專利名稱：吡啶衍生物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的吡啶衍生物，更具體地講，涉及具有下述藥理作用的新的吡啶衍生物，即它們能至少部分拮抗一種或多種血管緊張肽類物質(zhì)的作用、特別是拮抗血管緊張肽Ⅱ(下文簡稱為“AⅡ”)的作用。本發(fā)明還涉及所述新化合物的藥用組合物，這些藥用組合物用于治療溫血動物(包括人)的疾病或病癥(如高血壓、充血性心衰和/或高醛甾酮病)及腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)是明顯病因的其它疾病或病癥。本發(fā)明還包括上述新化合物和用于治療上述疾病的新藥產(chǎn)品的制備方法及它們在治療上述疾病或病癥中的用途。
血管緊張肽是腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)的關鍵介體，它涉及許多溫血動物(包括人)的體內(nèi)環(huán)境恒定和體液/電解質(zhì)平衡的調(diào)控。稱為AⅡ的血管緊張肽是由血管緊張肽Ⅰ經(jīng)過血管緊張肽轉換酶(ACE)的作用而產(chǎn)生的，而后者本身又是由酶腎素作用于血漿蛋白血管緊張肽原產(chǎn)生的。AⅡ對血管是特別高效的痙攣素，已知它能增加血管阻力和血壓。此外人們還知道血管緊張肽能刺激醛甾酮的釋放，通過鈉和體液潴留機制引起血管充血和高血壓。迄今為止，已有許多不同的方法從藥理學上干預腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)以達到治療性調(diào)控血壓和/或體液/電解質(zhì)平衡，例如，其中包括抑制腎素或ACE的作用。然而，由于以前的任一具體治療方法均存在有副作用和/或特異反應，因此仍有必要繼續(xù)研究新的方法。
在我們共同未決的歐洲專利申請(公開號為412848)中，已經(jīng)描述了某些喹啉衍生物具有拮抗AⅡ活性。
現(xiàn)在我們又發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物(見下文)能令人驚奇地拮抗血管緊張肽類物質(zhì)(特別是AⅡ)的一種或多種作用，因而能將存在于溫血動物(包括人)體內(nèi)的前述血管緊張肽類物質(zhì)所引起的生理作用減到最小。這是本發(fā)明的基礎。
本發(fā)明提供了式Ⅰ(式Ⅰ及其它化學結構式用羅馬數(shù)字標出，詳見下文)的吡啶衍生物，式中R1是氫，(1-8C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，苯基或取代的(1-4C)烷基，后者含有1個或多個氟取代基或帶有(3-8C)環(huán)烷基、(1-4C)烷氧基或苯基取代基;R2是氫，(1-8C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)烯氧羰基，氰基，硝基，苯基或苯基(1-4C)烷基;R3選自鹵素，(1-4C)烷氧基，氨基，多至六個碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，及R1所定義的任何基團;R4選自氫，選擇性地帶有氨基、(1-4C)烷酰氨基、苯甲酰氨基、羥基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)鏈烯氧羰基，氰基，硝基，氨甲酰基，(1-4C)烷酰基，多至七個碳原子的N-烷基氨甲?；投?(N-烷基)氨甲?；?，鹵素，氨基，多至六個碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，3-(1-4C)烷基脲基和(1-4C)烷酰氨基;或者R4是式-A1·A2·B基團，其中A1是碳酰氧基，A2是(1-6C)亞烷基和B是選自羥基，(1-4C)烷氧基，苯氧基，苯基(1-4C)烷氧基，吡啶基(1-4C)烷氧基，4-嗎啉基(1-4C)烷氧基，苯氨基，氨基，多至六個碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，(1-4C)烷酰氨基，(1-4C)烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨磺基氨基(-NH·SO2·NH2)，氨甲?；装被?-NH·CH2·CONH2)，(1-4C)烷酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰氧基(-O·CO·NH2)，(1-4C)烷氨基甲酰氧基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氨甲?；?，多至七個碳原子的N-烷基氨甲?；投?(N-烷基)氨甲?；?1-4C)烷?；?-嗎啉基，1-咪唑基和琥珀酰亞氨基;或者B是式-A3·B1基團，其中A3是氧，氧碳?；騺啺被虰1是含有1或2個氮原子并通過環(huán)碳原子與A3相連的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán);或者A3是氧碳?；虰1是4-嗎啉基或含有1或2個氮原子的五元或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可選擇地帶有(1-4C)烷基并通過環(huán)氮原子與A3相連;并且，在B1中，環(huán)原子的殘余部分是碳原子;或者R3和R4一起形成(3-6C)亞烷基，其中的一個亞甲基可選擇性地由羰基置換，或(3-6C)亞烯基;R5是氫;R6是氫或(1-4C)烷基;R7選自氫，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基和硝基;X是選擇性地帶有取代基的亞苯基，所述取代基選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、(1-4C)烷?；?、三氟甲基、氰基和硝基;或者X直接是連接于鄰近苯基和帶有R5和R6的碳原子之間的化學鍵;Z是1H-四唑-5-基，-CO·NH·(1H-四唑-5-基)，或式-CO·OR8或-CO·NH·SO2R9基團，其中R8是氫或是生理學上可接受的醇或酚的無毒、生物可降解的殘基，R9是(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基或苯基;其中所有的上述苯基部分可以是未取代的，或帶有1或2個取代基，所述取代基獨立地選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、氰基和三氟甲基;本發(fā)明還提供上述式Ⅰ吡啶衍生物的N-氧化物或其無毒鹽。
顯然，由于取代基的性質(zhì)，某些式Ⅰ化合物可具有一個或多個手性中心，因此可分離得到一個或多個外消旋體或光學活性體。顯而易見，本發(fā)明包括具有前述藥理作用的式Ⅰ化合物的各種異構體形式，至于如何得到光學活性體及如何測定它們的藥理作用是眾所周知的，例如通過適宜的手性中間體合成光學活性體，應用下文描述的標準試驗來測定藥理作用。
很清楚一般術語例如“烷基”包括碳原子數(shù)允許的所有直鏈和支鏈異構體。然而，當給出具體的基團如“丙基”時，它是特指直鏈異構體，而必要時會特別指明支鏈異構體，如，異丙基。此規(guī)則適用于其它基團。
當R1、R2或R3是烷基時，其具體含意是，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基或己基;當是環(huán)烷基時，其含意是例如，環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基。
當R1或R3是帶有一個或多個氟取代基的烷基時，其具體含意是例如，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基或五氟乙基;當是帶有環(huán)烷基、(1-4C)烷氧基或苯基取代基的烷基時，其具體含意是例如，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，芐基，1-苯基乙基或2-苯基乙基。
當R2是環(huán)烷基烷基時，其具體含意是例如，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基或2-環(huán)戊基乙基;當R2是苯基烷基時，其具體含意是例如，芐基，1-苯乙基或2-苯乙基。
當R2或R4是烷氧羰基時，其具體含意是例如，甲氧羰基，乙氧羰基或丙氧羰基;當R2或R4是鏈烯基氧羰基時，具體含意是例如烯丙氧基羰基，2-甲基-2-丙烯氧基羰基或3-甲基-3-丁烯氧羰基。
當R4、R6或R7為烷基時、或X為亞苯基時可能存在的任意取代基是烷基時，其具體含意是例如，甲基或乙基。
當R3、R4、R7為鹵素時或X為亞苯基時可能存在的任一取代基是鹵素時，其具體含意是例如，氟，氯，溴或碘。
當R3、R7是烷氧基時或X是亞苯基時可能存在的任一取代基是烷氧基時，其具體含意是例如，甲氧基或乙氧基。
當R3或R4是烷氨基時，其具體含意是例如，甲氨基，乙氨基或丁氨基;當其是二烷氨基時，其具體實例是例如，二甲氨基，二乙氨基或二丙氨基。
R4是烷酰氨基的具體含意是例如，甲酰氨基，乙酰氨基或丙酰氨基;R4是烷?；木唧w含意是例如，甲?；?，乙?；蚨□；?R4是N-烷基氨甲?；木唧w含意是N-甲基或N-乙基氨甲?；?R4是二(N-烷基)氨甲?；木唧w含意是N，N-二甲氨基甲?；騈，N-二乙氨基甲?；?R4是3-烷基脲基的具體含意是3-甲基脲基，3-乙基脲基或3-丙基脲基;R4是帶有氨基、烷酰氨基、苯甲酰氨基、羥基或烷氧基取代基的烷基時，其具體含意是氨甲基，2-氨基乙基，乙酰氨基甲基，乙酰氨基乙基，丙酰氨基甲基，丙酰氨基乙基，苯甲酰氨基甲基，苯甲酰氨基乙基，羥甲基，1-羥基乙基，2-羥基乙基，甲氧甲基，2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基。
當R3和R4一起形成(3-6C)亞烷基時，其具體含意是例如，亞丙基，亞丁基，亞戊基;當它們一起形成(3-6C)亞烯基時，其具體含意是例如，1-亞丙烯基，2-亞丙烯基，1-亞丁烯基，2-亞丁烯基或3-亞丁烯基;當它們一起形成(3-6C)亞烷基，而其中的一個亞甲基被羰基置換時，其具體含意是例如，1-氧代亞丙基，3-氧代亞丙基，1-氧代亞丁基或4-氧代亞丁基。
當X是亞苯基時，其上的任意取代基是烷?；木唧w含意是例如，甲?；?，乙?；虮；?。
A2的具體含意是例如，亞甲基，亞乙基，亞丙基或亞丁基，所述基團中的任一個亞甲基可帶有1或2個甲基取代基。
B的具體含意包括例如，下述烷氧基甲氧基，乙氧基和異丙氧基;下述苯烷氧基芐氧基和苯乙氧基;下述吡啶基烷氧基2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基和3-吡啶基乙氧基;下述4-嗎啉烷氧基4-嗎啉基甲氧基和4-嗎啉基乙氧基;下述烷氨基甲氨基，乙氨基和丁氨基;下述二烷氨基二甲氨基，二乙氨基和二丙氨基;下述烷酰氨基甲酰氨基，乙酰氨基和丙酰氨基;下述烷基磺酰氨基甲磺酰氨基和乙磺酰氨基;下述烷酰氧基乙酰氧基和丙酰氧基;下述烷氨基甲酰氧基甲氨基甲酰氧基和乙氨基甲酰氧基;下述烷氧羰基甲氧羰基，乙氧羰基和丙氧羰基;下述N-烷基氨甲?；鵑-甲基和N-乙基氨甲?；?為二(N-烷基)氨甲?；鶗r，N，N-二甲基氨甲?；蚇，N-二乙基氨甲?；?下述烷?；柞；?，乙?；捅；?br> 當B1是含有1或2個氮原子的五元或六元不飽和雜環(huán)時，其具體含意是例如，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或噠嗪基;當B1是含有1或2個氮原子的五元或六元飽和雜環(huán)時，其具體含意是例如，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基或哌嗪基。
當B1是五元或六元飽和雜環(huán)時，環(huán)上可以存在的烷基的具體含意是例如，甲基或乙基。
當R8是生理學上可以接受醇或酚的無毒、生物可降解的殘基時，其具體含意是例如，由(1-6C)烷醇(如甲醇或乙醇)，酚或丙三醇等衍生殘基。
R9是烷基時的具體含意是例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或戊基;R9為環(huán)烷基時的具體含意是例如，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基。
就存在于苯基部分的可選擇的取代基而言，具體含意包括鹵素，例如，氟，氯，溴，碘;烷基，例如，甲基和乙基;烷氧基，例如，甲氧基和乙氧基。
特別有價值的X的具體含意是例如，對-亞苯基。
優(yōu)選的R1或R3是例如，甲基或乙基。
優(yōu)選的R2是例如，氫，未取代苯基或帶有1或2個取代基的苯基，所述取代基獨立選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、氰基和三氟甲基。
優(yōu)選的R4是例如，氫，烷氧羰基(特別是甲氧羰基或乙氧羰基)，或鏈烯氧羰基(特別是烯丙氧羰基)。
R3和R4一起形成亞烷基的優(yōu)選實例是例如，亞丙基或亞丁基，后者更為優(yōu)選。
優(yōu)選的R6、R7或R8是例如，氫。
優(yōu)選的Z是例如，1H-四唑-5-基，當其與基團X鄰位相連時最好。
特別優(yōu)選的組合實例是例如R1和R3均為烷基(例如R1是甲基或乙基，R3是甲基或乙基);或者R1是烷基(如甲基或乙基)，而R3與R4一起形成亞烷基(如亞丙基，亞丁基或亞戊基)。
更優(yōu)選的組合實例是例如，R4是氫和R2是未取代苯基或帶有1或2個取代基的苯基，所述取代基獨立地選自(1-4C)烷基(如甲基，乙基或丙基)、(1-4C)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、鹵素(如氟、氯、溴或碘)、氰基和三氟甲基。
最優(yōu)選的組合實例是例如，R2是氫和R4是烷氧羰基(如甲氧羰基或乙氧羰基)或鏈烯氧羰基(如烯丙氧羰基)。
本發(fā)明中特別重要的一組化合物包括下述化合物及其無毒鹽即下述式Ⅰ化合物式中R1，R2，R3，R5，R6，R7，X和Z具有上述定義，R4是式A1·A2·B基團，其中A1，A2和B具有上述定義。
一組優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括下述化合物及其無毒鹽即式Ⅰ中X是對-亞苯基和Z是1H-四唑-5-基，并且其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有前述定義。其中特別優(yōu)選的是Z處于X的鄰位的那些化合物。
更優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括下述的化合物及其無毒鹽即式Ⅰ中R1，R2，R3，R5和R7具有前述定義，R4是(1-4C)烷氧羰基或(3-6C)鏈烯氧羰基，R6是氫和Z是羧基或1H-四唑-5-基。其中特別優(yōu)選的化合物是Z處于X的鄰位，而且Z是1H-四唑-5-基的那些化合物。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下述的式Ⅰa化合物及其無毒鹽即其中n是整數(shù)1，2或3;Rz是氫或選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、(1-4C)烷?；?、三氟甲基、氰基和硝基的取代基;Za是1H-四唑-5-基或羧基;R1，R2和R7具有前述定義。此組化合物中特別重要的化合物是式中Za為1H-四唑-5-基的那些化合物。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下述的式Ⅰb化合物及其無毒鹽即其中R1，R3，R4和R7具有前述定義;Rz是氫或選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、(1-4C)烷?；⑷谆?、氰基和硝基的取代基;Rx和Ry獨立選自氫，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵素，氰基和三氟甲基;和Zb是1H-四唑-5-基或羧基。此組化合物中特別優(yōu)選的是Z是1H-四唑-5-基的那些化合物。
本發(fā)明中特別有意義的化合物包括例如，后述實施例中給出的具體實例。其中，實施例2，5，6，9，10，11，12，13，14和41中描述的式Ⅰ化合物具有特殊的意義，這些化合物及其無毒鹽是本發(fā)明的又一特征。
盡管所有的式Ⅰ化合物都能與適宜的酸形成鹽，但很明顯，只有其中Z不是酯基或R2或R4具有羧基的式Ⅰ化合物才能與堿又能與酸形成鹽。因此，上述化合物的特別適宜的無毒鹽還包括下述鹽例如，與能提供生理學上可接受的陽離子的堿形成的鹽，例如堿金屬(如鈉和鉀)鹽、堿土金屬(如鎂和鈣)鹽、鋁鹽和銨鹽;及與適宜有機堿(如乙醇胺，甲胺，二乙胺或三乙胺)形成的鹽;和與能提供生理學上可接受陰離子的酸形成的鹽，例如與無機酸形成的鹽，如與鹵化氫(例如氯化氫和溴化氫)、硫酸和磷酸形成的鹽和與強有機酸(例如與對-甲苯磺酸和甲磺酸)形成的鹽。
