應(yīng)混合物得到殘留物，用3ml異丙醇和3-乙炔基苯胺(30mg，0.257mmol)將其稀釋并回流3小時。真空蒸發(fā)冷卻的反應(yīng)混合物得到標(biāo)題產(chǎn)物固體，再通過硅膠柱色譜純化，以含有0.25％三乙胺的5％丙酮/二氯甲烷洗脫。真空濃縮含純產(chǎn)物的餾份得到固體，將其溶于2ml1NHCl的甲醇溶液中，用乙醚將其沉淀，過濾并在70℃真空蒸發(fā)得到標(biāo)題產(chǎn)物140mg(75％)；熔點(diǎn)241-242℃。實(shí)施例97(6-氯-7-(2-甲氧基乙硫烷基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽使6-氯-7-(2-甲氧基乙硫烷基)-喹唑啉-4-酮(200mg，0.739mmol)、三苯膦(427mg，1.63mmol)和0.7ml四氯化碳在4ml1，2-二氯乙烷中回流4小時，真空濃縮反應(yīng)混合物得到殘留物，用4ml異丙醇和3-乙炔基苯胺(129mg，1.104mmol)將其稀釋并回流16小時。趁熱過濾反應(yīng)混合物以分離得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠柱色譜純化，以5％甲醇/氯仿洗脫。真空濃縮含純產(chǎn)物的餾份得到標(biāo)題產(chǎn)物固體23mg(8.4％)；熔點(diǎn)230-232℃。實(shí)施例98(6，7-二-[2-甲氧基乙氧基]-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-2-甲基-苯基)胺使6，7-二-[2-甲氧基乙氧基]-4-氯-喹唑啉(90mg，0.288mmol)和3′-(2′-三甲基甲硅烷基乙炔基-2-甲基-苯胺(62mg，0.317mmol)在4ml叔丁醇中回流16小時，冷卻后用1ml異丙醇稀釋反應(yīng)混合物并過濾得到(6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基)-(3-(2′-三甲基甲硅烷基-乙炔-1-基)-2-甲基-苯基)-胺鹽酸鹽固體，用10ml乙醚將其洗滌并在70℃真空干燥得到70mg。其中的51mg在室溫用含一滴水和50mg碳酸鉀的3ml甲醇處理0.5小時使其脫甲硅烷基，通過硅藻土過濾多相反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)得到殘留物，在70℃真空干燥得到的殘留物，得到干燥泡沫狀的標(biāo)題產(chǎn)物38mg(75％)；熔點(diǎn)232℃。實(shí)施例99(6，7-二-[2-甲氧基乙氧基]-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-5′-氟-苯基)胺鹽酸鹽使6，7-二-[2-甲氧基乙氧基]-4-氯-喹唑啉(90mg，0.288mmol)和3-(2′-三甲基甲硅烷基乙炔基-5′-氟-苯胺(69mg，0.319mmol)在3ml叔丁醇中回流5小時，冷卻后用2ml異丙醇稀釋反應(yīng)混合物并過濾得到(6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基)-(3-(2′-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-5′-氟-苯基)-胺鹽酸鹽固體，用10ml乙醚將其洗滌并在70℃真空干燥得到131mg。得到的所有物質(zhì)在室溫用含一滴水和35mg碳酸鉀的3ml甲醇處理0.5小時使其脫甲硅烷基，用1N鹽酸將PH調(diào)到2.5并過濾。在70℃真空干燥得到的固體，得到標(biāo)題產(chǎn)物92mg(78％)；熔點(diǎn)249-250℃。實(shí)施例100(7-丙基硫烷基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)胺鹽酸鹽使7-丙基硫烷基-喹唑啉-4-酮(300mg，1.36mmol)、三苯膦(785mg，2.99mmol)和1.31ml四氯化碳和5ml氯仿回流16小時，真空濃縮反應(yīng)混合物得到殘留物，用5ml異丙醇和3-乙炔基苯胺(175mg，1.49mmol)將其稀釋并回流3小時。冷卻后真空濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠柱色譜法純化殘留物，以10％甲醇/氯仿洗脫。真空濃縮含純產(chǎn)物的餾份得到游離堿形式的標(biāo)題產(chǎn)物固體，并將其加到3ml1NHCl的甲醇溶液中，真空蒸發(fā)所得的溶液得到殘留物，用4ml熱異丙醇研制得到的殘留物，冷卻并過濾。在70℃真空干燥得到的固體，制得純的標(biāo)題產(chǎn)物239mg(55％)；熔點(diǎn)229-230℃。實(shí)施例101[7-(2-甲氧基乙硫烷基)-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽[7-(2-甲氧基乙硫烷基)-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽是按實(shí)施例42所述的同樣的方式，由7-(2-甲氧基乙硫烷基)-喹唑啉-4-酮(200mg，0.847mmol)、三苯膦(533mg，2.03mmol)和3ml四氯化碳制備的，產(chǎn)率74％，233mg；熔點(diǎn)208-209℃。