專利名稱：咪唑吡啶衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的具有降低血壓活性的咪唑吡啶(imidazopyridine)衍生物，及其制備方法。
血管緊張素Ⅱ?yàn)橐环N8個氨基酸組成的生物活性肽，主要在肺內(nèi)循環(huán)過程中，經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)變成血管緊張素Ⅱ。所述的血管緊張素Ⅱ使血管平滑肌收縮以及促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)中醛固酮的分泌，經(jīng)此升高血壓。然而，已知血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可以用于治療高血壓。
基于上述的機(jī)制，已知某些降低血壓的制劑，例如，咪唑吡啶衍生物，象2-(低級烷基)-5-(低級烷?；?Lower alkanoyl))-3-(取代的聯(lián)苯基)甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-C]吡啶-4-羧酸，及其藥物學(xué)上可接受的鹽(參見日本特許公開No279361/1993)。
但是，在臨床使用所述的化合物時卻存在某些問題。例如，口服時，某些化合物很難被從消化器官中吸收，或者即使有些在消化器官中吸收良好，但卻在吸收后很難在血漿中轉(zhuǎn)變成活性形式。
基于上述情況，一直渴望開發(fā)出一種化合物，它即能從消化器官中良好吸收，又能在血漿中快速轉(zhuǎn)變成活性形式，從而顯示出優(yōu)良的藥理作用。
本發(fā)明的目的在于提供一種新型的咪唑吡啶衍生物，它即能被從消化器官中吸收并且能快速轉(zhuǎn)變成活性形式，這種化合物顯示出一種潛在的血管緊張素Ⅱ拮抗作用，以使得它們用作降血壓劑。本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備所述咪唑吡啶衍生物的方法。本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有從新型咪唑吡啶衍生物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽做為活性成分，與常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑相混合的藥物組合物。本發(fā)明的進(jìn)一步目的在于提供一種預(yù)防或治療溫血動物包括人的高血壓的方法。
本發(fā)明涉及如下通式[Ⅰ]的咪唑吡啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽 式中R1是低級烷基，R2是低級烷?；?alkanoyl group)，而R3和R4分別為低級烷基，或R3和R4的末端相聯(lián)形成具有3～6個碳原子的亞烷基基團(tuán)。
本發(fā)明化合物[Ⅰ]優(yōu)選的實(shí)例為2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基-4，5，6，7，-四氫咪唑并[4，5，-C]吡啶-4-羧酸(3-戊基)氧碳?；跫谆ィ?2-n-propyl-5-acetyl-3-[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl-4，5，6，7-tetrahydroimidazo[4，5，-c]pyridine-4-carboxylic acid(3-pentyl)oxycarbonyloxymethyl ester)，2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基-4，5，6，7，-四氫咪唑并[4，5，-C]吡啶-4-羧酸環(huán)己基氧碳?；跫谆?，(2-n-propyl-5-acetyl-3-[2′-(1-H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl-4，5，6，7-tetrahydroimidazo[4，5-c]pyridine-4-carboxylic acid cyclohexyloxycarbonyloxymethyl ester)，等等。
本發(fā)明化合物[Ⅰ]及其藥學(xué)上可接受的鹽被用做預(yù)防或治療人類或其它溫血動物高血壓的藥物。
本發(fā)明化合物[Ⅰ]可以游離形式或者其藥學(xué)上可接受的鹽的形式做為一種藥物來使用。這種藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選為該化合物的鹽酸鹽，它的結(jié)晶性很好。