用本專業(yè)熟知的用于制備結構類似化合物的標準有機化學方法，可制得式Ⅰ化合物。本發(fā)明的又一特征是提供了這些制備方法，它們包括下述列舉的方法，其中除另有說明外，一般基團具有前述的定義a)將式Ⅱ的羧酸衍生物〔其中Q是保護的羧基，它選自(1-6C)烷氧羰基(特別是甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基或叔丁氧基羰基)，苯氧羰基，芐氧羰基和氨甲?；侈D變成羧基，以制備式中Z是羧基的化合物(即式中Z是式-CO·OR8基團，其中R8是氫)。
最好是在適宜堿(例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、鈉或鉀)的存在下，通過水解可實施上述的轉變。水解一般在適宜的含水溶劑或稀釋劑〔例如含水(1-4C)烷醇，如含水甲醇或乙醇〕存在下進行。然而，水解也可采用常規(guī)的季銨鹽相轉移催化劑于水和非水溶劑的混合物(如水和甲苯)中進行。水解溫度取決于基團Q的反應性，通常為0-120℃。當Q是氨甲?；鶗r，通常需要40-120℃才能水解。
此外，當Q是芐氧羰基時，可通過氫解進行上述轉變，例如在適宜催化劑(如鈀-炭或鈀-硫酸鈣)存在下，于適宜溶劑或稀釋劑(如(1-4C)烷醇，通常是乙醇或2-丙醇)中，用1-3巴壓力的氫氣在0-40℃氫解。
當Q是叔丁氧羰基時，上述轉變也可在強酸催化劑(如三氟乙酸)存在下于0-100℃通過水解實施。水解可于過量酸中進行，也可在適當稀釋劑(如四氫呋喃，叔丁基甲基醚或1，2-二甲氧基乙烷)存在下進行。
b)將式Ⅲ化合物去保護可制得Z是四唑基的式Ⅰ化合物，在式Ⅲ反應物中，L是與四唑基部分氮原子相連的適宜保護基團，例如三苯甲基，二苯甲基，三烷基錫(如三甲基錫或三丁基錫)或三苯基錫。
實施去保護所用的反應條件必須取決于基團L的性質(zhì)。現(xiàn)舉例如下當基團L是三苯甲基，二苯甲基，三烷基錫或三苯基錫時，分解條件包括例如，在無機酸(如鹽酸水溶液)中，最好是在含水溶劑(如含水二噁烷或2-丙醇)中進行酸催化水解。此外，還可通過氫解，例如采用上述方法(a)中所述的將芐氧羰基轉變成羧基的方法，將三苯甲基或二苯甲基除去。
L是三烷基錫或三苯基錫的式Ⅲ化合物可由下法制得例如，將式Ⅸ的腈與三烷基錫疊氮化物(如三丁基錫疊氮化物)或三苯基錫疊氮化物分別反應。此反應通常于適宜溶劑或稀釋劑(如甲苯或二甲苯)中在50-150℃下進行。另一改良方法是不預先分離出式Ⅲ化合物，就地除去三烷基錫或三苯基錫基團，直接制得Z是四唑基的式Ⅰ化合物，例如，將無機酸水溶液或氯化氫氣體加入反應混合物中。采用下文方法(c)中描述的類似條件，用式Ⅹ的腈(其中Hal表示適宜的離去基團，如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基)烷化式Ⅳ的吡啶酮(其中R1和R3不是氫)，可制得式Ⅸ的腈。必需的式Ⅹ化合物可通過標準方法(例如用反應式1制備X是亞苯基化合物中所述的方法)制得，也可采用本專業(yè)公知的有機化學方法由式Ⅺ化合物制得。此外，在標準條件下，分步轉化式Ⅰ化合物(其中Z是式-CO·OR8的一個基團)也可制得式Ⅸ的腈。還可通過下法制備式Ⅸ的腈例如，采用下文方法(d)中所述的類似條件，將式Ⅶ的吡啶(其中Y1是適宜的離去基團，例如氯、溴、碘、甲磺?；?、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)與式Ⅺ的醇反應。通過標準方法(例如，反應式Ⅰ制備X是亞苯基化合物中所示的方法)，或采用與反應式2類似的方法可制得式Ⅺ的醇。還有一個方法是按反應式4中所示的制備其中X是亞苯基化合物的方法也可獲得式Ⅸ的腈。三烷基錫疊氮化物和三苯基錫疊氮化物可從市場購得，也可按本專業(yè)公知的標準方法(例如將三烷基錫鹵化物與堿金屬疊氮化物反應)制備。
此外，式Ⅲ化合物也可由下法獲得例如，按下文方法(d)中所述的類似條件，將式Ⅶ的吡啶(其中Y1的定義同前)與式Ⅻ的醇反應。式Ⅻ的醇可按反應式2中所示的標準方法由適宜的溴甲基化合物制得。
顯而易見，式Ⅲ化合物還可由已制得的另一個式Ⅲ化合物通過標準的官能團相互轉換方法將其分子中的一個或幾個官能團加以轉換而制得。所述官能團相互轉換方法是本專業(yè)公知的。例如，通過堿水解可將R4是烷氧羰基的式Ⅲ化合物轉變成R4是羧酸基的式Ⅲ化合物，或者通過用堿金屬的氰基硼氫化物還原將其轉變成R4是羥甲基的式Ⅲ化合物。用堿金屬氫化物可將上述的羥甲基轉變成其鈉鹽，然后再用鹵代烷(如碘甲烷)烷基化，便得到烷氧甲基。另外，上述羥甲基也可被轉變成鹵代甲基(例如用甲磺酰氯和三乙胺可將其轉變成氯甲基)，后者在高壓釜中于高溫下與氨反應可轉變成氨基甲基。如果欲制備R4是烷酰氨基、苯甲酰氨基或3-烷基脲基的式Ⅲ化合物，可在標準條件下用適宜的?；瘎┗虮郊柞；瘎；鲜龅陌被谆?，或將其與異氰酸烷基酯反應。
c)用式Ⅴ化合物(其中Hal表示適宜的離去基團，如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基)烷化式Ⅳ的吡啶酮(其中R1和R3不是氫)。
上述反應通常在適宜堿例如堿金屬烷氧化物(如甲醇鈉或乙醇鈉)或堿金屬氫化物(如氫化鈉)或堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或鉀)或有機堿(如二異丙基乙胺)存在下，于適宜溶劑或稀釋劑例如采用堿金屬烷氧化物時用(1-4C)烷醇(如甲醇或乙醇)中，或于極性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡啶烷酮)中在10-100℃實施。此外，在水和非水溶劑的混合物(如水和二氯甲烷)中也可采用季銨堿。在實施方法(c)時，當起始原料中Z是酸性基團時，通常需要約2摩爾當量的適宜堿，而當Z不是酸性基團時，一般用一摩爾當量的適宜堿足夠。
方法(c)特別適合于制備下述式Ⅰ化合物即其中Z是式-CO·OR8基團，其中R8不是氫，例如，R8是(1-6C)烷基、芐基或苯基。上述化合物也是用于上面(a)中所述的反應中式Ⅱ的起始原料。同樣，采用類似方法，并以式Ⅵ的適宜鹵甲基四唑基衍生物為原料，可制得式Ⅲ的起始原料用于方法(b)的反應。
式Ⅳ的許多吡啶酮是已知化合物，其余的未知化合物可通過類似法采用本專業(yè)熟知的有機化學標準方法制得，例如雜環(huán)化學的標準著作(如由Elderfield編著的著作)中描述的方法;或采用下列文獻所述方法或其它類似法制得。這些文獻包括Monatshefte fur Chemie，1969，100，132;J.Chem.Soc.(B)，1968，866;Liebigs.Ann.Chem.，1982，1656 or 1979，371;Heterocycles，1982，13，239;European Patent Application，Publication No.177965;
此外，R2是取代或未取代苯基或苯烷基的式Ⅳ吡啶酮化合物還可按反應式3所示方法(或類似方法)制得，其中R1和R3為甲基或乙基和R4為氫。式Ⅴ(也包括式Ⅵ)的必需化合物可按標準方法制得，例如反應式1為制備X為亞苯基化合物中所示的方法。式Ⅴ或式Ⅵ化合物還可采用本專業(yè)公知的有機化學方法分別由式Ⅷ化合物(其中Z是基團CO·OR8)或式Ⅻ化合物制得。
按下法也能方便地制得式Ⅵ化合物(其中X是亞苯基，R5和R6均為氫)將由適宜取代的4-溴甲苯制成的Grignard試劑與三烷基錫鹵化物(如氯化三丁基錫)反應，然后將生成的取代苯基三烷基錫化合物在鈀(O)催化劑例如四(三苯基膦)鈀和偶氮(雙異丁腈)存在下與溴代芐腈反應。然后將生成物取代的4′-甲基聯(lián)苯基腈按反應式1所示的相似方法實施步驟(b)、(c)和(d)，將其轉變成式Ⅵ化合物。在適宜鈀催化劑例如氯化鈀(Ⅱ)或四(三苯基膦)鈀及偶氮(雙異丁腈)存在下，將4-甲基苯基硼酸與適宜取代的溴代芐腈反應也可制得適宜取代的4′-甲基聯(lián)苯基腈。
(d)將式Ⅶ的吡啶衍生物(其中Y1是適宜的離去基團，例如，氯、溴、碘、甲磺?；?、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)與式Ⅷ的醇反應。
此反應一般在適宜堿例如金屬烷氧化物(如甲醇鈉或乙醇鈉)或堿金屬氫化物(如氫化鈉)存在下，于適宜溶劑或稀釋劑(例如，當采用堿金屬烷氧化物為堿時，用(1-4C)烷醇如甲醇或乙醇)中或極性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中進行。式Ⅷ的醇也可以以它的堿金屬鹽(當Z不是酸性基團時)或二堿金屬鹽(當Z是酸性基團時)的形式應用。反應通常在40-120℃下進行。反應最好用式Ⅷ化合物在酸性催化劑(如對甲苯磺酸)和惰性溶劑或稀釋劑(如甲苯)存在(而不是在堿性條件)下進行。另一方法是不用溶劑或在高沸點溶劑或稀釋劑(如二苯醚)存在下將式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物一起于高溫(例如120-180℃)下共熱。
通過將相應的式Ⅳ吡啶酮鹵化可制得式Ⅶ的吡啶衍生物(其中Y1是鹵素)，例如在惰性溶劑或稀釋劑(如甲苯或二噁烷)存在下或不用溶劑，將其與磷酰氯于60-110℃反應。在標準條件下用相應的磺酰氯將相應的式Ⅳ吡啶酮?；芍频檬舰骰衔?其中Y1是甲磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，R1和R3不是氫)。將相應的巰基吡啶烷化，然后在標準條件下氧化可制得Y1是甲磺酰基的式Ⅶ化合物。式Ⅷ醇是已知化合物，可按本專業(yè)公知的標準方法制得，例如用反應式2的類似方法，并將得到的化合物去保護。
將Z是式-CO·OR8基團的式Ⅰ化合物在標準條件下逐步轉變成相應的腈，然后最好在鹵化銨存在下于適宜極性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中在50-160℃將該腈與疊氮化物(如堿金屬疊氮化物)反應，可制得Z是1H-四唑-5-基的式Ⅰ化合物。
將Z是羧基的式Ⅰ羧酸或羧酸衍生物分別與5-氨基四唑，式NH2·SO2R8的磺酰胺或其鹽(如堿金屬鹽)，式HO·R8羥基化合物或其鹽(如堿金屬鹽)反應，可制得下述式Ⅰ化合物，即其中Z是-CO·NH·(1H-四唑-5-基)，式-CO·NH·SO2R9基團，或式-CO·OR8基團(其中R8不是氫)的式Ⅰ化合物。適宜的羧酸衍生物包括例如，上述定義的式Ⅰ羧酸的酰氯，酰溴，疊氮化物，酸酐，與甲酸或乙酸的混合酸酐。如采用游離酸形式，一般在適宜的脫水劑(如二環(huán)己基碳化二亞胺或3-(3-二甲氨基丙基)-1-乙基碳化二亞胺)和堿(如三乙胺，吡啶或4-二甲氨基吡啶)存在下進行反應。當采用羧酸衍生物時，反應可在上述堿存在下進行，或者，當制備Z是式-CO·NH·SO2R9基團或式-CO·OR8基團的式Ⅰ化合物時，反應物磺酰胺或羥基化合物應采用其鹽的形式，例如其堿金屬鹽(最好是其鋰鹽，鈉鹽或鉀鹽)。反應一般于適宜稀釋劑或溶劑(如二噁烷，叔丁基甲基醚或四氫呋喃)中在0-60℃下進行。
當需要制備式Ⅰ化合物的N-氧化物時，將式Ⅰ化合物氧化。適宜的氧化劑包括本專業(yè)公知的能將氮雜環(huán)轉變成其相應的N-氧化物衍生物的那些氧化劑，例如，過氧化氫或有機過酸(如間氯過苯甲酸或過乙酸)。氧化最好于適宜的慣用溶劑或稀釋劑(如二氯甲烷，氯仿或乙酸)中在0-80℃下進行。
當需制備式Ⅰ化合物的無毒鹽時，例如可通過將式Ⅰ化合物與能提供生理學上可接受陰離子的適宜堿或與能提供生理學上可接受陰離子的適宜酸反應，也可通過其它任何的慣用成鹽方法制備。
當需制備式Ⅰ化合物的光學活性體時，采用光學活性的起始原料，按前述的任一方法可得到目標化合物。此外，也可按下法拆分式Ⅰ化合物的外消旋體混合物(其中Z是酸性基團)例如，將其與具有旋光活性的適宜有機堿(如麻黃堿，N，N，N-三甲基(1-苯基乙基)氫氧化銨或1-苯基乙胺)反應;然后用慣用方法分離得到的非對映體混合物鹽，例如于適宜溶劑(如(1-4C)烷醇)中分級結晶;最后按慣用方法用酸處理分離到的鹽(例如用無機酸水溶液如稀鹽酸處理)，可得到所述式Ⅰ化合物的光學活性體。
本文定義的某些中間體是新化合物，例如式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅸ化合物，本發(fā)明提供了這些化合物是本發(fā)明的又一特征。
如前所述，對于在溫血動物(包括人)體內(nèi)需要通過拮抗(至少部分拮抗)AⅡ的一種或多種生理學作用來改善腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)的血管收縮和體液潴留性質(zhì)的疾病式Ⅰ化合物具有益的藥理學作用。因而，本發(fā)明化合物可用于治療溫血動物(包括人)的某些疾病和病癥(例如高血壓，充血性心衰和/或高醛甾酮病)，還可用于治療腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)是明顯病因的其它疾病或病癥。
用下述的一種或幾種常規(guī)試驗方法，可以評價對AⅡ的一種或多種生理作用的拮抗作用，特別是評價對AⅡ與傳遞其作用給靶組織的受體之間相互反應的拮抗作用試驗A本體外方法包括先將濃度為100微摩爾(或更少)的試驗化合物于含有固定濃度的放射性同位素標記的AⅡ和細胞表膜碎片的緩沖液混合物中培養(yǎng)，(所述細胞表膜碎片是由適宜的血管緊張肽靶組織制備的)。本試驗的細胞表膜源是豚鼠腎上腺，后者對AⅡ的反應是公知的。能與膜受體部位結合的試驗化合物也能拮抗放射性同位素標記的AⅡ與其受體之間的反應(本研究通過迅速過濾法除去未結合的放射性同位素標記物后，以結合于微小膜碎片上的放射性同位素標記物為標準進行評價)，將有特定濃度試驗化合物存在時受體結合的放射性與無試驗化合物時測定的對照值進行比較，很容易測定出拮抗的程度(本試驗觀察膜結合的放射性置換程度)。用此方法，將在10-4M濃度至少能置換50%放射性同位素標記的AⅡ結合的化合物以更低的濃度再試驗，以測定它們的效力。為了測定IC50(50%置換放射性同位素標記的AⅡ結合時的濃度)，通常選擇試驗化合物的濃度應該能進行至少四個數(shù)量等級的試驗，這些數(shù)量等級應集中在預計的IC50附近，然后以百分置換率對試驗化合物的濃度作圖，據(jù)此測定出IC50值。
通常，前面定義的式Ⅰ酸性化合物在50微摩爾或更小的濃度下在試驗A中具有明顯的抑制作用。
試驗B本體外試驗包括測量試驗化合物對AⅡ誘導的離體兔主動脈收縮的拮抗作用，所述離體兔主動脈被保持在37℃的生理鹽水中。為了確?；衔飳Ⅱ的拮抗作用的專一性，在同一實驗中還可測定試驗化合物對去甲腎上腺素誘導的收縮的影響。
通常，上述定義的式Ⅰ的酸性化合物在試驗B中具有明顯的抑制作用，其最終濃度為50微摩爾或更小。
〔注Z是式-CO·OR8基團(其中R8不是氫)的式Ⅰ化合物在試驗A或B中通常僅有微弱的活性?！吃囼濩本體內(nèi)試驗包括采用未梢麻醉大鼠或清醒大鼠，事先麻醉下插入動脈導管，供測定血壓變化用?？诜蚍悄c道給予試驗化合物后，觀察其對抗AⅡ誘導的壓力反應來評價其對AⅡ的拮抗作用。為了保證該作用是專一的，在同一試驗中還可測定試驗化合物對加壓素誘導的壓力反應的影響。
在試驗C中，式Ⅰ化合物一般以50mg/kg體重或更低的劑量呈現(xiàn)出特有的AⅡ拮抗作用，沒有任何明顯的毒性影響或其它不利的藥理作用。
試驗D本體內(nèi)試驗包括每天給予低鈉膳食和適當劑量的稱作利尿磺胺(Frusemide)的排鹽利尿劑，以刺激品系動物(包括大鼠、狨和狗)內(nèi)源性AⅡ的生物合成。然后口服或非腸道給試驗化合物予受試動物，受試動物預先已在麻醉下插入了動脈導管，供測量血壓的變化。
由于試驗D證明式Ⅰ化合物一般在50mg/kg體重或更低劑量就對血壓具有明顯的降低作用，沒有任何明顯的毒性作用或其它不利的藥理影響，因而式Ⅰ化合物呈現(xiàn)出AⅡ拮抗劑特性。
為了顯示式Ⅰ化合物的AⅡ抑制特性，在上述試驗A和C中實施例2化合物的試驗結果如下試驗AIC50為5×10-8M;
試驗CED50為0.1mg/kg(靜脈給藥)。
出于治療或預防的目的，式Ⅰ化合物通常以制藥專業(yè)公知的藥用組合物形式給予需要用藥的溫血動物(包括人)。根據(jù)本發(fā)明的特征，本發(fā)明提供了含有前述的式Ⅰ化合物或其鹽或其N-氧化物及藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。這些藥用組合物通常采用適于口服的形式(如片劑、膠囊、溶液、混懸液或乳化液)或適合于非腸道給藥的形式(如可注射的水或油溶液或乳化液)。
在治療或預防中，本發(fā)明的式Ⅰ化合物也可與公知對前述一種或多種疾病或病癥具有治療價值的另一藥劑一起給藥。
式Ⅰ化合物(或其藥學上可接受的鹽)通常按下法給予人類日口服劑量不超過50mg/kg體重(最好不超過10mg/kg體重)，非腸道給藥日劑量不超過5mg/kg體重(最好不大于1mg/kg體重)，必要時分數(shù)次給藥;給予本化合物(或其鹽)的準確劑量及給藥的途徑和方式按醫(yī)學專業(yè)公知的原則，取決于待治病人的體重、年齡和性別及欲治療的具體疾病或病癥。
除了上述的用作人類的治療藥物外，式Ⅰ化合物還可用作獸藥，治療具有商業(yè)價值的溫血動物(如狗，貓，馬和牛)的同類疾病。在治療中，將式Ⅰ化合物以類似于人類的劑量和方式給予上述的溫血動物。式Ⅰ化合物還是有價值的藥理學的工具，用于發(fā)展和標化具有下述作用的實驗體系，即，評價實驗室動物(如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的AⅡ作用，借以不斷研究新的或改善治療劑。