實(shí)施例102(7-氯-6-硝基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽使7-氯-6-硝基-喹唑啉-4-酮(1.002g，4.44mmol)，磷酰氯(11.5g，7.51mmol)和五氯化磷(1.62g，7.74mmol)回流2小時，真空濃縮反應(yīng)混合物得到殘留物，用甲苯研制得到的殘留物，再用氯仿研制，真空干燥得到粗的4，7-二氯-6-硝基-喹唑啉。將其溶于35ml異丙醇和3-乙炔基苯胺(639g，5.45mmol)中并回流3小時，冷卻后過濾反應(yīng)混合物得到固體標(biāo)題產(chǎn)物，將其用10ml異丙醇洗滌并在70℃真空干燥，得到1.055g(66％)；熔點(diǎn)230.8-232.6℃。實(shí)施例103(6-氨基-7-氯-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽在室溫下，使(7-氯-6-硝基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽(166mg，0.295mmol)和連二亞硫酸鈉(207mg，1.19mmol)在1.5ml甲酸中攪拌4小時，在室溫放置16小時后向反應(yīng)混合物中加入45ml甲醇，過濾這樣得到的沉淀，用3％碳酸氫鈉研制0.5小時并再一次過濾。將固體溶于20ml1NHCl的甲醇溶液中并用200ml乙醚沉淀，過濾并在70℃真空干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物72mg(83％)；熔點(diǎn)260-265℃。實(shí)施例104(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺在30℃、2ml無水2-甲基吡咯烷-1-酮中，攪拌(7-氯-6-硝基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽(100mg0.306mmol)和無水甲醇鈉(120mg，2.22mmol)8小時，向冷卻后的反應(yīng)混合物中加入0.93ml3NHCl和1ml水，用60ml水洗滌混合物并用60ml乙酸乙酯洗滌兩次，用50ml水和50ml鹽水洗滌合并的有機(jī)層3次，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到固體標(biāo)題產(chǎn)物80mg(82％)；熔點(diǎn)213-218℃。實(shí)施例105{2-[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-6-基氧]-乙硫烷基}乙酸銨鹽該產(chǎn)物的制備是按實(shí)施例45所述的方法，由實(shí)施例30產(chǎn)物和巰基乙酸在22℃反應(yīng)10天制備的(16％；熔點(diǎn)98-113℃(分解)；LC-MS454(MH+)；分析RP-HPLC3.24分鐘)。制備例16，7-二(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑酮向3，4-二羥基苯甲酸乙酯(36.4g，0.200mol)、碳酸鉀(60.8g，0.44mol)和四丁基碘化銨(750mg)的除空氣丙酮(400ml)溶液中，加入2-溴乙基甲基醚(69.5g，47μl)，在氮?dú)鈿夥罩谢亓飨聰嚢杌旌衔?4小時，將乙醚(600ml)加到混合物中，在20℃攪拌30分鐘后通過過濾除去沉淀的鹽。真空濃縮濾液并用己烷(500ml)研制殘留物30分鐘，過濾得到3，4-二(2-甲氧基-乙氧基)苯甲酸乙酯白色固體，并將其真空干燥(55.5g，93％；熔點(diǎn)50-51℃)。將產(chǎn)物的一部分(45.7g，0.158mol)溶于乙酸(150ml)中并在5℃滴加濃硝酸(40ml)處理，將溶液攪拌24小時后傾入冷水(1.6L)中。用乙酸乙酯(1.1L)提取混合物，并用200ml水和鹽水洗滌有機(jī)相3次，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到4，5-二(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-苯甲酸乙酯(54.3g)，為棕色油。將得到的硝基產(chǎn)物(52.0g，0.15mol)溶于含1當(dāng)量HCl(通過先加入11ml乙酰氯產(chǎn)生)的乙醇(1000ml)中。加入PtO2·H2O(1.0g)，并在45psi氫氣中氫化混合物6小時。利用硅藻土過濾除去催化劑，真空濃縮濾液得到稠的糖漿，用乙醚(400ml)將其稀釋。過濾白色固體2-氨基-4，5-二-(2-甲氧基-乙氧基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽并真空干燥(44.7g；88％)。將上述物質(zhì)的一部分(42g，0.12mol)和甲酸銨(7.6g，0.12mol)溶于甲酰胺(63ml)中，并在氮?dú)鈿夥罩?60-165℃加熱攪拌混合物3小時，向其中加入水(200ml)，并在冷卻后通過過濾回收標(biāo)題粗產(chǎn)物沉淀，用冷水洗滌并真空干燥。用CHCl3提取濾液5次，并用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。合并殘留物和粗喹唑酮沉淀，在熱乙腈(250ml)中研制30分鐘，冷卻到20℃并用乙醚(250ml)處理。