由于非對稱碳原子的緣故，本發(fā)明之化合物[Ⅰ]也可以光學(xué)異構(gòu)體的形式存在，所以本發(fā)明也包括那些有活性的光學(xué)異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明之化合物[Ⅰ]或者其藥學(xué)上可接受的鹽適合于口服，但是也能用于經(jīng)腸給藥。本發(fā)明化合物[Ⅰ]或其藥學(xué)上可接受的鹽可以適合于口服或經(jīng)腸給藥的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合的藥物制劑形式使用。該藥物制劑可以是固體形式的，如片劑，膠囊劑，粉劑等等，或者是液體形式的，如溶液，懸液，乳液等等。當(dāng)經(jīng)腸給藥時，本發(fā)明之化合物[Ⅰ]或者其藥學(xué)上可接受的鹽可以用注射劑。
本發(fā)明之化合物[Ⅰ]或者其藥學(xué)上可接受的鹽的每日劑量根據(jù)年令，體重，患者狀況以及疾病的嚴(yán)重程度發(fā)生變化，但是口服劑量通常為0.01～30mg/Kg，優(yōu)選為0.03～5mg/Kg，經(jīng)腸用藥的劑量通常為0.002～1mg/Kg，優(yōu)選為0.01～0.3mg/Kg。
根據(jù)本發(fā)明，用通式[Ⅱ]的化合物或其鹽，或其羧基處的反應(yīng)衍生物與通式[Ⅲ]的化合物反應(yīng)可以制備本發(fā)明之化合物[Ⅰ]，其通式化合物如下
式中Y是氫原子或者保護(hù)基，而R1和R2與上述限定相同，而通式[Ⅲ]為 式中，X為反應(yīng)基，R3和R4與上述限定相同，當(dāng)Y為保護(hù)基時，隨后從反應(yīng)產(chǎn)物中去掉所述的保護(hù)基。
用常規(guī)方法可以進(jìn)行化合物[Ⅱ]，或其鹽，或者其羧基處的反應(yīng)衍生物與化合物[Ⅲ]的反應(yīng)。
例如，化合物[Ⅱ]的鹽可以是堿金屬鹽，堿土金屬鹽，有機(jī)胺鹽等?；衔颷Ⅱ]羧基處的反應(yīng)衍生物優(yōu)選為其相應(yīng)的酸的鹵化物，酸酐，活性酯等等?；衔颷Ⅲ]中由X表示的反應(yīng)基優(yōu)選是鹵素原子(例如，氯，碘，溴等。)。
例如在酸受體的存在下進(jìn)行游離化合物[Ⅱ]，或者其所述的鹽與化合物[Ⅲ]的反應(yīng)。酸受體包括如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀，等)，堿金屬氫化物(如氫化鈉，氫化鉀等)，堿金屬醇鹽(如甲醇鈉，乙醇鈉，t-丁醇鉀等)，有機(jī)胺(如三烷基胺，吡啶等)，堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，等)。
這些反應(yīng)可以優(yōu)選在合適的溶劑中進(jìn)行(如醚溶劑諸如二惡烷，四氫呋喃，二-低級烷基甲酰胺，二-低級烷基亞砜，丙酮，甲基乙基酮，乙酸乙酯，乙腈，氯仿，二氯甲烷等)，反應(yīng)溫度經(jīng)冷卻加熱，如溫度為-30℃至100℃，優(yōu)選為-10℃至室溫。
當(dāng)經(jīng)過反應(yīng)制得的產(chǎn)物具有保護(hù)基團(tuán)時，用常規(guī)方法很容易去掉這種保護(hù)基團(tuán)。例如，保護(hù)基為三苯甲基(trityl)，三-低級烷基甲硅烷基，氰基-低級烷基，或低基烷氧基苯基。
本發(fā)明之化合物[Ⅰ]也可以用通式[Ⅳ]化合物或其鹽與通式[Ⅴ]化合物或其鹽反應(yīng)制得。其中通式[Ⅳ]
式中R1，R2，R3和R4，與上述限定相同，通式[Ⅴ] 式中X1為反應(yīng)基，Y與上述限定相同。當(dāng)Y是保護(hù)基時，隨后在得到的產(chǎn)物中去掉該保護(hù)基。
另外，本發(fā)明之化合和物[Ⅰ]也可以用通式[Ⅵ]化合物或其鹽與通式[Ⅶ]化合物反應(yīng)生成通式[Ⅷ]化合物，再與通式[Ⅸ]化合物或其鹽反應(yīng)制得。其中通式[Ⅵ]
式中，R1和Y與上述限定相同，該化合物與通式[Ⅶ]反應(yīng)，通式[Ⅶ]化合物為 式中，R3和R4與上述限定相同，生成通式[Ⅷ]化合物，通式[Ⅷ]的化合物為 式中，R1，R3，R4和Y與上述限定相同，隨后通式[Ⅷ]化合物或者其鹽，或其反應(yīng)衍生物再同通式[Ⅸ]化合物反應(yīng)。通式[Ⅸ]化合物為
式中R2與上述限定相同。當(dāng)Y為保護(hù)基時，隨后去掉該保護(hù)基。
在堿金屬氫化物，或堿金屬醇鹽，或酸受體的存在下可以進(jìn)行化合物[Ⅳ]與化合物[Ⅴ]的反應(yīng)。化合物[Ⅴ]中用X1表示的反應(yīng)基團(tuán)適當(dāng)?shù)膶?shí)例是鹵素原子。
當(dāng)在堿金屬氫化物或堿金屬醇鹽存在下進(jìn)行這種反應(yīng)時，堿金屬氫化物包括例如氫化鈉，氫化鉀等，堿金屬醇鹽包括例如甲醇鈉，乙醇鈉，t-丁醇鉀等。反應(yīng)優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，其反應(yīng)溫度經(jīng)過冷卻加熱，例如為-30℃～50℃，優(yōu)選為-10℃至室溫。該溶劑包括，例如，二-低級烷基甲酰胺，二-低級烷基亞砜。二-低級烷基乙酰胺，和低級鏈烷醇。