通過下面的非限定性實施例進一步解釋本發(fā)明，除非另有說明，其中(ⅰ)通過旋轉蒸發(fā)器減壓濃縮和蒸發(fā);
(ⅱ)操作是在室溫進行，即為18-26℃;
(ⅲ)閃柱層析采用Merck硅膠60(Art.No.9385)由德國Darmstadt E Merck公司生產(chǎn);
(ⅳ)所給的收率只是為了方便讀者，并不是改進方法所達到的最高收率;
(ⅴ)1H NMR光譜通常在200MHz于CDCl3中測定，以四甲基甲硅烷(TMS)作內(nèi)標，用相對于TMS的化學位移(δ值)來表示，單位是百萬分之一，主要吸收峰用慣用縮寫標明S表示單峰;m表示多重峰;t表示三重峰;br表示寬峰;d表示雙重峰;
(ⅵ)13C NMR光譜一般在100MHz于CDCl3或d6-二甲基亞砜(d6-DMSO)中測定，以溶劑信號作內(nèi)標，用相對于TMS的化學位移(δ值)表示，單位百萬分之一;
(ⅶ)所有終產(chǎn)物均有滿意的元素分析;
(ⅷ)“1H-四唑-5-基”表示“1H-1，2，3，4-四唑-5-基”。
實施例1在2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯(A)(600mg)的15ml二噁烷溶液中加入10ml 6M鹽酸，攪拌3小時，蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物于乙醇和乙醚混合物(1∶3V/V，20ml)中攪拌30分鐘，過濾收集不溶的固體，于乙醇和甲醇(1∶1V/V)混合物中重結晶，得2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(270mg)，白色粉末，m.p.205℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)1.2(t，3H)，2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，4.4(q，2H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.55-7.65(m，3H)，7.67-7.75(m，2H);
質(zhì)譜(MS)〔負性快速原子撞擊(-ve FAB)，DMSO/甘油(GLY)428(M-H)-，234，194;元素分析測定值C，61.7;H，5.0;N，14.9%;C23H24N5O3·HCl要求值C，61.9;H，5.2;N，15.0%。
按下法制備起始原料(A)將1，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸乙酯(1.0g)(按Monatshefte fur Chemie.，1969，100，132中所述方法制得)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(25ml)中，攪拌下加入氫化鈉(60%礦物油分散體;206mg)，于50℃攪拌至氫氣逸盡為止，然后加入5-〔2-(4′-溴甲基聯(lián)苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(2.86g)(按歐洲專利0291969號所述方法制得)，于50℃攪拌30分鐘后在環(huán)境溫下攪拌72小時，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之間分配，分出有機層，用飽和氯化鈉溶液(30ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脫(1∶1V/V-9∶1V/V)，得2，6-二甲基-4-〔2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯(A)(2.38g)，發(fā)泡物;
NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)1.2(t，3H)，2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，4.3(q，2H)，5.2(s，2H)，6.85-6.95(m，6H)，7.0(s，1H)，7.15(d，2H)，7.25-7.4(復合峰m，11H)，7.45-7.75(復合峰m，3H)，7.85(dd，1H);13C NMR(d6-DMSO)69.0(苯CH2).
實施例2-6用類似于實施例1所述的方法，以L是三苯甲基的適宜式Ⅲ化合物為原料，制得了下述的式Ⅰ化合物，收率為50-80%(實施例2)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽m.p.137-140℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，3.9(s，3H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.45-7.75(復合峰m，5H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)414(M-H)-，234;元素分析測定值C，58.9;H，4.8;N，14.8%;C23H21N5O3.HCl.H2O要求值C，58.8;H，5.1;N，14.9%;
(實施例3)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.225℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.6(s，6H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.3(s，2H)，7.45(d，2H)，7.55-7.8(復合峰m，4H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)356(M-H)-，234，122;元素分析，測定值C，63.7;N，5.2;N，18.0%;C21H19N5O.HCl要求值C，64.2;H，4.8;N，17.8%;
(實施例4)2-甲基-5，6，7，8-四氫-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕喹啉鹽酸鹽m.p.222-223℃;NMR(d6-DMSO)1.7-1.9(m，4H)，2.55-2.7(m，2H)，2.7(s，3H)，2.95-3.05(m，2H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.45(s，1H)，7.5-7.8(復合峰m，4H)，12.9(br，1H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)396(M-H)-，234，162;元素分析，測定值C，65.9;H，5.7;N，16.0%;H2O，0.3%;C24H23N5O.HCl.0.13H2O要求值C，66.0;H，5.6;N，16.1;H2O，0.6%;
(實施例5)2-乙基-5，6，7，8-四氫-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕喹啉鹽酸鹽，m.p.232-233℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.6-2.7(m，2H)，2.9-3.0(m，4H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55-7.8(復合峰m，4H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)410(M-H)-，234，176;元素分析，測定值C，66.9;H，6.0;N，15.8%;Cl，8.2%;C25H25N5O.HCl要求值C，67.0;H，5.9;N，15.6%;Cl，7.9%;
(實施例6)6，7-二氫-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶鹽酸鹽m.p.210-212℃;NMR(d6-DMSO)2.1-2.3(m，2H)，2.65(s，3H)，2.9(t，2H)，3.2(m，2H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.45(s，1H)，7.55-7.75(復合峰m，4H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)382(M-H)-，234，148;元素分析，測定值C，65.7;H，5.4;N，16.8%;C23H21N5O.HCl要求值C，65.8;H，5.3;N，16.8%.
采用實施例1所述的類似方法，制得了與實施例1中起始原料A相對應的實施例2-6中采用的各種式Ⅲ必需起始原料，收率50-70%，具體如下(實施例2A)2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，分離得到發(fā)泡物NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，3.7(s，3H)，5.1(s，2H)，6.9(dd，6H)，7.0(s，1H)，7.05(d，2H)，7.15-7.3(復合峰m，11H)，7.6-7.8(復合峰m，3H)，7.8(dd，1H);
制備上述化合物的原料是1，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯，固體，m.p.218-219℃，它是采用類似于Monatshefte fur Chemie，1969，100，132中制備1，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸乙酯的方法制備的。
(實施例3A)按J.Chem.Soc.(B)，1968，866中所述方法制得了2，6-二甲基-4(1H)-吡啶酮，以此為原料制得了2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，分離得到發(fā)泡物
NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.5(s，6H)，5.2(s，2H)，6.85-6.95(m，6H)，7.0(s，2H)，7.15(d，2H)，7.25-7.4(復合峰m，11H)，7.45-7.7(復合峰m，3H)，7.85(dd，1H);
(實施例4A)按Liebigs.Ann.Chem.，1982，1656中所述方法制備了2-甲基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮，以它為原料制得了2-甲基-5，6，7，8-四氫-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕喹啉，m.p.156-156.5℃。
NMR(d6-DMSO)1.6-1.85(復合峰m，4H)，2.4(s，3H)，2.55-2.65(m，2H)，2.65-2.75(m，3H)，5.1(s，3H)，6.7(s，1H)，6.9(dd，6H)，7.1(d，2H)，7.2-7.4(復合峰m，11H)，7.4-7.65(復合峰m，3H)，7.8(dd，1H);
(實施例5A)按類似于Liebigs Ann.Chem.，1982，1656中制備2-甲基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮的方法，以2-乙基-4(1H)-喹諾酮為原料制得了2-乙基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮和2-乙基-4(1H)-喹諾酮的混合物(9∶1W/W)。以該混合物為原料進行反應，并經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脫，制得了2-乙基-5，6，7，8-四氫-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕喹啉，m.p.111-115℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.6-1.8(m，4H)，2.5-2.8(復合峰m，6H)，5.1(s，2H)，6.75(s，1H)，6.8-6.9(m，6H)，7.1(d，2H)，7.25-7.4(復合峰m，11H)，7.45-7.7(復合峰m，3H)，7.8(dd，1H);
(實施例6A)用類似于Heterocycles，1982，13，239中所述方法制備了2-甲基-1，5，6，7-四氫-4(1H)-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶酮和3-甲氧羰基-2-甲基-1，5，6，7-四氫-4(1H)-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶酮的混合物(85∶15W/W)。以該混合物為原料進行反應，經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得6，7-二氫-2-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶，發(fā)泡物，NMR(d6-DMSO)1.9-2.1(m，2H)，2.4(s，3H)，2.7(t，2H)，2.8(t，2H)，5.1(s，2H)，6.75(s，1H)，6.8-6.9(m，6H)，7.1(d，2H)，7.25-7.4(復合峰m，11H)，7.45-7.7(復合峰m，3H)，7.8(dd，1H);
實施例7將2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(240mg)溶于2MNaOH水溶液(5ml)中，加熱回流2小時，冷卻，用6M鹽酸酸化至pH3，過濾收集沉淀出的固體，于熱甲醇中研磨，得2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸(67mg)，白色粉末，m.p.237℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.45(s，3H)，2.55(s，3H)，5.3(s，2H)，7.1(s，1H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.4-7.75(復合峰m，4H);MS(DMSO/GLY)400(M-H)-，166;元素分析，測定值C，64.5;H，4.5;N，17.0%;C22H19N5O3.0.5H2O要求值C，64.5;H，4.9;N，17.1%.
實施例8采用實施例1的類似方法，但是以2，6-二甲基-3-羥甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料，制得了2，6-二甲基-3-羥甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽固體，m.p.224℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.55(s，3H)，2.6(s，3H)，4.6(s，2H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.45(s+d，3H)，7.55-7.65(m，2H)，7.6-7.65(m，2H);MS(DMSO/GLY)386(M-H)-;元素分析，測定值C，60.9;H，4.9;N，15.8%;C22H21N5O2.HCl.0.5H2O.0.1C2H5OH要求值C，60.5;H，5.3;N，16.0%.
起始原料(A)的制備如下將2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯(800mg)溶于四氫呋喃(THF)(25ml)中，充氬和攪拌下于0℃將硼氫化鋰(66mg)于10分鐘內(nèi)加入，然后環(huán)境溫度下攪拌16小時后冷卻至0℃，加入100ml水，用二氯甲烷提取(2×50ml)，用飽和NaCl液(50ml)洗提取液，用MgSO4干燥。蒸發(fā)去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脫，得2，6-二甲基-3-羥甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)(246mg)，發(fā)泡物，NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.55(s，3H)，2.65(s，3H)，4.7(s，2H)，5.4(s，2H)，6.9-7.0(m，6H)，7.2(d，2H)，7.25-7.45(復合峰m，12H)，7.45-7.8(復合峰m，3H)，7.9(dd，1H).