冷卻到4℃后，過濾得到的白色固體并真空干燥(30.4g，86％GC-MSm/z294(M+))。制備例24-氯-6，7-二(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉向制備例1所得的6，7-二(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑酮(500mg，1.7mmol)的、含一滴DMF的CHCl3(10ml)溶液中，分幾次5分鐘內(nèi)加入草酰氯(490μl，5.6mmol)。一旦發(fā)泡停止回流溶液1.5小時。真空除去溶劑，將殘留物溶于1，2-二氯乙烷(20ml)中并用80ml飽和碳酸鈉溶液洗滌兩次。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并真空濃縮得到固體標(biāo)題產(chǎn)物(520mg，92％；熔點(diǎn)108-109℃)。制備例34-氯-6，7-二(2-氯-乙氧基)-喹唑啉，4-氯-6-(2-氯-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉和4-氯-6，7-二(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉和4-氯-7-(2-氯-乙氧基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉在干燥氮?dú)鈿夥蘸突亓飨碌腜OCl3(22ml)中加熱由制備例1得到6，7-二(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑酮(5.4g，18.3mmol)和吡啶(30ml，37mmol)2.5小時，在60℃真空濃縮混合物后，將殘留物溶于CHCl3(150ml)，并在攪拌下分批小心地將其加到冷的飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中。添加完后攪拌混合物10分鐘，分離有機(jī)相并用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過硅膠快速色譜法純化殘留物，以20％-60％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到3.41g4-氯-6，7-二(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，234mg4-氯-6-(2-氯-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，532mg4-氯-7-(2-氯-乙氧基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，和330mg4-氯-6，7-二(2-氯-乙氧基)-喹唑啉。權(quán)利要求1.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和其前藥其中m是1，2，或3，每個R1獨(dú)立的選自氫、鹵素、羥基、氨基、羥氨基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、硝基、胍基、脲基、氨基甲?；⑶杌?、三氟甲基、(R6)2N-羰基，和苯基-W-烷基，其中W選自單鍵、O、S和NH；或每個R1獨(dú)立的選自氰基-(C1-C4)-烷基和R9，其中R9選自基團(tuán)R5、R5O、(R6)2N、R7C(＝O)、R5ONH、A和R5Y；其中R5是(C1-C4)烷基；R6是氫或R5，其中這些R5可相同或不同；R7是R5、R5O或(R6)2N；A選自哌啶子基、嗎啉代、吡咯烷子基和4-R6-哌嗪-1-基、咪唑-1-基、4-吡啶酮-1-基、羧基-(C1-C4)烷基、苯氧基、苯基、苯硫烷基、(C2-C4)鏈烯基、(R6)2N-羰基-(C1-C4)烷基；和Y選自S、SO、SO2；(R6)2N的烷基部分可由鹵素或R9取代或不取代，其中R9如上文定義，R5和R5O中的烷基部分可由鹵素、R6O或R9取代或不取代，其中R9和R6如上文定義，和所得到的基團(tuán)可由鹵素或R9取代或不取代，條件是氮、氧、硫和其他雜原子不能連接于同一碳原子，和不能有三個以上的R9單元可構(gòu)成R1；或每個R1獨(dú)立的選自R5-磺酰氨基、苯二甲酰亞氨基-(C1-C4)烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基、苯磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基，和R10-(C2-C4)鏈烷酰氨基，其中R10選自鹵素、R6O、(C2-C4)鏈烷酰氧基、R7C(＝O)和(R6)2N；以及R1中所述的苯甲酰氨基或苯磺酰氨基或苯基或苯氧基或苯胺基或苯硫烷基可帶或不帶一個或二個鹵素、(C1-C4)烷基、氰基、甲磺?；?C1-C4)烷氧基取代基；或任何兩個R1與和它們相連接的碳原子一起成為一個5-8元的環(huán)，該環(huán)至少有一或二個選自氧、硫或氮的雜原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直鏈的或如果至少有三個碳原子時可以是支鏈的或環(huán)狀的；R2選自氫和取代或不取代的(C1-C6)烷基；n是1或2，和或每個R3獨(dú)立的選自氫、取代或不取代的(C1-C6)烷基、取代或不取代的氨基、鹵素、羥基、取代或不取代的羥基；R4是疊氮基或R11-乙炔基，其中R11選自氫、取代或不取代的(C1-C6)烷基，其中的取代基選自氫、氨基、羥基、R5O、R5NH和(R5)2N。