當(dāng)反應(yīng)在酸受體存在進(jìn)行時，該酸受體包括例如，堿金屬碳酸鹽等。該反應(yīng)優(yōu)選溫度由冷卻到加熱處理，為-10℃至100℃。溶劑為丙酮，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等。
可以獲得兩種立體異構(gòu)體混合物形式的本發(fā)明之化合物[Ⅰ]，用化合物[Ⅴ]與化合物[Ⅳ]在唑咪吡啶核的1位處或者其3位處反應(yīng)制得。這樣，同常規(guī)方法如硅膠柱色譜法，重結(jié)晶方法等等可以分離這種異構(gòu)體。在有或無酸，堿的情況下，都可以進(jìn)行化合物[Ⅵ]與化合物[Ⅶ]的反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)發(fā)生在有酸或堿的情況下，該酸包括如無機(jī)酸(如鹽酸，硫酸，磷酸等)和有機(jī)酸(如草酸，富馬酸等);而所述的堿包括無機(jī)堿，如堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，等等。這種反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，其溫度由冷卻至加熱處理，10℃～100℃，優(yōu)選為室溫至所用溶劑的沸點(diǎn)。該溶劑包括水，低級鏈烷醇，或四氫呋喃，二惡烷些溶劑和水的混合物。
經(jīng)化合物[Ⅵ]與化合物[Ⅶ]反應(yīng)得到的化合物[Ⅷ]同化合物[Ⅸ]的反應(yīng)用常規(guī)方法進(jìn)行。例如，在有或無堿或脫水縮合劑的存在下進(jìn)行這一反應(yīng)。
化合物[Ⅸ]可采用反應(yīng)衍生物的形式，如以其酸酐的形式，或者其酸的鹵化物形式均可。
當(dāng)反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行時，這種堿可以是常規(guī)任何形式的堿，優(yōu)選為有機(jī)堿，如三-低級烷胺，吡啶，4-二-(低級烷基)氨基吡啶，以及無機(jī)酸，如堿金屬碳酸氫鹽，堿金屬碳酸鹽，堿金屬氫氧化物等。反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，其反應(yīng)溫度經(jīng)冷卻和加熱，例如在-30℃～100℃進(jìn)行，優(yōu)選為-10℃至所用溶劑的沸點(diǎn)。所述的溶劑包括，如二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氫呋喃，醚，或者這些溶劑與水的混合物。
當(dāng)反應(yīng)在脫水-縮合劑存在下進(jìn)行時，該脫水-縮合劑包括，如，二環(huán)已基碳二亞胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺，苯并三唑基-1-基氧基三(二甲基氨)-氟磷酸鏻等等。也可以向反應(yīng)體系中加入反應(yīng)促進(jìn)劑，如羥基苯并三唑，N-羥基琥珀酰亞胺等。該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，其反應(yīng)溫度經(jīng)冷卻至加熱，為-10℃～80℃，優(yōu)選在室溫附近。該溶劑包括二氯甲烷，氯仿，二-低級烷基甲酰胺，乙腈，四氫呋喃等等。
在上述的反應(yīng)中，起始化合物即可采用游離形式，也可采用其鹽的形式?；衔颷Ⅳ]的鹽可以是其鹽酸鹽，氫溴酸鹽，草酸鹽等?；衔颷Ⅴ]的鹽可以是堿金屬鹽等?；衔颷Ⅵ]的鹽可以是其鹽酸鹽，氫溴酸鹽，草酸鹽等。化合物[Ⅷ]的鹽可以是其堿金屬鹽，堿土金屬鹽，重金屬鹽，有機(jī)胺鹽，無機(jī)酸鹽，有機(jī)酸鹽等等。化合物[Ⅸ]的鹽可以是其堿金屬鹽，堿土金屬鹽，等等?；衔颷Ⅶ]可采用其脫水形式，或醇鹽形式。
當(dāng)本發(fā)明化合物[Ⅰ]為外消旋混合物時，所述的外消旋化合物[Ⅰ]可用常規(guī)方法進(jìn)行光學(xué)解析。
起始化合物[Ⅱ]和起始化合物[Ⅵ]可根據(jù)日本特許公開No.279361/1993披露的方法制備。
起始化合物[Ⅳ]可按日本特許公開167687/1986或101062/1990披露的方法制備。
起始化合物[Ⅲ]可按Rep.Yamanouchi Cent.Res.Lab.，No.2，pp.95(1974)文獻(xiàn)記載的方法制備。在起始化合物[Ⅲ]中，也可以經(jīng)過把氯甲酸甲酯與硫酰氯反應(yīng)，生成氯甲酸單氯甲酯(monochloromethyl chloroformate)，再將該氯甲酸單氯甲酯與以下通式[Ⅹ]的醇化合物反應(yīng)， 式中R3，R4與上述限定相同，
可制得其X為氯原子的起始化合物[Ⅲ]。
在本申請的說明書和權(quán)利要求中，低級烷基是指具有1～6個碳原子的烷基，優(yōu)選為1～4碳原子的烷基。低級烷?；侵妇哂?～6個碳原子的烷?；瑑?yōu)選為具有2～4個碳原子的烷?；?。