實施例9-14用類似于實施例的方法，以適宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)為原料，制得了下述式Ⅰ化合物，收率為76-91%(實施例9)2-乙基-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，m.p.189-190℃;
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)1.3(t，3H)，2.7(s，3H)，2.9(q，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.55-7.8(復合峰m，5H);MS(正電荷快原子撞擊(+ve FAB)，DMSO/硝基芐醇)859(2M+H)+，430(M+H)+;元素分析，測定值C，61.8;H，4.9;N，14.9%;C24H23N5O3.HCl要求值C，61.9;H，5.2;N，15.0%;
(實施例10)6-乙基-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，m.p.152-154℃;
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)1.35(t，3H)，2.6(s，3H)，3.0(q，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(復合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)430(M+H)+;元素分析，測定值C，61.6;H，5.4;N，14.6%;C24H23N5O3.HCl要求值C，61.9;H，5.2;N，15.0%;
(實施例11)2，6-二乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，m.p.174-175℃;
NMR(d6-DMSO)/d4-乙酸)1.2-1.4(m，6H)，2.85-3.1(m，4H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.55-7.8(復合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)444(M+H)+;元素分析，測定值C，62.0;H，5.4;N，14.4%;C25H25N5O3.HCl要求值C，62.3;H，5.4;14.5%;
(實施例12)6，7-二氫-2-乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶鹽酸鹽，m.p.212-214℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，2.1-2.3(m，2H)，2.8-3.0(m，4H)，3.2(t，2H)，5.45(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.5-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇);398(M+H)+;元素分析，測定值C，66.0;H，5.9;N，16.0%;C24H23N5O.HCl要求值C，66.4;H，5.5;N，16.2%;
(實施例13)2，6-二甲基-3-苯基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.144℃(分解);
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.4(s，3H)，2.7(s，3H)，5.4(s，2H)，7.1(d，2H)，7.2(d，2H)，7.3-7.4(m，2H)，7.4-7.8(復合峰m，8H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)868(2M+H)+，434(M+H)+;元素分析，測定值C，66.9;H，6.0;N，13.3;H2O，2.0%;C27H23N5O.HCl.0.5Et2O.0.53H2O要求值C，67.3;H，5.8;N，13.5%;H2O，1.9%.
(實施例14)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸烯丙基酯鹽酸鹽，m.p.177-179℃;NMR(d6-DMSO)2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，4.8-4.85(d，2H)，5.2-5.4(m，2H)，5.45(s，2H)，5.8-6.0(m，1H)，7.1-7.2(d，2H)，7.3-7.9(d，2H)，7.5-7.8(復合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/硝基芐醇)442(M+H)+.
用類似于實施例1的方法，對應于實施例1的起始原料A，制備了實施例9-14采用的必需起始原料，如下的式Ⅲ化合物(實施例9A)采用實施例2A的類似方法，以3-氨基-2-戊烯酸甲酯和雙烯酮為原料，制備了1，4-二氫-2-乙基-6-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.148-150℃，NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，2.3(S，3H)，2.7(q，2H)，3.8(S，3H)，6.7(S，1H)，MS(化學電離，氨)196(M+H)+。再以上述化合物為原料，制得了2-乙基-6-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.157-158℃(分解);
NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，2.5(s，3H)，2.8(q，2H)，3.85(s，3H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85-7.0(復合峰m，6H)，7.15(s，4H)，7.2-7.5(復合峰m，12H)，7.9-8.0(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)672(M+H)+;
(實施例10A)6-乙基-2-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.67-70℃;
NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，2.5(s，3H)，2.75(q，2H)，3.85(s，3H)，5.05(s，2H)，6.1(s，1H)，6.9-7.0(復合峰m，6H)，7.1-7.5(復合峰m，22H)，7.9-8.0(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)672(M+H)+;
制備上述化合物的原料1，4-二氫-6-乙基-2-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯按下法制得將3-氨基丁烯酸甲酯(5g)和5-(1-羥丙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(10g)(按J.Org.Chem.，1978，43，2087中所述方法制得)的混合物于120℃加熱1小時，冷卻至室溫，用乙醚和己烷的混合物(1∶6V/V;35ml)處理，放置18小時，倒去溶劑，將不溶的殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脫，得1，4-二氫-6-乙基-2-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(1g)，黃色固體，m.p.176-180℃;NMR(CDCl3)1.2(t，3H)，2.45(S，3H)，2.65(q，2H)，3.8(S，3H)，6.3(S，1H);MS(化學電離，氫)196(M+H)+。
(實施例11A)用類似于實施例10A的方法，以3-氨基-2-戊烯酸甲酯和5-(1-羥丙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮為原料制得了2，6-二乙基-1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.127-130℃;NMR(CDCl3)1.2-1.35(m，6H)，2.4-2.9(m，4H)，3.8(S，3H)，6.3(S，1H);MS(化學電離，氨)210(M+H)+。以上述化合物為原料制得了2，6-二乙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.59-64℃;
NMR(CDCl3)1.2-1.4(m，6H)，2.5-2.9(m，4H)，3.85(s，3H)，5.05(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(復合峰m，6H)，7.1-7.55(復合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)686(M+H)+;
(實施例12A)6，7-二氫-2-乙基-4-〔(2′-(三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶，非晶形固體;
NMR(d6-DMSO)1.19(t，3H)，1.92-2.08(m，2H)，2.57-2.77(m，4H)，2.84(t，2H)，5.13(s，2H)，6.77(s，1H)，6.83-6.92(復合峰m，6H)，7.11(d，2H)，7.25-7.40(復合峰m，11H)，7.43-7.68(m，3H)，7.82(dd，1H);元素分析，測定值C，79.7;H，5.6;N，10.8%;C43H37N5O.0.33DMF要求值C，79.6;H，5.9;N，11.3%;
制備上述化合物的原料2-乙基-1，5，6，7-四氫-4-(1H)-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶酮的方法是將4-(1-環(huán)戊烯-1-基)嗎啉(7.7g)和5-(1-羥丙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(20g)(按J.Org.Chem.，1978，43，2087中所述方法制得)的混合物于120℃加熱1小時，冷卻至室溫，經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脫，得6，7-二氫-2-乙基環(huán)戊二烯并〔b〕吡喃-4(5H)-酮和4-(1，3-二氧代丁基)嗎啉的混合物。將該混合物與濃氨水(150ml)于120℃共熱15小時后冷卻至室溫，蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘余物于乙醚/乙酸乙酯(1∶1V/V;300ml)和2MNaOH液(200ml)中分配。分出水層，用濃鹽酸酸化至pH6，先用乙酸乙酯(3×100ml)、后用氯仿(3×100ml)提取，用飽和的NaCl液(1×50ml)洗有機提取液，用MgSO4干燥，蒸發(fā)去溶劑，合并殘余物，經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/甲醇(1∶9V/V)洗脫，得2-乙基-1，5，6，7-四氫-4(1H)-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶酮(2.2g)，淡黃色固體，m.p.212-214℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.5(t，3H)，1.88-2.04(m，2H)，2.35-2.60(m，4H)，2.78(t，2H)，11.33(bs，1H);MS(化學電離，氨)164(M+H)+.
(實施例13A)2，6-二甲基-3-苯基-4-〔(2′-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，m.p.82-84℃;NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，4.95(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9(復合峰m，8H)，7.05(d，2H)，7.1-7.5(復合峰m，17H)，7.9(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)676(M+H)+;
采用類似于J.Am.Chem.Soc.，1974，96(4)，1152中所述方法，以2，6-二甲基-3-苯基-4H-吡喃-4-酮為原料制得了標題化合物的原料2，6-二甲基-3-苯基-4(1H)-吡啶酮，m.p.231-235℃(分解);
NMR(CDCl3/d6-DMSO)2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，6.2(s，1H)，7.1-7.5(復合峰m，5H);MS(電子撞擊電離)199(M)+，170，128，115;
(實施例14A)用類似于實施例2A的方法，以3-氨基丁烯酸烯丙基酯和二烯酮為原料，制得了1，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸烯丙基酯，m.p.139-141℃;NMR(d6-DMSO)2.1-2.25(S，6H)，4.65-4.75(S，2H)，5.2-5.5(m，2H)，5.8-6.1(m，2H)，11.2-11.4(br S，1H);以上述化合物為原料制得了2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸烯丙酯，m.p.65-70℃(分解);
NMR(d6-DMSO)2.3-2.4(2 x s，6H)，4.7-4.8(m，2H)，5.1-5.4(m，4H)，5.8-6.0(m，1H)，6.8-7.85(復合峰m，24H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)684(M+H)+;
實施例15用類似于實施例1的方法，以2-氯-6-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(A)為原料，制得了2-氯-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(收率50%)，白色粉末，m.p.204-207℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.45(s，3H)，3.85(s，3H)，5.3(s，2H)，7.2-7.8(復合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)436(M+H)+;
按下法制備起始原料(A)(ⅰ)將5-〔2-(4′-溴甲基聯(lián)苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(50g)(按歐洲專利申請，公開號為0291969號的方法制得)和1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷(100mg)溶于1，2-二甲氧基乙烷(DME)(600ml)中，加入乙酸鉀粉(17.5g)，加熱回流20小時，過濾出不溶物，用乙酸乙酯和己烷的混合物(1∶4V/V)研磨殘留物，得5-〔2-(4′-乙酰氧甲基聯(lián)苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(B)(41.8g)，乳白色粉，m.p.119-121℃;
NMR(CDCl3)2.1(s，3H)，5.0(s，2H)，6.8-6.95(復合峰m，8H)，7.2-7.55(復合峰m，14H)，7.9-8.0(m，1H).
(ⅱ)在充氬和攪拌下于0℃將上述化合物(B)(41.8g)的THF(200ml)溶液加到硼氫化鋰(4.1g)和THF(400ml)的混懸液中，環(huán)境溫度下攪拌20小時，冷卻至0℃，加入20%檸檬酸水溶液(40ml)，并用飽和氯化鈉液(600ml)稀釋，用乙酸乙酯(2×500ml)提取，用水(500ml)洗提取液后再用飽和氯化鈉液(500ml)洗，合并提取液用MgSO4干燥，蒸發(fā)去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(2∶3V/V)洗脫，得5-〔2-(4′-羥甲基聯(lián)苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(C)(17.4g)，白色固體，m.p.168-169℃(于乙酸乙酯/己烷(1∶9V/V)中重結晶);
NMR(CDCl3)4.6(s，2H)，6.85-7.0(m，6H)，7.2-7.5(復合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
(ⅲ)將上述化合物(C)(1.58g)，2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(700mg)(按Synthesis，1988，479中所述方法制得)，叔丁醇鉀(400mg)，氟化鉀(10mg)和1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷(10ml)及乙腈(5ml)的混合物于60℃加熱24小時，蒸發(fā)去溶劑，殘余物于水(20ml)和二氯甲烷(20ml)中分配，分出有機相，用飽和氯化鈉液(20ml)洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得2-氯-6-甲基-4-〔2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(A)(1.26g)，發(fā)泡體，NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，3.9(s，3H)，5.05(s，2H)，6.6-7.95(復合峰m，24H).
實施例16-22用類似于實施例1的方法，以適宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)為原料，制得了下述式Ⅰ化合物，收率75-91%(實施例16)2-甲氧甲基-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，m.p.168-169℃;
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，3H)，3.4(s，3H)，3.85(s，3H)，4.7(s，2H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(復合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)446(M+H)+;元素分析，測定值C，60.0;H，4.9;N，14.5%;C24H23N5O4.HCl要求值C，59.8;H，4.8;N，14.5%;
(實施例17)2-(2-甲氧乙基)-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，m.p.134-135℃;
NMR(d6-DMSO)2.7(s，3H)，3.1-3.25(m，5H)，3.65(t，2H)，3.9(s，3H)，5.45(s，2H)，7.15(d，2H)，7.35(d，2H)，7.5-7.7(m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)460(M+H)+;元素分析，測定值C，60.8;H，5.5;N，14.1;%C25H25N5O4.HCl要求值C，60.5;H，5.2;N，14.1%;
(實施例18)6-甲基-2-苯基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，m.p.
149-151℃;NMR(d6-DMSO)1.0(t，3H)，2.7(s，3H)，4.1(q，2H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(復合峰m，10H);MS(+ve FAB，DMSO/GLY)492(M+H)+;元素分析，測定值C，63.5;H，5.0;N，12.4%;H2O，3.9%;C29H25N5O3.HCl.H2O要求值C，63.7;H，5.1;N，12.8;H2O，3.3%;
(實施例19)2-異丙基-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，m.p.
158-160℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.4(d，6H)，2.8(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，4.3(q，2H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(復合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)458(M+H)+;元素分析，測定值C，61.1;H，6.2;N，13.3;H2O，3.7%;C26H27N5O3.HCl.H2O要求值C，60.9;H，5.9;N，13.7;H2O，3.5%;
(實施例20)6-甲基-2-(2-苯乙基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，m.p.
180-181℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，3H)，3.0(dd，2H)，3.2(dd，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，6.9-7.4(復合峰m，9H)，7.5-7.75(復合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)506(M+H)+;元素分析，測定值C，66.5;H，5.3;N，12.9%;C30H27N5O3.HCl要求值C，66.5;H，5.0;N，12.9%;
(實施例21)6-甲基-2-丙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，m.p.137-139℃;
NMR(d6-DMSO)0.9(t，3H)，1.2(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.7(s，3H)，2.8-2.95(m，2H)，4.3(q，2H)，5.4(s，2H)，7.15(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(復合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)458(M+H)+;元素分析，測定值C，62.2;H，6.0;N，13.8;H2O 1.2%;C26H27N5O.HCl.0.33H2O要求值C，62.5;H，5.7;N，14.0;H2O 1.2%;
(實施例22)6-甲基-2-丙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，m.p.
162-163℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)0.95(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.7(s，3H)，2.85(t，2H)，3.7(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)444(M+H)+;元素分析，測定值C，62.5;H，5.6;N，14.2%;C25H26N5O3.HCl要求值C，62.5;H，5.4;N，14.6.
相應于實施例1的起始原料A，用類似于實施例1的方法，制得了如下的實施例16-22所必需用的起始原料式Ⅲ化合物(收率57-87%)
(實施例16A)采用類似于實施例2A的方法，由3-氨基-4-甲氧基-2-丁烯酸甲酯(按歐洲專利申請177965號方法制備)和二烯酮制得了1，4-二氫-2-甲氧甲基-6-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯，膠狀物(收率25%)，NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，3.5(s，3H)，3.9(s，3H)，4.6(s，2H)，6.4(s，1H)。以上述化合物為原料制得了2-甲氧甲基-6-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.69-70℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.4(s，3H)，3.85(s，3H)，4.6(s，2H)，5.05(s，2H)，6.65(s，1H)，6.85-7.0(m，6H)，7.15(s，4H)，7.2-7.5(復合峰m，12H)，7.9-8.0(m，1H);
(實施例17A)用類似于實施例2A的方法，由3-氨基-4-(2-甲氧乙基)-2-丁烯酸甲酯和二烯酮制得了固體狀1，4-二氫-2-(2-甲氧乙基)-6-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(收率17%)，m.p.158-161℃;NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，3.1(t，2H)，3.4(s，3H)，3.7(t，2H)，3.9(s，3H)，6.4(s，1H)，以上述化合物為原料，制得了2-(2-甲氧乙基)-6-甲基-4-〔(2′-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.65-67℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.1(t，2H)，3.5(s，3H)，3.75(t，2H)，3.85(s，3H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85-7.0(m，6H)，7.1-7.5(復合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
(實施例18A)用類似于實施例2A的方法，由3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯和二烯酮制得了固體狀1，4-二氫-6-甲基-4-氧代-2-苯基吡啶-3-羧酸乙酯(收率52%)，m.p.192-195℃;NMR(CDCl3/d4-乙酸)0.9(t，3H)，2.4(s，3H)，4.0(q，2H)，6.45(s，1H)，7.4(s，5H)，以上述化合物為原料制備了6-甲基-2-苯基-4-〔(2′-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯，m.p.106℃;NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，2.55(s，3H)，4.1(q，2H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.15-7.5(復合峰m，20H)，7.6-7.7(m，1H)，7.9-8.0(m，1H)，(實施例19A)按類似于實施例2A的方法，由3-氨基-4-甲基-2-戊烯酸乙酯和二烯酮制得了固體狀1，4-二氫-2-異丙基-6-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸乙酯(收率40%)，m.p.163-165℃;NMR(CDCl3)1.2-1.4(m，9H)，2.3(s，3H)，2.9-3.1(m，1H)，4.3(q，2H)，6.2(br s，1H)，11.8(s，1H)，以上述化合物為原料制得了2-異丙基-6-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯，m.p.71-72℃;NMR(CDCl3)1.2-1.35(m，9H)，2.5(s，3H)，2.9-3.1(m，1H)，4.35(q，2H)，5.0(s，2H)，6.5(s，1H)，6.85-7.0(m，6H)，7.1-7.5(復合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
(實施例20A)按實施例2A類似方法，由3-氨基-5-苯基-2-戊烯酸甲酯和二烯酮制得了固體狀1，4-二氫-6-甲基-4-氧代-2-(2-苯乙基)吡啶-3-羧酸甲酯(8%收率)，m.p.201-210℃;NMR(d6-DMSO)2.35(s，3H)，3.0(s，4H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，7.15-7.4(m，5H)，7.5(s，1H)，以上述化合物為原料制得了6-甲基-2-(2-苯乙基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.69-72℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.0(s，4H)，3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.6(復合峰m，21H)，7.9-8.0(m，1H);
(實施例21A)用類似于實施例2A的方法，由3-氨基-2-己烯酸乙酯和二烯酮制得了1，4-二氫-6-甲基-4-氧代-2-丙基吡啶-3-羧酸乙酯(收率28%)，m.p.108-112℃;NMR(CDCl3)0.9(t，3H)，1.3(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.5(s，3H)，2.6-2.7(m，2H)，4.3(q，2H)，6.2(s，1H)，以上述化合物為原料，制備了6-甲基-2-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯，m.p.135-136℃;NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，1.3(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.5(s，3H)，2.7-2.8(m，2H)，4.3(q，2H)，5.0(s，2H)，6.55(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.5(復合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
(實施例22A)按類似于實施例2A的方法，由3-氨基-2-己烯酸甲酯和二烯酮制得了固體狀1，4-二氫-6-甲基-4-氧代-2-丙基吡啶-3-羧酸甲酯(收率46%)，m.p.142-144℃;NMR(CDCl3)0.9(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.3(s，3H)，2.65(t，2H)，3.8(s，3H)，6.2(s，1H)，12.0(br，1H)，以上述化合物為原料制得了6-甲基-2-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基)吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.