2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫和R4是R11-乙炔基，其中R11選自氫、取代或不取代的(C1-C6)烷基，其中的取代基選自氫、氨基、羥基、R5O、R5NH和(R5)2N。3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中m是1或2，每個R1獨(dú)立的選自氫、羥基、氨基、羥氨基、羧基、硝基、氨基甲?；?、脲基、由鹵素、R6O、HOC(＝O)、(R6)2NC(＝O)、A和(R6)2N取代或不取代的R5；由鹵素、R6O、(C2-C4)鏈烷酰氧基、HOC(＝O)、(R6)2N、A、苯基取代或不取代的R5O；R5NH、(R5)2N、R5NH2、(R5)2NH、R5NHC(＝O)、(R5)2NC(＝O)、R5S、苯基(C1-C4)烷氧基、R12O，其中R12是HK和K是(C2-C4)烷基，可由鹵素、R6O、(C2-C4)鏈烷酰氧基、HOC(＝O)、A和(R6)2N、R6OKO、R6OKNH、CN和苯基取代或不取代；R5NH可由鹵素、(C2-C4)鏈烷酰氧基、R6O、R7C(＝O)、(R6)2N、A、R6OKO、R6OKNH、C6H5Y、CN取代或不取代；R6NHC(＝O)、R5ONH、R5S、(C1-C4)烷基磺酰氨基、苯二甲酰亞氨基-(C1-C4)烷基磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、鹵代-(C2-C4)鏈烷酰氨基、羥基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、(C2-C4)鏈烷酰氧基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、(C1-C4)烷氧基--(C2-C4)鏈烷酰氨基、羧基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、C1-C4)烷氧羰基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、氨基甲?；?(C2-C4)鏈烷酰氨基、N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?(C2-C4)鏈烷酰氨基、N，N-二[(C1-C4)烷基]氨基甲?；?(C2-C4)鏈烷酰氨基、氨基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、(C1-C4)烷基氨基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、二[(C1-C4)烷基]氨基-(C2-C4)鏈烷酰氨基，以及R1中所述的苯基或苯氧基或苯胺基取代基可帶或不帶一個或二個鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代基；或任何兩個R1與和它們相連接的碳原子一起成為一個5-8元的環(huán)，該環(huán)至少有一或二個選自氧、硫或氮的雜原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直鏈的或如果至少有三個碳原子時可以是支鏈的或環(huán)狀的；每個R3獨(dú)立的選自氫、甲基、乙基、氨基、鹵素和羥基；R4是R11-乙炔基，其中R11是氫。4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中每個R1獨(dú)立的選自氫、羥基、氨基、羥氨基、硝基、氨基甲?；?、脲基、由鹵素、R6O、HOC(＝O)、H2NC(＝O)取代或不取代的R5；由鹵素、R6O、(C2-C4)鏈烷酰氧基、HOC(＝O)、(R6)2N、A、苯基選擇取代的R5O；R5NH、(R5)2N、R5NH2、(R5)2NH、R5NHC(＝O)、(R5)2NC(＝O)、R5S、苯基(C1-C4)烷氧基，以及R1中所述的苯基取代基可帶或不帶一個或二個鹵素、R5、或R5O取代基；或任何兩個R1與和它們相連接的碳原子一起成為一個5-8元的環(huán)，該環(huán)至少有一或二個選自氧、硫或氮的雜原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直鏈的或如果至少有三個碳原子時可以是支鏈的或環(huán)狀的。5.按照權(quán)利要求1的化合物，其中每個R2是氫和R4是疊氮基。6.按權(quán)利要求5的化合物，其中m是1或2，每個R1獨(dú)立的選自氫、羥基、氨基、羥氨基、羧基、硝基、氨基甲?；?