具有1～4個碳原子的烷基是甲基，乙基，n-丙基，異丙基，正一丁基，異丁基，sec-丁基，tert-丁基等。具有2～4個碳原子的烷?；鶠橐阴；?，丙?；?，丁?；?，異丁?；取＞哂?～6個碳的亞烷基是1，3-亞丙基，四亞甲基，1，5-亞戌基，1，6-亞己基，等等。
以下的實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并非限定之。
實(shí)施例1(1)將2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]-甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲基酯1/2富馬酸鹽(300g)懸浮在氯仿(2升)和水(1升)的混合物中，用碳酸氫鈉(50g)中和該混合物，得2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲基酯(270g)。
將該產(chǎn)物(270g)溶于氯仿(1.5升)中，然后加入三乙基胺(65g)和三苯甲基氯(158g)，室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。洗滌，干燥并蒸發(fā)反應(yīng)液，去除溶劑。從乙醇-乙醚混合物中結(jié)晶殘余物，得2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲基酯(325.8g)。
M.p.188-189℃(分解)FAB-MS(m/z)742(M+H)，243(base)NMR(CDCl3)δ0.85和0.96(兩者，t，J＝7.3，3H)，1.73和2.20(兩者，s，3H)(2)將上述化合物(318g)懸浮于乙醇(2升)和四氫呋喃(200ml)混合物中，并加入氫氧化鈉(20.0g)水(20ml)溶液，室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。蒸發(fā)該混合物去除溶劑，再向其中加入氯仿(2升)。洗滌、干躁、蒸發(fā)該混合物去除溶劑。用乙酯研制殘余物，得2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸(319g)FAB-MS(m/z)728(M+1)，243(base)NMR(DMSO-d6)δ0.69和0.79(兩者，t，J＝7.4，3H)，1.56和2.02(兩者，s，3H)(3)將上述化合物(2.92g)溶于二甲基甲酰胺(30ml)中，再加入碳酸鉀(0.83g)。用冰冷卻該混合物，再向其中滴加溶于二甲基甲酰胺(5ml)中的3-戊氧基碳酰氧甲基氯(3-pentyloxycarbonyloxymethyl chloride)(0.87)溶液。滴加后，將該混合物加熱至室溫，然后室溫下攪拌過夜。再向該混合物中加入乙酸乙酯，洗滌干躁該混合物，并蒸發(fā)去除溶劑。經(jīng)硅膠柱色譜純化殘余物(溶劑;n-己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸3-戊氧基碳酰氧甲基酯(2.95g)，它看上去象焦糖。
FAB-MS(m/z)872(M+H)，243(base)NMR(CDCl3)δ4.60(1H，quint)，5.18(2H，ABq)，5.61(2H，ABq)(4)向上述產(chǎn)物(2.92g)加入85%甲酸(20ml)，用冰冷卻，然后將該混合物加溫至室溫，并攪拌1小時。用冰水稀釋反應(yīng)液，經(jīng)過濾、洗滌去除不溶物。在冰冷卻條件下用飽和碳酸氫鈉水溶液中和濾液，再用氯仿提取之。洗滌、蒸發(fā)、干躁該提取物以去除溶劑。用硅膠柱色譜法純化殘余物(溶劑;氯仿∶甲醇＝50∶1)，得2-n-丙基乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]-吡啶-4-羧酸3-戊基氧碳酰氧甲基酯(2.09g)，它看上去象焦糖。將該產(chǎn)物(0.50g)溶于乙醇中，然后加入溶于乙醇的27%鹽酸溶液，蒸發(fā)該混合物以去除溶劑。從乙醇-乙醚混合物中重結(jié)晶殘余物，得2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸3-戊基氧碳酰氧甲基酯鹽酸鹽(0.31g)。
M.p.198-200℃(分解)FAB-MS(m/z)630(M+H)，207(base)NMR(DMSO-d6)δ4.54(1H，quint)實(shí)施例2～3以實(shí)施例1-(3)中相同的方法處理從實(shí)施例1-(2)中得到的2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸和相應(yīng)的起始化合物[Ⅲ]，得到一些如表1所示的化合物。

(2)按實(shí)施例1-(4)相同的方法處理上述產(chǎn)物，得如表2所示的化合物。