66-71℃;NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，1.7-1.9(m，2H)，2.5(s，3H)，2，65-2.8(m，2H)，3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.8-6.95(m，6H)，7.1-7.6(復合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
實施例23按類似于實施例1的方法，用2，6-二甲基-3-甲氧甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料，以81%收率制得了2，6-二甲基-3-甲氧甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，白色粉末，m.p.193℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，6H)，3.3(s，3H)，4.5(s，2H)，5.45(s，2H)，7.2-7.8(復合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)402(M+H)+.
按下法制備原料(A)將氫化鈉(115mg)加入2，6-二甲基-3-羥甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(1.0g)的DMF(30ml)溶液中，攪拌10分鐘，加入碘甲烷(0.3ml)，攪拌18小時，加入100ml水，用乙酸乙酯(2×50ml)提取，合并提取液，用飽和氯化鈉液(50ml)洗，用MgSO4干燥，蒸發(fā)去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脫(從1∶50至1∶20V/V)，得2，6-二甲基-3-甲氧甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)，(0.74g)，m.p.132-135℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.55(s，6H)，3.2(s，3H)，4.45(s，2H)，5.25(s，2H)，6.8-7.9(復合峰m，24H).
實施例24用類似于實施例1的方法，以2，3，6-三甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料制得了2，3，6-三甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽(收率50%)，白色粉末，m.p.212℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.2(s，3H)，2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，5.45(s，2H)，7.2-7.8(復合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)372(M+H)+;元素分析，測定值C，64.2;H，6.1;N，17.0;Cl，8.4%;C22H21N5O.HCl要求值C，64.8;H，5.4;N，17.2;Cl，8.7%。
按下法制備原料(A)(ⅰ)將三乙胺(2.2ml)和甲磺酰氯(1.24ml)加入2，6-二甲基-3-羥甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(10.0g)的二氯甲烷(150ml)溶液中，放置20小時，然后用水(150ml)稀釋，分出有機相，用飽和氯化鈉液(150ml)洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脫，得3-氯甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(B)(8.5g)，白色固體，m.p.110-112℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.5(s，3H)，2.65(s，3H)，4.75(s，2H)，5.45(s，2H)，6.9-7.9(復合峰m，24H).
(ⅱ)將上述化合物B(1.0g)和碘化鈉(232mg)溶于丙酮(20ml)中，加熱回流6小時，蒸發(fā)去掉易揮發(fā)物質(zhì)，殘余物于二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中分配，分出有機相，用飽和氯化鈉液(20ml)洗后，用MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物溶于DMF(25ml)中，加入氰基硼氫化鈉(221mg)，攪拌3小時，蒸去易揮發(fā)物質(zhì)，殘余物于二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中分配，分出有機相，用飽和氯化鈉液(20ml)洗，MgSO4干燥。蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脫，得2，3，6-三甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)，(0.65g)，m.p.136-138℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.1(s，3H)，2.5(s，3H)，2.6(s，3H)，5.3(s，2H)，6.8-7.0(m，6H)，7.2-7.85(復合峰m，18H).
實施例25用類似于實施例1的方法，以3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料制得了3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶二鹽酸鹽(收率60%)，m.p.147-150℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，3H)，2.85(s，3H)，4.15(s，2H)，5.5(s，2H)，7.2-7.8(復合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)387(M+H)+.
按下法制備原料(A)
用氨氣飽和3-氯甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(1.0g)的二噁烷(10ml)溶液，然后于高壓釜內(nèi)于85℃加熱3小時，蒸去易揮發(fā)物質(zhì)，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脫，得3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(320mg)，發(fā)泡物，NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.4(s，6H)，4.05(s，2H)，5.2(s，2H)，6.9-7.8(復合峰m，24H).
實施例26用類似于實施例1的方法，用2，6-二甲基-3-甲?；?4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料，以95%的收率制備了2，6-二甲基-3-甲?；?4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.124-130℃;NMR(d6-DMSO)2.7(s，3H)，2.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.5-7.8(復合峰m，7H)，10.4(s，1H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)384(M-H)-;元素分析，測定值C，60.8;H，5.1;N，15.9;C22H19N5O2.HCl.0.75H2O要求值C，60.7;H，4.9;N，16.0;
按下法制備原料(A)(ⅰ)將2，6-二甲基-4-(1H)-吡啶酮(6.2g)溶于4M氫氧化鈉液(112ml)中，回流下加入氯仿(12ml)，每次1ml，2小時加完。然后再回流6小時，冷卻，用乙酸酸化至pH6，蒸去易揮發(fā)物質(zhì)，殘余物用甲醇提取(3×100ml)，濃縮提取液，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脫，得2，6-二甲基-3-甲?；?4-(1H)-吡啶酮(B)(2.1g)，m.p.＞100℃(分解);
NMR(d6-DMSO)2.2(s，3H)，2.5(s，3H)，6.1(s，1H)，10.25(s，1H).
(ⅱ)用類似于實施例1的方法，以上述化合物(B)為原料，制得了2，6-二甲基-3-甲酰基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)，收率67%，m.p.160-162℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，6.85-6.95(m，6H)，7.1-7.5(復合峰m，16H)，7.95-8.0(m，1H)，10.6(s，1H).
實施例27-28用類似于實施例1的方法，以適宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)為原料，制得了下述式Ⅰ化合物(產(chǎn)率53-98%)(實施例27)3-乙酰基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.138-141℃;NMR(d6-DMSO)2.4-2.6(m，6H)，2.7(s，3H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(m，5H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)398(M-H)-;元素分析，測定值C，62.5;H，5.0;N，15.6;H2O 0.7%;C23H21N5O2.HCl.0.17H2O要求值C，62.9;H，5.1;N，15.9%;H2O，0.7%.
(實施例28)6-乙基-2-甲基-3-丙?；?4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.160-162℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)1.0(t，3H)，1.25(t，3H)，2.7(m，4H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(復合峰m，5H);MS(-ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)428(M+H)+;元素分析，測定值C，64.4;H，5.7;N，15.0% C25H25N5O2.HCl要求值C，64.7;H，5.6;N，15.1%.
以類似于實施例1的方法制得了相應于實施例1的原料A的實施例27-28中用作起始原料的下述式Ⅲ化合物(收率33-77%)(實施例27A)以3-乙?；?2，6-二甲基-4-(1H)-吡啶酮(按Liebigs Ann.Chem.，1979，371所述方法制得)為原料制備了3-乙?；?2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，m.p.79-82℃;NMR(CDCl3)2.4-2.5(m，9H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.55(復合峰m，16H)，7.9-8.0(M，1H);
(實施例28A)以6-乙基-2-甲基-3-丙?；?4-(1H)-吡啶酮(按Liebigs Ann.Chem.，1979，371中所述方法制得)為原料，制備了6-乙基-2-甲基-3-丙?；?4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基]吡啶，m.p.123-124℃;NMR(CDCl3)1.1(t，3H)，1.3(t，3H)，2.5(s，3H)，2.65(q，2H)，2.8(q，2H)5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.05-7.5(復合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
實施例29用類似于實施例1的方法，以3-氰基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料，制備了3-氰基-2，6-二甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽(收率41%)，白色固體，m.p.
147-149℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，3H)，2.8(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2-7.7(復合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)383(M+H)+;元素分析，測定值C，61.7;H，4.6;N，18.9%;C22H19N6O.HCl.0.5H2O要求值C，61.8;H，4.7;N，19.6%.
按下法制備原料(A)用類似于實施例15中步驟(ⅲ)的方法，以4-氯-3-氰基-2，6-二甲基吡啶(按歐洲專利申請，公開號104876中方法制得)為原料，制得了3-氰基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)(收率25%)，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.7(s，3H)，5.1(s，2H)，6.6-8.0(復合峰m，24H).
實施例30-31用類似于實施例1的方法，以適宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)為原料，制得了下述式Ⅰ化合物(收率40-46%)(實施例30)2，6-二乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺，
m.p.235-255℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.3-1.4(m，6H)，2.95-3.05(m，4H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(m，5H)，7.9(s，1H)，8.1(s，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)429(M+H)+;元素分析，測定值C，61.9;H，5.1;N，17.7%;C29H24N6O2.HCl要求值C，62.0;H，5.4;N，18.1%.
(實施例31)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺，m.p.179-183℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.65(s，3H)，2.7(s，3H)，5.45(s，2H)，7.15-7.75(復合峰m，9H);MS(-ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)401(M+H)+.
按類似于實施例1的方法，以35-41%的收率制備了相應于實施例1的原料A，實施例30-31必需的原料式Ⅲ化合物如下(實施例30A)2，6-二乙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺，發(fā)泡物，NMR(d6-DMSO)1.2-1.3(m，6H)，2.6-2.7(m，4H)，5.1(s，2H)，6.8-7.0(m，6H)，7.1(d，2H)，7.3-7.9(復合峰m，16H)上述化合物的原料2，6-二乙基-1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-甲酰胺按下法獲得將1.3M的氨基二甲基鋁的二氯甲烷溶液(7.8ml，按Tetrahedron Letter，1979，4907方法制得)加到2，6-二乙基-1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(1.05g)的二氯甲烷(50ml)溶液中，放置20小時，加入甲醇(5ml)，攪拌1小時，通過硅藻土層過濾除去沉淀物，濃縮濾液，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脫，得2，6-二乙基-1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(0.5g)，m.p.254℃;NMR(d6-DMSO)1.15-1.25(m，6H)，2.5(q，2H)，3.0(q，2H)，6.1(s，1H)，7.0(br s，1H)，9.6(br s，1H)，11.3(br s，1H).](實施例31A)用類似于實施例30A的方法，先由1，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯制得1，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺，NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.3(s，3H)，2.6(s，3H)，6.2(s，1H)，再以此化合物為原料制得了2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺，發(fā)泡物，NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.4(s，6H)，5.15(s，2H)，6.8-7.85(復合峰m，24H);
實施例32用類似于實施例1的方法由2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料以88%的收率制得了2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.4(s，3H)，2.75(s，3H)，5.4(s，2H)，7.1(d，2H)，7.2-7.5(m，7H)，7.5-7.8(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/GLY)452(M+H)+;元素分析，測定值C，65.8;H，5.4;N，12.8%;C27H22FN5O.HCl.0.25H2O.0.5(C2H5)2O要求值C，65.7;H，5.4;N，13.2%.
按下法制備原料(A)(ⅰ)將(4-氟苯基)丙酮(4g)、乙酸(20ml)和多聚磷酸(30g)的混合物于160℃加熱2.5小時，冷卻至80℃，倒在碎冰(300g)上，加固體碳酸鈉中和，用乙酸乙酯(2×150ml)提取，合并提取液用飽和氯化鈉液(100ml)洗滌，MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脫，得2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4H-吡喃-4-酮(B)(2.85g)，m.p.114-115℃;NMR(d6-DMSO)2.15(s，3H)，2.3(s，3H)，6.2(s，1H)，7.15-7.3(m，4H).
(ⅱ)用類似于實施例13A的方法，以化合物B為原料制得了2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-(1H)-吡啶酮(C)(收率74%)m.p.＞250℃;NMR(d6-DMSO)2.1(s，3H).2.2(s，3H)，5.9(s，1H)，7.1-7.3(m，4H).
(ⅲ)用類似于實施例1的方法，以化合物C為原料，以94%的收率制得了2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.7(s，3H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85-7.0(m，10H)，7.05-7.6(復合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
實施例33用類似于實施例1的方法，以2-甲基-6-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(A)為原料，制得了2-甲基-6-丙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(收率95%)，m.p.105-110℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)0.95(t，3H)，1.7-1.9(m，2H)，2.6(s，3H)，2.95(t，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.55-7.8(m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)444(M+H)+;元素分析，測定值C，61.0，H，5.6;N，13.6;H2O，2.1%;C25H25N5O3.HCl.0.6H2O要求值C，61.3;H，5.6;N，13.9;H2O，2.1%.
按下法制備原料(A)(ⅰ)按類似于實施例10A的方法，以5-(1-羥基亞丁基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(按J.Org.Chem.1978，43，2087方法制得)為原料，制得了1，4-二氫-2-甲基-6-丙基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(B)(收率42%)，m.p.132-136℃;NMR(d6-DMSO)0.9(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，2.2(s，3H)，2.4(t，2H)，3.7(s，3H)，5.9(s，1H)，11.2(br s，1H).
(ⅱ)用類似于實施例1的方法，以化合物B為原料，制得了2-甲基-6-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(A)(收率90%)，m.p.61-64℃;NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.5(s，3H)，2.7(t，2H)，3.9(s，3H)，5.05(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.5(復合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
實施例34用類似于實施例1的方法，以5，6，7，8-四氫-2-三氟甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕喹啉(A)為原料，制得了5，6，7，8-四氫-2-三氟甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕喹啉(收率45%)，m.p.218-219℃;NMR(d6-DMSO)1.7-1.9(m，4H)，2.6-2.7(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，5.3(s，2H)，7.15(d，2H)，7.3-7.5(m，3H)，7.55-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)452(M+H)+;元素分析，測定值C，61.3;H，4.9;N，14.5;C24H20F3N5O.CH3OH.0.5H2O要求值C，61.5;H，5.0;N，14.5%.
按下法制備原料(A)(ⅰ)將2-三氟甲基-4(1H)-喹諾酮(按J.Het.Chem.，1965，2，113中方法制得)(440mg)溶于乙酸(5ml)中，用氧化鉑(50mg)在一個大氣壓下催化氫化，當停止吸氫時，用硅藻土過濾除去催化劑，濾液濃縮，加入甲苯(10ml)，蒸發(fā)，殘余物于乙醚/己烷(1∶5V/V;10ml)中研磨，得5，6，7，8-四氫-2-三氟甲基-4(1H)-喹諾酮(B)(312mg)，m.p.171-172℃;NMR(d6-DMSO)1.7-1.95(m，4H)，2.7(m，2H)，2.9(m，2H)，7.0(s，1H).