、脲基、由鹵素、R6O、HOC(＝O)、(R6)2NC(＝O)、A和(R6)2N取代或不取代的R5；R12O，其中R12是HK和K是(C2-C4)烷基，可由鹵素、R6O、(C2-C4)鏈烷酰氧基、HOC(＝O)、A和(R6)2N、R6OKO、R6OKNH、CN和苯基取代或不取代；R5NH由鹵素、(C2-C4)鏈烷酰氧基、R6O、R7C(＝O)、(R6)2N、A、R6OKO、R6OKNH、C6H5Y、CN取代或不取代；R6NHC(＝O)、R5ONH、R5S、(C1-C4)烷基磺酰氨基、苯二甲酰亞氨基-(C1-C4)烷基磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、鹵代-(C2-C4)鏈烷酰氨基、羥基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、(C2-C4)鏈烷酰氧基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、羧基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、C1-C4)烷氧羰基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、氨基甲酰基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、N，N-二[(C1-C4)烷基]氨基甲?；?(C2-C4)鏈烷酰氨基、氨基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、(C1-C4)烷基氨基-(C2-C4)鏈烷酰氨基、二[(C1-C4)烷基]氨基-(C2-C4)鏈烷酰氨基，以及R1中所述的苯基或苯氧基或苯胺基取代基可帶或不帶一個或二個鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代基；或任何兩個R1與和它們相連接的碳原子一起成為一個5-8元的環(huán)，該環(huán)至少有一或二個選自氧、硫或氮的雜原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直鏈的或如果至少有三個碳原子時可以是支鏈的或環(huán)狀的；和每個R3獨(dú)立的選自氫、甲基、乙基、氨基、鹵素和羥基。7.按照權(quán)利要求6的化合物，其中每個R1獨(dú)立的選自氫、羥基、氨基、羥氨基、硝基、氨基甲?；㈦寤?、由鹵素、R6O、HOC(＝O)、H2NC(＝O)取代或不取代的R5；由鹵素、R6O、(C2-C4)鏈烷酰氧基、HOC(＝O)、(R6)2N、A、苯基取代或不取代的R5O；R5NH、(R5)2N、R5NH2、(R5)2NH、R5NHC(＝O)、(R5)2NC(＝O)、R5S、苯基(C1-C4)烷氧基，以及R1中所述的苯基取代基可帶或不帶一個或二個鹵素、R5、或R5O取代基；或任何兩個R1與和它們相連接的碳原子一起成為一個5-8元的環(huán)，該環(huán)中至少有一或二個選自氧、硫或氮的雜原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直鏈的或如果至少有三個碳原子時可以是支鏈的或環(huán)狀的。8.按照權(quán)利要求7的化合物，其中R3是鹵素和R1是氫或R5O。9.按照權(quán)利要求8的化合物，其中R5是甲基。10.按照權(quán)利要求1的化合物，選自下列一組化合物(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-[3-(3′羥基丙炔-1-基)苯基]-胺；[3-(2′-(氨基甲基)-乙炔基)苯基]-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；(3-乙炔基苯基)-(6-硝基喹唑啉-4-基)-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(4-乙炔基苯基)-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；(6-氨基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(3-乙炔基苯基)-(6-甲磺酰氨基喹唑啉-4-基)-胺；(3-乙炔基苯基)-(6，7-亞甲二氧基喹唑啉-4-基)-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-6-甲基苯基)-胺；(3-乙炔基苯基)-(7-硝基喹唑啉-4-基)-胺；(3-乙炔基苯基)-(6-(4′-甲苯磺酰氨基)喹唑啉-4-基)-胺；(3-乙炔基苯基)-{6-[2′-苯二甲酰亞氨基-乙烷-1′-基-磺酰氨基]喹唑啉-4-基}-胺；(3-乙炔基苯基)-(6-胍基喹唑啉-4-基)-胺；(7-氨基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(3-乙炔基苯基)-(7-甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；(6-甲氧甲?；蜻?4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(7-甲氧甲?；蜻?4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；(3-疊氮基苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；(3-疊氮基-5-氯苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；(4-疊氮基苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；(3-乙炔基苯基)-(6-甲磺?