制法1氯甲酸甲酯(25.0g)，硫酰氯(35.7g)以及α，α’-偶氮(異丁腈)(100mg)的混合物回流8小時。冷卻后，用己烷稀釋反應(yīng)混合物，向其中加入3-戌醇(24.0g)。在冰冷條件下向混合物中滴加吡啶(42.0g)20分鐘，并攪拌。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜后，再加入己烷(200ml)。用水洗滌反應(yīng)混合物，并干躁、過濾、蒸發(fā)之以去除溶劑。減壓蒸餾殘余物，得3-戊基氧碳酰氧甲基氯(26.3g)。
B.p.102-105℃(34mmHg)制法2-3按制法1相同的方法處理氯甲酸甲酯，硫酰氯和相應(yīng)的醇化合物[Ⅹ]，得表3所示的化合物。
本發(fā)明的效果本發(fā)明之咪唑吡啶(imidazopyridine)衍生物[Ⅰ]以及其藥學(xué)上可接受的鹽比常規(guī)的咪唑吡啶衍生物對血管緊張素Ⅱ拮抗作用要好的多，它用于預(yù)防和治療溫血動物包括人類的高血壓。例如，當(dāng)同時用高血壓大鼠檢測其降壓作用時，本發(fā)明的一種目的化合物2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸(3-戊基)氧碳酰氧甲基酯的降壓活性是其相應(yīng)的游離羧酸化合物或其相應(yīng)的甲基酯的三倍。
本發(fā)明之化合物[Ⅰ]及其藥學(xué)上可接受的鹽在消化器官能被很好地吸收且很快轉(zhuǎn)化成活性形式，所以其血中濃度很高。因此，本發(fā)明化合物[Ⅰ]以及藥學(xué)上可接受的鹽可被安全合適地用作藥物。
此外，本發(fā)明之化合物[Ⅰ]及其藥學(xué)上可接受的鹽(特別是其鹽酸鹽)結(jié)晶性頗佳，因此它可以分離出高純品。本發(fā)明之化合物[Ⅰ]及其藥學(xué)上可接受的鹽對溫度和光等穩(wěn)定，所以可用于高血壓的預(yù)防和治療。
另外，本發(fā)明之化合物[Ⅰ]及其藥學(xué)上可接受的鹽毒性低，因此其做為藥物有很高的安全性。
權(quán)利要求
1.一種通式[Ⅰ]所示的咪唑吡啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽 式中R1是低級烷基，R2是低級烷?；?，而R3和R4分別是低級烷基，或者R3和R4的末端相聯(lián)形成具有3～6個碳原子的亞烷基團(tuán)。
2.2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]-甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸(3-戌基)氧碳酰氧甲基酯，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]-甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸環(huán)己基氧碳酰氧甲基酯，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求1至3之任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽。
5.一種制備通式[Ⅰ]的咪唑吡啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 式中R1是低級烷基，R2是低級烷?；?，而R3和R4分別是低級烷基，或者R3和R4的末端相聯(lián)形成具有3～6碳原子的亞烷基團(tuán)，該方法包括使通式[Ⅱ]的化合物或者其鹽，或者其羧基處的反應(yīng)衍生物， 式中R1和R2與上述限定相同，Y是氫原子或保護(hù)基團(tuán)，與通式[Ⅲ]的化合物反應(yīng)， 式中X是反應(yīng)基，R3和R4與上述限定相同，當(dāng)Y為保護(hù)基時，隨后從反應(yīng)產(chǎn)物中去除所述的保護(hù)基，如果需要將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.一種藥物組合物，它含有混合在常規(guī)藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑中的有效治療劑量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
通式(I)的咪唑吡啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它對血管緊張素II有良好的拮抗作用，可用于預(yù)防或治療高血壓。式中R
文檔編號C07D471/04GK1112925SQ9510376
公開日1995年12月6日 申請日期1995年4月19日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月19日
發(fā)明者關(guān)根康雄, 川西英治, 成田寬, 橋本吉弘, 溝邊雅一 申請人:田邊制藥株式會社