(ⅱ)用類似于實施例1的方法，以化合物B為原料，以53%的收率制得了5，6，7，8-四氫-2-三氟甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)乙氧基〕喹啉(A)，m.p.141-143℃;NMR(CDCl3)1.7-1.95(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.9-3.0(m，2H)，5.0(s，2H)，6.85-6.95(m，6H)，7.0(s，1H)，7.15-7.55(復合峰m，16H)，8.0(dd，1H).
實施例35將4′-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基氧)甲基〕聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(A)(0.5g)溶于甲醇(20ml)和水(2ml)中，加入NaOH(0.5g)，加熱回流6小時，蒸去易揮發(fā)物質(zhì)，殘余物溶于水中，用乙酸酸化，沉淀出4′-〔2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基氧基)甲基〕聯(lián)苯基-2-羧酸(220mg)，
m.p.222℃(DMOS和水);NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.65-1.85(m，4H)，2.55-2.8(m，6H)，5.7(s，2H)，6.8(s，1H)，7.3-7.6(復合峰m，7H)，7.7(dd，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)388(M+H)+;元素分析，測定值C，76.0;H，6.4;N，3.8%;C26H27NO3.0.5H2O要求值C，75.7;H，6.6;N，3.5%.
按下法制備原料(A)(ⅰ)在充氬和攪拌下，于-78℃將1.6M丁基鋰的己烷溶液(24ml)滴入4-溴甲苯(6.0g)的無水THF(50ml)液中，在-78℃保溫20分鐘，加入1M的無水氯化鋅的乙醚液(38.6ml)，在-78℃保溫15分鐘，然后加入四(三苯基膦)鈀(60mg)的THF(5ml)溶液，接著加入2-碘苯甲酸甲酯(6.1g)的THF(10ml)溶液，用1小時時間升溫至室溫，加熱回流5小時，蒸去溶劑，殘余物溶于氯仿(150ml)，用乙二胺四乙酸(10g)的水(100ml)溶液洗，水層用氯仿(100ml)反提，合并有機層，用MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9V/V)洗脫，得4′-甲基聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(B)，無色油(4.4g)，NMR2.4(s，3H)，3.65(s，3H)，7.2(s，4H)，7.35(m，3H)，7.5(m，1H)，7.8(d，1H).
(ⅱ)將N-溴丁二酰亞胺(8.1g)和偶氮(雙異丁腈)(130mg)加入化合物B(9.3g)的四氯化碳(300ml)溶液中，加熱回流4小時，冷卻至室溫，過濾去不溶物，濾液濃縮，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9V/V)洗脫，得4′-(溴甲基)聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(C)，固體(10.9g)，m.p.48-50℃;NMR(CDCl3)3.65(s，3H)，4.55(s，2H)，7.25-7.60(復合峰m，7H)，7.85(d，1H).
(ⅲ)用Liebigs Ann.Chem.，1982，1656-1658中制備2-甲基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮的類似方法，但是于乙酸中和一個大氣壓下用氧化鉑催化氫化，還原中間體2-乙基-4(1H)-喹諾酮(m.p.178-181℃)，得到2-乙基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮，[m.p.226-227℃;NMR(d6-DMSO)1.15(t，3H)，1.55-1.75(m，4H)，2.25(t，2H)，2.4(q，2H)，2.45-2.55(m，2H)，5.8(s，1H)以上述化合物C和2-乙基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮為原料，按實施例1的類似方法制得了4′-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基氧基)甲基〕聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(A)，m.p.86-88℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.65-2.9(m，6H)，3.65(s，3H)，5.15(s，2H)，6.55(s，1H)，7.2-7.6(復合峰m，7H)，7.75(dd，1H).
實施例36充氬氣下將4-〔(4′-氯-2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)(306mg)和三丁基錫疊氮化物(800mg)及二甲苯(1.5ml)于130℃加熱60小時，制得4-〔(4′-氯-2′-(2-三丁基甲錫烷基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉的二甲苯溶液，向該溶液通30分鐘氯化氫氣，然后蒸去揮發(fā)物，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/乙酸乙酯(1∶9V/V)洗脫，得4-〔(4′氯-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽(176mg)，m.p.217-218℃(乙醇/乙酸乙酯中結晶)，NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.55-2.65(m，2H)，2.85-3.0(m，4H)，5.45(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.6(d，1H)，7.8(dd，1H)，7.8(d，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)446(M+H)+;元素分析，測定值C，61.0;H，5.3;N，14.0%;C25H24ClN5O.HCl.0.5H2O要求值C，61.2;H，5.3;N，14.3%.
按下法制備原料(A)(ⅰ)充氬下將氫化鈉(60%油分散體，180mg)加入2-乙基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮(660mg)和4-溴甲基苯基硼酸(800mg)(按J.Amer.Chem.Soc.1958，80，835方法制得)及DMF(12ml)的混合物中，攪拌40小時后加入水(0.2ml)，蒸去揮發(fā)物，殘余物溶于溫熱的0.5M氫氧化鈉液(10ml)中，濾去不溶物，用20%檸檬酸液酸化濾液至pH4，過濾收集沉淀，水洗(20ml)，高真空干燥，得4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基)氧甲基〕苯基硼酸(C)(1.15g)，
m.p.229-231℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.6-1.9(m，4H)，2.5-2.7(m，2H)，2.75-2.95(m，4H)，5.4(s，2H)，7.3(d，2H)，7.4(s，1H，7.5(d，2H).
(ⅱ)充氬下將甲磺酰氯(0.85ml)加入2-溴-5-氯苯甲酸(2.55g)和吡啶(1.3ml)的二氯甲烷(5ml)溶液中，攪拌1.5小時，通入氨氣5分鐘，蒸去揮發(fā)物，殘余物混懸于氯仿(5ml)中，加入亞硫酰氯(3ml)，將混合物加熱回流20小時，蒸去揮發(fā)物，殘余物于二氯甲烷(50ml)和水(30ml)中分配，分出有機層，用水洗(30ml)，MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物于乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)中重結晶，得2-溴-5-氯苯甲腈(B)(1.64g)，m.p.135-137℃;NMR(CDCl3)7.4(dd，1H)，7.6(d，1H)，7.65(d，1H).
(ⅲ)將化合物(B)(317mg)和化合物(C)(500mg)混懸于甲苯(5ml)、乙醇(1ml)和2M碳酸鈉溶液(1.5ml)的混合物中，加入四(三苯基膦)鈀復合物(85mg)，用氬氣使混合物脫氣，充氬下于120℃加熱18小時，加入二氯甲烷(30ml)和水(10ml)，分出有機層，MgSO4干燥，蒸去揮發(fā)物，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(3∶1V/V)洗脫，得4-〔(4′-氯-2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)(316mg)，m.p.145-147℃(用乙醚和己烷混合物研磨后)，
NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.8(q，2H)，2.9-3.0(m，2H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.5(d，1H)，7.6(s，4H)，7.65(dd，1H)，7.75(d，1H).
實施例37按類似于實施例36的方法，以4-〔(2′-氰基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)為原料制得了2-乙基-4-〔(4′-甲氧基-2′-(2-三丁基甲錫烷基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉的二甲苯溶液;并以此為原料，同樣以類似于實施例36的方法制備了2-乙基-4-〔(4′-甲氧基-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽，收率45%，m.p.207-208℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.55-2.7(m，2H)，2.85-3.05(m，4H)，3.9(s，3H)，5.4(s，2H)，7.1(d，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7.35-7.55(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)442(M+H)+;元素分析，測定值C，63.8;H，6.0;N，14.1%;C26H27N5O2.HCl.0.5H2O要求值C，64.1;H，6.0;N，14.4%.
用類似于實施例36步驟(ⅲ)的方法，以37%收率制得了如下的化合物A(實施例37A)用類似于實施例36步驟(ⅱ)的方法，由2-溴-5-甲氧基苯甲酸制得了2-溴-5-甲氧基苯腈(收率55%)，m.p.135-137℃;NMR(CDCl3)3.8(s，3H)，7.0(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.5(d，1H);
以上述所得化合物為原料，制備了4-〔(2′-氰基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.8(q，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.4(d，1H)，7.45-7.55(m，4H);
實施例38用類似于實施例36的方法，以4-〔(5′-甲氧基-2′-(2-三丁基甲錫烷基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉〔用類似于實施例36方法，以4-〔(2′-氰基-5′-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)為原料以二甲苯溶液形式制得〕為原料，制備了2-乙基-4-〔(5′-甲氧基-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽，收率42%，m.p.237-238℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.55-2.65(m，2H)，2.85-3.0(m，4H)，3.9(s，3H)，5.45(s，2H)，7.05(d，1H)，7.1-7.25(m，3H)，7.4-7.5(m，3H)，7.6(d，1H);MS(+ve FAB，m-硝基芐醇)442(M+H)+;元素分析，測定值C，63.8;H，6.0;N，14.1%;C26H27N5O2.HCl.0.5H2O要求值C，64.0;H，6.0;N，14.4%.
化合物A由下法制得(ⅰ)充氬下于0℃將三氟甲磺酸酐(2.06g)滴入2-氰基-5-甲氧基苯酚(1.0g)的無水吡啶(20ml)溶液中，蒸去揮發(fā)物，殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)中，用水(60ml)和飽和氯化鈉液(30ml)洗該溶液，MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3，V/V)洗脫，得(2-氰基-5-甲氧基苯基)三氟甲磺酸酯(1.53g)，油狀物，NMR(CDCl3)3.9(s，3H)，6.95(d，1H)，7.0(d，1H)，7.7(d，1H).
(ⅱ)用類似于實施例36步驟(ⅲ)的方法，以(2-氰基-5-甲氧苯基)三氟甲磺酸酯代替其中的化合物B為原料，制得了4-〔2′-氰基-5′-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基)-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)(收率49%)，m.p.136-137℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.8(q，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.7(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.05(m，2H)，7.5-7.6(m，4H)，7.7(d，1H).
實施例39-40按類似于實施例36的方法，以適宜的式Ⅲ化合物(其中L是三丁基甲錫烷基)為原料，制得了下述式Ⅰ化合物(收率16-69%)(實施例39)2-乙基-4-〔(4′-甲基-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽，m.p.219-221℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.4(s，3H)，2.55-2.65(m，2H)，2.85-3.05(m，4H)，5.4(s，2H)，7.1(d，2H)，7.4-7.6(m，6H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)426(M+H)+.
(實施例40)2-乙基-4-〔(6-甲基-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽，m.p.218-220℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.1(s，3H)，2.6-2.7(m，2H)，2.95(q，2H)，3.0-3.1(m，2H)，5.5(s，2H)，7.1(d，2H)，7.3-7.6(m，6H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)426(M+H)+;元素分析，測定值C，65.9;H，6.1;N，14.8%;C26H27N5O.HCl.0.5H2O要求值C，66.2;H，6.2;N，14.9%.
按類似于實施例36的方法，以對應于實施例36化合物A的適宜的腈為原料，制得了實施例39-40所采用的原料式Ⅲ化合物(L是三丁基甲錫烷基)的二甲苯溶液。用類似于實施例38步驟(ⅱ)的方法制得了如下的腈(收率43-57%)(實施例39A)按實施例38步驟(ⅰ)的方法，由2-氰基-4-甲基苯酚制得了(2-氰基-4-甲基苯基)三氟甲磺酸酯，油狀物(收率52%)，[NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，7.4(d，1H)，7.45-7.6(m，2H)]，以上述化合物為原料制備了4-〔(2′-氰基-4′-甲基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉，m.p.161-162℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.4(s，3H)，2.7(t，2H)，2.8(q，2H)，2.9(t，2H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.35-7.6(復合峰m，7H);
(實施例40A)按實施例38步驟(ⅰ)的類似方法，由2-氰基-6-甲基苯酚制得了(2-氰基-6-甲基苯基)三氟甲磺酸酯，油狀物(80%收率)，[NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，7.4(t，1H)，7.55-7.65(m，2H)]，以此化合物為原料，制得了4-〔(2′-氰基-6′-甲基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉，m.p.146-148℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.75-1.95(m，4H)，2.2(s，3H)，2.65-2.85(m，4H)，2.8-2.9(m，2H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.2-7.65(復合峰m，7H);
實施例41用類似于實施例36的方法，以4-〔(2-氟-2′-(2-三丁基甲錫烷基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉〔按類似于實施例36的方法由4-〔(2′-氯基-2-氟聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)制得其二甲苯溶液〕為原料，以41%的收率制備了2-乙基-4-〔(2-氟-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽，m.p.206-208℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.65-1.9(m，4H)，2.6(q，2H)，2.9-3.05(m，4H)，5.5(s，2H)，6.95(1H，dd)，7.1(1H，dd)，7.5-7.8(復合峰m，6H);MS(DMSO/m-硝基芐醇)430(M+H)+.
按下法制備化合物(A)(ⅰ)充氬下將2-乙基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮(1.06g)的DMF(10ml)混懸液加入氫化鈉(60%油分散體，364mg)的DMF(10ml)混懸液中，攪拌30分鐘，然后加入4-溴-2-氟芐基溴(1.6g)的DMF(5ml)溶液，繼續(xù)攪拌18小時，蒸去揮發(fā)物，殘余物于乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)中分配，分出有機層，用飽和氯化鈉液(30ml)洗，MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脫，得〔4-(4-溴-2-氟苯基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(B)(1.7g)油狀物，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.6-2.9(m，6H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，7.25-7.4(m，3H).
(ⅱ)將化合物B(1.46g)、2-氰基苯基硼酸〔按類似于實施例55步驟(ⅱ)的方法，由2-溴苯腈制得，m.p.＞220℃;NMR(d6-DMSO)7.4-7.9(復合峰m)](0.62g)，〕四(三苯基膦)鈀、三乙胺(10ml)和DMF(20ml)的混合物于90℃攪拌20小時，蒸去揮發(fā)物，殘余物于乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)中分配，分出有機層，用飽和氯化鈉液(30ml)洗，MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析，用乙酸乙酯/己烷(3∶2V/V)洗脫，得4-〔(2′-氰基-2-氟聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)(325mg)，油狀物，NMR 1.3(t，3H)，1.8-1.9(m，4H)，2.7-2.9(m，6H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.2-7.9(復合峰m，7H).
實施例42用類似于實施例36的方法，以4-〔(3-氯-2′-(2-三丁基甲錫烷基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉〔用類似于實施例36的方法由4-〔(3-氯-2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉制得其二甲基苯溶液〕為原料，制備了2-乙基-4-〔(3-氯-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽(收率60%)，m.p.194-197℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.75-1.85(m，4H)，2.6-2.7(m，2H)，2.9-3.05(m，4H)，5.5(s，2H)，7.35-7.75(復合峰m，7H)，7.85-7.95(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)416(M+H)+;元素分析，測定值C，61.7;H，5.5;N，14.1%;C25H24ClN5O.HCl要求值C，62.2;H，5.2;N，14.5%.
按下法制備化合物A(ⅰ)用類似于實施例38步驟(ⅰ)的方法，以2-氯-4-甲基苯酚為原料，制得了(2-氯-4-甲基苯基)三氟甲磺酸酯(D)，油狀物(收率87%)，NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，7.1-7.35(m，3H).
(ⅱ)用類似于實施例41步驟(ⅱ)的方法，以化合物(D)為原料，制得了(2′-氯-4′-甲基)聯(lián)苯基-2-甲腈(C)，油狀物(收率55%)，NMR(DCl3)2.4(s，3H)，7.15-7.8(complex m，6H).