；蜻?4-基)-胺；(6-乙硫烷基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-4-氟苯基)-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-[3-(丙炔基-1-基]-苯基)-胺；[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-(5-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-4-氟苯基)-胺；[6，7-二(2-氯乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；[6-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；[6，7-二(2-乙酰氧基-乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；2-[4-(3-乙炔基-苯氨基)-7-(2-羥基-乙氧基)喹唑啉-6-基氧基]-乙醇；[6-(2-乙酰氧基-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；[7-(2-氯乙氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；[7-(2-乙酰氧基-乙氧基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；2-[4-(3-乙炔基-苯氨基)-6-(2-羥基-乙氧基)喹唑啉-7-基氧基]-乙醇；2-[4-(3-乙炔基-苯氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-6-基氧基]-乙醇；2-[4-(3-乙炔基-苯氨基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-7-基氧基]-乙醇；[6-[2-乙酰氧基-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；(3-乙炔基苯基)-{6-(2-甲氧基-乙氧基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-胺；(3-乙炔基苯基)-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(2-嗎啉-4-基)-乙氧基-喹唑啉-4-基]-胺；(6，7-二乙氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6，7-二丁氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6，7-二異丙氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6，7-二乙氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-1-基]-(3-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-[6-(2-羥基-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-1-基]-胺；和[6，7-二(2-羥基-乙氧基)喹唑啉-1-基]-(3-乙炔基苯基)-胺。11.按照權(quán)利要求1的化合物，選自下列一組化合物(6，7-二丙氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-5-氟苯基)-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-4-氟苯基)-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(5-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-4-甲基苯基)-胺；(6-氨基甲基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6-氨基羰基甲基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6-氨基羰基乙基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6-氨基羰基甲基-7-乙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6-氨基羰基乙基-7-乙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6-氨基羰基甲基-7-異丙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6-氨基羰基甲基-7-丙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6-氨基羰基乙基-7-異丙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；和(6-氨基羰基乙基-7-丙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺。12.