(ⅲ)用類似于實施例35步驟(ⅱ)的方法，以化合物(C)為原料，制得了(4′-溴甲基-2′-氯)聯(lián)苯基-2-甲腈(B)，油狀物(收率67%)，NMR(CDCl3)4.5(s，2H)，7.3-7.8(復合峰m，7H).
(ⅳ)用類似于實施例1的方法，用化合物(B)和2-乙基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮為原料，制得了4-〔(3-氯-2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)，發(fā)泡物(收率56%)，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.7-2.9(m，6H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，7.35-7.8(復合峰m，7H).
實施例43用類似于實施例1的方法，以2-乙基-6，7，8，9-四氫-4-〔2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)庚三烯并〔b〕吡啶(A)為原料，制得了2-乙基-6，7，8，9-四氫-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)庚三烯并〔b〕吡啶鹽酸鹽(收率69%)，m.p.208-211℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.45-1.75(m，4H)，1.8-1.9(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，3.0(q，2H)，3.2-3.35(m，2H)，5.4(s，2H)，7.3(d，2H)，7.4-7.8(復合峰m，7H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)426(M+H)+;元素分析，測定值C，67.8;H，6.2;N，15.1%;C26H27N5O.HCl要求值C，67.6;H，6.2;N，15.2%.
按下法制備原料A(ⅰ)按類似于實施例12A的方法，以4-(1-環(huán)庚烯基-1-基)嗎啉為原料，制得了2-乙基-1，5，6，7，8，9-六氫-4(1H)-環(huán)庚三烯并〔b〕吡啶酮(B)(收率9%)，m.p.196-198℃;NMR(d6-DMSO)1.1(t，3H)，1.3-1.5(m，2H)，1.5-1.65(m，2H)，1.7-1.85(m，2H)，2.4(q，2H)，2.55-2.6(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，5.8(s，1H)，10.8(br s，1H).
(ⅱ)按類似于實施例1的方法，以化合物B為原料，制得了2-乙基-6，7，8，9-四氫-4-〔(2′-(三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)庚三烯并〔b〕吡啶(A)，發(fā)泡物(收率76%)，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.5-1.6(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.75(q，2h)，2.8-2.9(m，2H)，3.0-3.1(m，2H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-6.95(m，6H)，7.15-7.55(復合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
實施例44用類似于實施例1的方法，以6，7-二氫-3-甲氧羰基-2-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶(A)為原料，制得了6，7-二氫-3-甲氧羰基-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶鹽酸鹽(收率53%)，m.p.163-164℃;NMR(d6-DMSO)2.1-2.2(m，2H)，2.5(s，3H)，3.1(t，2H)，3.4(t，2H)，3.8(s，3H)，5.6(s，2H)，7.1(dd，2H)，7.3(d，2H)，7.45-7.55(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)442(M+H)+;元素分析，測定值C，60.5;H，5.2;N，14.2;H2O，3.8%;C25H23N5O3.HCl.H2O要求值C，60.5;H，5.3;N，14.1;H2O 3.6%.
用類似于實施例1的方法，以3-甲氧羰基-2-甲基-1，5，6，7-四氫-4(1H)-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶酮(按Heterocycles，1982，13，239所述方法制得)為原料，制備了原料A(收率66%)，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)2.05-2.15(m，2H)，2.5(s，1H)，2.95-3.1(m，4H)，3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.85-6.95(m，6H)，7.25-7.55(復合峰m，16H)，7.9-7.95(m，1H).
實施例45將鄰甲苯磺酰胺(222mg)，4-二甲氨基吡啶(159mg)和1-〔3-(二甲氨基)丙基〕-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(250mg)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基氧基〕甲基〕苯甲酸(A)(400mg)，攪拌20小時后用二氯甲烷(20ml)稀釋，用水洗滌該溶液(3×10ml)，MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物溶于熱的飽和碳酸氫鈉液(20ml)、水(20ml)和乙醇(5ml)的混合物中，濾去不溶物，該熱溶液用1M檸檬酸液酸化至pH4，過濾收集生成的沉淀，得4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基)氧甲基〕-N-(2-甲苯基)磺?；郊柞０罚琺.p.266-268℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.7-1.8(m，4H)，2.5(s，3H)，2.55-2.65(m，2H)，2.75(q，2H)，2.8-2.9(m，2H)，5.4(s，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.45(d，2H)，7.85(s，1H)，7.95(d，2H);MS(-ve FAB，DMSO/CH3OH/m-硝基芐醇)463(M-H)-;元素分析，測定值C，67.2;H，6.2;N，6.0%;C26H28N2O4S要求值C，67.2;H，6.1;N，6.0%.
原料A的制備如下(ⅰ)用類似于實施例1的方法，以2-乙基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯為原料，產(chǎn)物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶49V/V)洗脫，得4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基)氧甲基〕苯甲酸甲酯(B)(收率67%)，m.p.79-80℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.75-1.95(m，4H)，2.65-2.8(m，4H)，2.85-2.95(m，4H)，3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，6.5(s，1H)，7.5(d，2H)，8.1(d，2H).
(ⅱ)將1M氫氧化鈉液(6ml)加入化合物B(640mg)的乙醇(10ml)溶液中，攪拌4小時，蒸去揮發(fā)物，殘余物溶于水(20ml)中，用1M檸檬酸液酸化至pH4，過濾收集生成的沉淀，得4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基氧基)甲基〕苯甲酸(A)(463mg)，m.p.246-249℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.65-1.95(m，4H)，2.55-2.75(m，6H)，5.25(s，2H)，6.7(s，1H)，7.55(d，2H)，7.95(d，2H).
實施例46按實施例45的類似方法，以4-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕苯甲酸(A)為原料，制得了4-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕-N-(2-甲基苯基)-磺酰基苯甲酰胺(收率27%)，
m.p.175-176℃;NMR(d6-DMSO)1.15(t，3H)，1.2(t，3H)，2.55-2.75(m，7H)，5.3(s，2H)，7.0(s，1H)，7.35-7.6(m，5H)，7.9(d，2H)，8.05(dd，1H)，12.7(br s，1H);MS(+ve FAB，CH3OH/m-硝基芐醇)497(M+H)+;元素分析，測定值C，62.4;H，5.8;N，5.5%;C26H28N2O6S要求值C，62.9;H，5.7;N，5.6%.
原料A的制備如下(ⅰ)按實施例45步驟(ⅰ)的類似方法，以2，6-二乙基-1，4-二氫-4-氧代吡啶甲酸甲酯為原料，制得了4-〔(2，6-二甲基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕苯甲酸甲酯(B)(收率75%)，m.p.56-57℃;NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，1.3(t，3H)，2.7-2.8(m，4H)，3.9(s，3H)，3.95(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.45(d，2H)，8.05(d，2H).
(ⅱ)用類似于實施例45步驟(ⅱ)的方法，以上述化合物B為原料，制得了4-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕苯甲酸(A)(收率90%)，m.p.226-228℃;NMR(d6-DMSO)1.15(t，3H)，1.2(t，3H)，2.5-2.75(m，4H)，3.8(s，3H)，5.3(s，2H)，7.5(d，2H)，8.0(d，2H).
實施例47-48按類似于實施例35的方法，以適宜的式Ⅱ化合物(其中Q是甲氧羰基)為原料，制得了下述式Ⅰ化合物(產(chǎn)率35-60%)(實施例47)4′-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕聯(lián)苯基-2-羧酸，m.p.181-182℃;NMR(d6-DMSO)1.4(t，3H)，1.5(t，3H)，2.55-2.65(m，4H)，3.8(s，3H)，5.3(s，2H)，7.0(s，1H)，7.35-7.6(復合峰m，7H)，7.8(dd，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)420(M+H)+;元素分析，測定值C，71.1;H，6.1;N，3.2%;C25H25NO5要求值C，71.6;H，6.1;N，3.2%.
(實施例48)4′-〔(2，6-二乙基-3-苯基吡啶-4-基氧基)甲基〕聯(lián)苯基-2-羧酸m.p.231-234℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.1(s，3H)，2.35(s，3H)，5.1(s，2H)，6.95(s，1H)，7.15-7.45(復合峰m，12H)，7.6(dd，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)410(M+H)+;元素分析，測定值C，76.6;H，6.1;N，3.2%;C27H23NO3.0.6CH3OH要求值C，76.8;H，5.9;N，32.2%.
用類似于實施例35步驟(ⅲ)的方法，以61-74%的收率制得了實施例47-48必需的原料式Ⅱ化合物如下(實施例47A)以2，6-二乙基-1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯為原料制備了4′-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯，m.p.89-90℃;NMR(CDCl3)1.3(2x t，6H)，2.7-2.8(m，4H)，3.6(s，3H)，3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.2-7.55(復合峰m，7H)，7.8(dd，1H);
(實施例48A)由2，6-二甲基-3-苯基-4(1H)-吡啶酮制得了4′-〔(2，6-二甲基-3-苯基吡啶-4-基氧基)甲基〕聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯，
m.p.118-120℃;NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.55(s，3H)，3.6(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，7.15-7.5(m，12H)，7.8(dd，1H);
實施例49-51用類似于實施例1的方法，以適宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)為原料，產(chǎn)物于異丙醇和乙醚的混合物中重結晶，得下述式Ⅰ化合物(收率79-87%)(實施例49)3-乙酰氨基甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.208-210℃(軟化150℃);NMR(d6-DMSO)1.8(s，3H)，2.65(s，3H)，2.75(s，3H)，4.3(br d，2H)，5.5(s，2H)，7.15(d，2H)，7.4-7.75(復合峰m，7H)，8.2(br t，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)429(M+H)+;元素分析，測定值C，60.1;H，6.1;N，15.7%;C24H24N6O2.HCl要求值C，59.7;H，6.3;N，15.8%.
(實施例50)3-苯甲酰氨基甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.220-221℃;NMR(d6-DMSO)2.7(s，3H)，2.8(s，3H)，4.5(d，2H)，5.5(s，2H)，7.05(d，2H)，7.4-7.7(復合峰m，10H)，7.8(d，2H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)491(M+H)+;元素分析，測定值C，65.9;H，5.4;N，15.1%;C29H26N6O2.HCl.0.6.C3H7OH要求值C，65.6;H，5.6;H，14.9%.
(實施例51)2，6-二甲基-3-(乙氨基甲酰氨基)甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽m.p.170-190℃;NMR(d6-DMSO)0.95(t，3H)，2.65(s，3H)，2.8(s，3H)，2.9-3.0(m，2H)，4.25(br d，1H)，5.5(s，2H)，6.15(br t，1H)，6.25(br t，1H)，7.15(d，2H)，7.45-7.75(復合峰m，7H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)458(M+H)+.
按下法制得了實施例49-51所需的原料式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)(實施例49A)將乙酰氯(79mg)的二氯甲烷(1ml)溶液加入3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(628mg)和三乙胺(101mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中，放置1小時后加入水(15ml)，分出有機相，用飽和氯化鈉液(15ml)洗，MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脫，得3-乙酰氨基甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(594mg)，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)1.8(s，3H)，2.5(s，3H)，2.6(s，3H)，4.45(d，2H)，5.0(s，2H)，5.6(br t，1H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.25-7.6(復合峰m，16H)，7.95(dd，1H).
(實施例50A)用類似于實施例49A的方法，用等摩爾量的苯甲酰氯代替乙酰氯，制得了3-苯甲酰氨基甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(收率90%)，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.8(s，3H)，4.7(d，2H)，5.05(s，2H)，6.4(br t，1H)，6.65(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.15-7.65(復合峰m，21H)，7.95(dd，1H).
(實施例51A)將異氰酸乙酯(71mg)和3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(628mg)溶于二氯甲烷(15ml)中，放置2小時，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(7∶93V/V)洗脫，得2，6-二甲基-3-(乙氨基甲酰氨基)甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(602mg)，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，2.5(s，3H)，2.65(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，4.1(br 1H)，4.4(d，2H)，4.5(br d，1H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.8(7.0m 6H)，7.1-7.55(復合峰m，16H)，7.9(dd，1H).
實施例52用類似于實施例1的方法，以2，6-二甲基-N-丙基-4-〔(2′-(三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺(A)為原料，制備了2，6-二甲基-N-丙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺(收率73%)，
m.p.196-198℃;NMR(d6-DMSO)0.8(t，3H)，1.4-1.5(m，2H)，2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，3.1-3.3(m，2H)，5.4(s，2H)，7.15(dd，2H)，7.4(dd，2H)，7.5-7.8(復合峰m，5H)，8.65(t，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)443(M+H)+;元素分析，測定值C，62.8;H，5.9;N，17.0;Cl，6.9;H2O，0.6%;C25H25N6O2.HCl.0.1H2O要求值C，62.4;H，5.5;N，17.5;Cl，7.4;H2O，0.4%.
原料A的制備如下(ⅰ)充氬下將丙胺(1.48g)滴入2M的三甲基鋁的甲苯液(12.5ml)中，在停止釋放甲烷時，將上述溶液注入攪拌下的1，4，二氫-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸乙酯(1.95g)和甲苯(25ml)的混懸液中，產(chǎn)生的黃色溶液于100℃加熱2小時后冷卻至0℃，滴入甲醇(10ml)，用二氯甲烷稀釋反應混合物并攪拌1小時，通過硅藻土層過濾，用甲醇(100ml)洗硅藻土層，合并濾液，濃縮，殘余物經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(3∶17V/V)洗脫，得1，4-二氫-2，6-二甲基-N-丙基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(B)，(0.73g)，m.p.62-65℃;NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，2.3(s，3H)，2.8(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，6.3(s，1H)，10.55(br t，1H)，11.5(br s，1H).
(ⅱ)用類似于實施例1的方法，以上述化合物B為原料，制備了2，6-二甲基-N-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺(A)(收率71%)，發(fā)泡物，
NMR(CDCl3)0.9(t，3H)，1.4-1.6(m，2H)，2.5(s，3H)，2.6(s，3H)，3.35(q，2H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.2-7.55(復合峰m，16H)，7.9(dd，1H).
實施例53用類似于實施例1的方法，以2，6-二甲基-3-碘-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶為原料，制得了2，6-二甲基-3-碘-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(收率42%)，m.p.237-245℃(分解)NMR(d6-DMSO)2.6(s，3H)，2.8(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4-7.85(復合峰m，7H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)484(M+H)+;元素分析，測定值C，47.1;H，3.6;N，12.7%;C21H18IN5O.HCl.H2O要求值C，46.9;H，3.9;N，13.0%.
按類似于實施例1的方法，以2，6-二甲基-3-碘-4-(1H)-吡啶酮〔按Chem.Pharm.Bull.，1986，34，2719中的方法制得)為原料，制備了原料化合物A(收率62%)，固體，m.p.149-152℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.4(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.6(復合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
實施例54用類似于實施例1的方法，以2，6-二乙基-3-碘-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料，制得了2，6-二乙基-3-碘-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(收率38%)，m.p.201-205℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.2-1.3(m，6H)，2.9(q，2H)，3.15(q，2H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(s，1H)，7.5(d，2H)，7.55-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)512(M+H)+;元素分析，測定值C，50.3;H，4.3;N，12.8%;C23H23IN5O.HCl要求值C，50.4;H，4.2;N，12.8%.
原料A的制備如下(ⅰ)將2M氫氧化鈉液(30ml)加入2，6-二乙基-1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯的甲醇(60ml)溶液中，加熱回流48小時，蒸去揮發(fā)物，殘余物溶于水(50ml)中，用乙酸乙酯洗后，用1M檸檬酸液酸化至pH4，過濾收集生成的沉淀，得2，6-二乙基-1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸(B)(2.1g)，m.p.238-240℃(分解);NMR(CDCl3)1.3(t，6H)，2.7(q，2H)，3.3(q，2H)，6.45(s，1H)，12.1(br s，1H).