按照權(quán)利要求1的化合物，選自下列一組化合物[6，7-二(2-羥基-乙氧基)喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；[6，7-二(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(6，7-二甲氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；(3-乙炔基苯基)-(6-甲磺酰氨基-喹唑啉-1-基)-胺；(6-氨基-喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺。13.制備下式化合物的方法，其中m是1，2，或3，每個R1獨(dú)立的選自氫、鹵素、羥基、氨基、羥氨基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、硝基、胍基、脲基、氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、(R6)2N-羰基，和苯基-W-烷基，其中W選自單鍵、O、S和NH；或每個R1獨(dú)立的選自氰基-(C1-C4)-烷基和R9，其中R9選自基團(tuán)R5、R5O、(R62N、R7C(＝O)、R5ONH、A和R5Y；其中R5是(C1-C4烷基；R6是氫或R5，其中這些R5可相同或不同；R7是R5、R5O或(R6)2N；A選自哌啶子基、嗎啉代、吡咯烷子基和4-R6-哌嗪-1-基、咪唑-1-基、4-吡啶酮-1-基、羧基-(C1-C4)烷基、苯氧基、苯基、苯硫烷基、(C2-C4)鏈烯基、(R6)2N-羰基-(C1-C4)烷基；和Y選自S、SO、SO2；(R6)2N的烷基部分可由鹵素或R9取代或不取代，其中R9如上文定義，R5和R5O中的烷基部分可由鹵素、R6O或R9取代或不取代，其中R9和R6如上文定義，和所得到的基團(tuán)可由鹵素或R9取代或不取代，條件是氮、氧、硫和其他雜原子不能連接于同一碳原子，和不能有三個以上的R9單元構(gòu)成R1；或每個R1獨(dú)立的選自R5-磺酰氨基、苯二甲酰亞氨基-(C1-C4)烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基、苯磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基，和R10-(C2-C4)鏈烷酰氨基，其中R10選自鹵素、R6O、(C2-C4)鏈烷酰氧基、R7C(＝O)和(R6)2N；以及R1中所述的苯甲酰氨基或苯磺酰氨基或苯基或苯氧基或苯胺基或苯基硫烷基可帶或不帶一個或二個鹵素、(C1-C4)烷基、氰基、甲磺?；?C1-C4)烷氧基取代基；或任何兩個R1與和它們相連接的碳原子一起成為一個5-8元的環(huán)，該環(huán)至少有一或二個選自氧、硫或氮的雜原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直鏈的或如果至少有三個碳原子時可以是支鏈的或環(huán)狀的；R2是氫或取代或不取代的(C1-C6)烷基；n是1或2，和或每個R3獨(dú)立的選自氫、取代或不取代的(C1-C6)烷基、取代或不取代的氨基、鹵素、羥基、取代或不取代的羥基；R4是疊氮基或R11-乙炔基，其中R11選自氫、選擇取代的(C1-C6)烷基，其中的取代基選自氫、氨基、羥基、R5O、R5NH和(R5)2N；該方法包括a)用CCl4和載或不載于惰性聚合物上的取代或不取代的三芳基膦Ar3P處理下式化合物其中R1和m如上文定義，Ar3P中Ar是取代或不取代的(C6-C10)芳基和每個取代基各自選自(C1-C6)烷基；和b)用下式化合物處理步驟a)的產(chǎn)物其中R2，R3和n如上文定義，J是Y或R4，其中R4如上文定義，條件是當(dāng)J是Y時步驟b)的產(chǎn)物必須進(jìn)一步用炔烴處理。14.權(quán)利要求13的方法，其中每個芳基選自苯基、萘-1-基和萘-2-基。15.權(quán)利要求14的方法，其中的芳基可各自被由零至最大數(shù)目的(C1-C6)烴基取代。16.權(quán)利要求14的方法，其中每個Ar是苯基。17.權(quán)利要求13的方法，其中所說的三芳基膦負(fù)載于惰性聚合物上。18.權(quán)利要求17的方法，其中所說的聚合物是二乙烯苯交聯(lián)的苯乙烯聚合物。19.治療過度增生疾病的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。20.權(quán)利要求19所述的方法，其中的過度增生疾病是癌癥。21.權(quán)利要求20所述方法，其中的疾病是腦、肺、鱗狀上皮細(xì)胞、膀胱、胃、胰腺、乳房、頭部、頸部、食管、婦科的或甲狀腺的癌癥。22.權(quán)利要求19所述方法，其中的過度增生疾病是非癌性的。23.權(quán)利要求22的方法，其中所說的疾病是皮膚或前列腺的良性增生。24.治療哺乳動物過度增生疾病的藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1化合物和藥學(xué)上可接受的載體。全文摘要本發(fā)明涉及下式的一些4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物、其前藥和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R文檔編號C07D239/88GK1137037SQ9610299公開日1996年12月4日申請日期1996年3月28日優(yōu)先權(quán)日1995年3月30日發(fā)明者羅伯尼·C·施努爾,李·D·阿諾德申請人:美國輝瑞有限公司