(ⅱ)將化合物B(1.0g)于一升華裝置中加熱至250℃，收集升華物，并經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脫，得2，6-二乙基-4(1H)-吡啶酮(C)(0.58g)，m.p.103-110℃;NMR(CDCl3)1.3(t，6H)，2.7(q，4H)，6.2(s，2H)，12.3-13.0(br s，1H).
(ⅲ)將化合物C(430mg)和NaOH(120mg)溶于水(15ml)中，加入碘(720mg)，攪拌1小時，過濾收集沉淀出的固體，經(jīng)閃層析純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)，洗脫，得2，6-二乙基-3-碘-4(1H)-吡啶酮(D)(290mg)，m.p.225-227℃;NMR(d6-DMSO)1.15(t，6H)，2.5(q，2H)，2.8(q，2H)，5.9(s，1H)，11.4(br s，1H).
(ⅳ)用類似于實施例1的方法，以化合物D為原料，制得了2，6-二乙基-3-碘-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)(收率82%)，m.p.132-136℃;NMR(CDCl3)1.3(t，6H)，2.8(q，2H)，3.1(q，2H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.6(復合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
實施例55用類似于實施例1的方法，以3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料，制得了3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽(收率78%)，m.p.142-146℃;NMR(d6-DMSO)2.15(s，3H)，2.45(s，3H)，5.1(s，2H)，7.0-7.1(m，3H)，7.1(d，2H)，7.5-7.7(復合峰m，6H)，7.9(d，2H);MS(-ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)457(M-H)-;元素分析，測定值C，66.1;H，4.5;N，16.3%;C28H22N6O.HCl.0.75H2O要求值C，66.1;H，4.8;N，16.5%.
原料A的制備如下(ⅰ)將氫化鈉(無油，1.04g)混懸于DMF(35ml)中，攪拌下加入2，6-二甲基-3-碘-4(1H)-吡啶酮(6.5g)，無氫氣逸出時，加入芐基氯(3.3g)，于50℃加熱3小時后放置20小時，反應混合物倒入水(150ml)中，過濾收集生成的沉淀，得到5.7g 2，6-二甲基-3-碘-4-(苯甲氧基)吡啶(B)，m.p.68-70℃;NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，2.75(s，3H)，5.2(s，2H)，6.45(s，1H)，7.35-7.45(m，5H).
(ⅱ)充氬下于-78℃將1.7M叔丁基鉀的戊烷溶液(35ml)加入4-溴苯腈(4.55g)的THF(100ml)溶液中，于-78℃保溫30分鐘，加入硼酸三甲酯(2.91g)，放置20小時，然后加到冰冷卻的2M鹽酸(100ml)中，用乙酸乙酯提取(3×100ml)，提取液用MgSO4干燥，蒸去揮發(fā)物，殘余物于乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)中研磨，得(4-氰基苯基)硼酸(C)(2.5g)，m.p.＞250℃;NMR(CDCl3)7.8(d，2H)，8.3(d，2H);元素分析，測定值C，57.2;H，4.0;N，9.2%;C7H6BNO2要求值C，67.2;H，4.1;N，9.5%.
(ⅲ)將化合物C(188mg)的甲醇(1ml)溶液加入化合物B(170mg)、四(三苯基膦)鈀(30mg)、2M碳酸氫鈉液(2ml)和甲苯(10ml)的混合物中，加熱回流12小時，冷卻，加入過氧化氫水溶液(30%重量，0.1ml)，攪拌30分鐘，分出水相，用乙酸乙酯(2×25ml)提取，合并有機相，用MgSO4干燥，蒸去揮發(fā)物，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(4∶1V/V)洗脫，得3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4-(苯甲氧基)吡啶(D)，膠狀物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.6(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.25-7.35(m，5H)，7.7(d，2H).
(ⅳ)將化合物D(240mg)，甲酸銨(120mg)，10%鈀/炭催化劑(40mg)和甲醇(5ml)的混合物攪拌2小時，過濾去催化劑，濃縮濾液，殘余物于二氯甲烷(10ml)和水(10ml)中分配，分出水層，再用二氯甲烷(3×10ml)提取，合并提取液，干燥，蒸去溶劑，殘余物用乙醚研磨，得3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4(1H)-吡啶酮(E)(65mg)，非晶形固體，NMR(CDCl3)2.1(s，3H)，2.25(s，3H)，6.2(s，1H)，7.4(d，2H)，7.7(d，2H)，11.2(br s，1H).
(ⅴ)用類似于實施例1的方法，以化合物E為原料，制得了3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)(收率68%)，發(fā)泡物，
NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，4.95(s，2H)，6.6(s，1H)，6.8-7.0(m，8H)，7.1(d，2H)，7.15-7.5(m，14H)，7.7(d，2H)，7.85-7.95(m，1H);13C NMR(CDCl3)69.1(芐基CH2).
實施例56-58用類似于實施例1的方法，以適宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)為原料，制得了下述式Ⅰ化合物(收率51-86%)(實施例56)2，6-二甲基-3-(4-甲氧苯基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.131-135℃;NMR(d6-DMSO)2.2(s，3H)，2.45(s，3H)，3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.9-7.1(m，5H)，7.15-7.25(m，4H)，7.5-7.7(m，4H);MS(-ve FAB，CH3OH/m-硝基芐醇)462(M-H)-;元素分析，測定值C，67.6;H，5.6;N，13.8%;C28H25N5O2要求值C，67.3;H，5.2;N，14.0%.
(實施例57)2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，m.p.134-137℃;NMR(d6-DMSO)2.4(2 x s;6H)，2.7(s，3H)，5.35(s，2H)，7.1(d，2H)，7.15-7.35(m，7H)，7.6-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，CH3OH/m-硝基芐醇)448(M+H)+.
(實施例58)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-3-(4-三氟甲基苯基)吡啶，m.p.172-173℃;NMR(d6-DMSO)2.2(s，3H)，2.45(s，3H)，5.15(s，2H)，7.0-7.1(m，3H)，7.2(d，2H)，7.5-7.7(m，6H)，7.8(d，2H);MS(+ve FAB，甲醇/m-硝基芐醇)502(M+H)+;元素分析，測定值C，65.8;H，4.1;N，13.7%;C28H22F3N5O.0.5H2O要求值C，65.8;H，4.5;N，13.9%.
相應于實施例1的原料A，用類似于實施例1的方法，制備了實施例56-58所需的原料，下述式Ⅲ化合物(收率67-80%)(實施例56A)2，6-二甲基-3-(4-甲氧苯基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.7(s，3H)，4.0(s，3H)，5.15(s，2H)，6.8(s，1H)，7.0-7.2(m，9H)，7.25(d，2H)，7.3-7.5(m，12H)，7.55-7.6(m，1H)，7.65-7.7(m，2H)，8.1-8.15(m，1H).
(實施例57A)2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，2.6(s，3H)，4.95(s，2H)，6.6(s，1H)，6.8-7.0(m，8H)，7.05(d，2H)，7.1-7.3(m，14H)，7.4-75(m，2H)，7.9-8.0(m，1H).
(實施例58A)2，6-二甲基-3-(4-三氟甲基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，4.95(s，2H)，6.65(s，1H)，6.8-7.0(m，8H)，7.05(d，2H)，7.1-7.3(m，9H)，7.35-7.45(m，5H)，7.7(d，2H)，7.9-8.0(m，1H).
采用類似于實施例55步驟(ⅱ)的方法，制備了相應于實施例55中原料C實施例56和58所需的原料，下述取代苯基硼酸(收率50-72%)(實施例56C)(4-甲氧苯基)硼酸，m.p.177℃;NMR(d6-DMSO)3.75(s，3H)，6.7(d，2H)，7.2s(d，2H).
(實施例58C)(4-三氟甲基苯基)硼酸，m.p.242-245℃;NMR(d6-DMSO)5.4-5.6(br，2H)，7.6(d，2H)，8.0(d，2H).
相應于實施例55原料D，用類似于實施例55步驟(ⅲ)的方法制得了實施例56-58所需的如下原料(收率40-84%)(實施例56D)2，6-二甲基-3-(4-甲氧苯基)-4-(苯甲氧基)吡啶，蠟樣固體，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，3.85(s，3H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，6.95(d，2H)，7.1-7.4(m，7H).
(實施例57D)2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)-4-(苯甲氧基)吡啶，油狀物，
NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，2.55(s，3H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，7.1(d，2H)，7.2-7.4(m，7H).
(實施例58D)2，6-二甲基-4-苯甲氧基-3-(4-三氟甲基苯基)吡啶，油狀物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.6(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.25-7.4(m，5H)，7.7(d，2H).
相應于實施例55的原料E，用類似于實施例55步驟(ⅳ)的方法，制備了如下的實施例56-58所需的原料式Ⅳ化合物(收率65-97%)(實施例56E)2，6-二甲基-3-(4-甲氧苯基)-4(1H)-吡啶酮，非晶形固體，未純化和鑒別直接用于下步反應。
(實施例57E)2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)-4(1H)-吡啶酮，非晶形固體，NMR(d6-DMSO)2.0(s，3H)，2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，5.9(5，1H)，7.0(d，2H)，7.35(d，2H)，11.0(br s，1H).
(實施例58E)2，6-二甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-4(1H)-吡啶酮，非晶形固體，NMR(d6-DMSO)2.05(s，3H)，2.2(s，3H)，6.0(s，1H)，7.5(d，2H)，7.6(d，2H)，11.2(br s，1H).
實施例59用類似于實施例1的方法，以2，6-二甲基-3-(苯甲基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)為原料，制得了2，6-二甲基-3-(苯甲基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶鹽酸鹽(收率50%)，m.p.211-214℃(分解);NMR(d6-DMSO)2.65(s，3H)，2.7(s，3H)，4.0(s，2H)，5.4(s，2H)，7.05-7.3(m，9H)，7.5-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)448(M+H)+;元素分析，測定值C，68.8;H，5.5;N，14.4%;C28H25N5O.HCl.0.25H2O要求值C，68.9;H，5.4;N，14.3%.
原料A的制備如下(ⅰ)將活化鋅(290mg)、芐基溴(760mg)和THF(15ml)的混合物攪拌1小時，加入2，6-二甲基-3-碘-4-(苯甲氧基)吡啶(500mg)，然后加入四(三苯基膦)鈀(50mg)，加熱回流2小時，蒸去揮發(fā)物，加入乙二胺四乙酸(2g)的水(20ml)溶液，用乙酸乙酯(3×20ml)提取，分別用飽和碳酸鈉液(20ml)、水(20ml)和飽和氯化鈉液(20ml)洗提取液，MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脫，得2，6-二甲基-3-苯甲基-4-(苯甲氧基)吡啶(B)(197mg)，油狀物，NMR(CDCl3)2.5(2 x s，6H)，4.05(s，2H)，5.1(s，2H)，6.6(s，1H)，7.05-7.4(復合峰m，10H)(ⅱ)將化合物B(375mg)的甲醇(5ml)液用10%鈀/炭催化氫化，當吃氫停止時，用硅藻土濾去催化劑，蒸發(fā)濾液，殘余物經(jīng)閃層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9V/V)洗脫，得2，6-二甲基-3-苯甲基-4-(1H)-吡啶酮(C)(191mg)，m.p.212-215℃;NMR(CDCl3)2.2(2 x s，6H)，3.9(s，2H)，6.1(s，2H)，7.0-7.2(m，5H)，12.35(br s，1H).
(ⅲ)用類似于實施例1的方法，以化合物C為原料，制得了2，6-二甲基-3-苯甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(收率97%)，發(fā)泡物，NMR(CDCl3)2.5(s，6H)，4.05(s，2H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85-7.55(復合峰m，27H)，7.9-8.0(m，1H).
實施例60用類似于實施例36的方法，以2-乙基-4-〔(2-甲氧基-2′-(2-三丁基甲錫烷基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉〔按類似于實施例36的方法，但是，由4-〔(2′-氰基-2-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)制得其二甲苯溶液〕為原料，制備了2-乙基-4-〔(2-甲氧基-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽(收率35%)，
m.p.213-214℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.65-1.9(m，4H)，2.55-2.7(m，2H)，2.9-3.05(m，4H)，3.3(s，3H)，5.45(s，2H)，7.0(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.45(d，2H)，7.5-7.75(m，3H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)442(M+H)+;元素分析，測定值C，62.8;H，6.0;N，14.2%;C26H27N5O2.HCl.H2O要求值C，62.9;H，6.0;N，14.1%.
化合物A的制備如下(ⅰ)按類似于實施例38步驟(ⅰ)的方法，以2-甲氧基-4-甲基苯酚為原料，制得了(2-甲氧基-4-甲基苯基)三氟甲烷磺酸酯(B)，油狀物(收率91%)NMR(CDCl3)2.35(s，3H)，3.9(s，3H)，6.75(d，1H)，6.8(s，1H)，7.1(d，1H).
(ⅱ)用類似于實施例41步驟(ⅱ)的方法，以上述化合物B為原料，制得了(2′-甲氧基-4′-甲基)聯(lián)苯基-2-甲腈(C)，油狀物(收率97%)，NMR(CDCl3)2.35(s，3H)，3.9(s，3H)，6.7-7.8(complex m，7H).
(ⅲ)用類似于實施例35步驟(ⅱ)的方法，以上述化合物C為原料，制得了(4′-溴甲基-2′-甲氧基)聯(lián)苯基-2-甲腈(D)(收率53%)，油狀物，NMR(CDCl3)3.65(s，3H)，4.5(s，2H)，7.0-7.8(complex m，7H).
(ⅳ)用類似于實施例1的方法，以上述化合物D和2-乙基-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹諾酮為原料，制備了4-〔(2′-氰基-2-甲氧基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)(收率60%)，油狀物，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.75-1.95(m，4H)，2.65-2.85(m，4H)，2.9(br t，2H)，3.85(s，3H)，5.15(s，2H)，6.6(s，1H)，7.1(d，2H)，7.3(d，1H)，7.45(d，2H)，7.65(d，1H)，7.75(dd，1H).
實施例61用類似于實施例36的方法，以4-〔(2-乙酰基-2′-(2-三丁基甲錫烷基-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉〔作為其二甲苯液，按類似于實施例36的方法，由4-〔(2-乙?；?2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)制得〕為原料，制備了4-〔(2-乙?；?2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽，(收率30%)，m.p.158-161℃;NMR(d6-DMSO at 120℃)1.3(t，3H)，1.75-1.9(m，4H)，2.1(s，3H)，2.65-2.75(m，2H)，2.9-3.1(m，4H)，5.55(s，2H)，7.2-7.9(復合峰m，8H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基芐醇)454(M+H)+;元素分析，測定值C，63.6;H，6.1;N，13.8%;C27H27N5O2.HCl.H2O要求值C，63.8;H，5.9;N，13.8%.
化合物A的制備如下(ⅰ)用類似于實施例60步驟(ⅰ)的方法，以2-乙?；?4-甲基苯酚為原料，制得了(2-乙?；?4-甲苯基)三氟甲磺酸酯(B)(收率88%)，油狀物，NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，2.6(s，3H)，7.2(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.6(d，1H).
(ⅱ)用類似于實施例60步驟(ⅱ)的方法，以上述的化合物(B)為原料，制得了(2′-乙?；?4′-甲基)聯(lián)苯基-2-甲腈(C)(收率51%)，非晶形固體，NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，2.5(s，3H)，7.2(d，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.55-7.75(m，3H).
(ⅲ)按類似于實施例60步驟(ⅲ)的方法，以上述化合物C為原料，制得了(2′-乙?；?4′-溴甲基)聯(lián)苯基-2-甲腈(D)(收率80%)，油狀物，NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，4.55(s，2H)，6.7-8.0(m，2H).
(ⅳ)用類似于實施例60步驟(ⅳ)的方法，以上述化合物D為原料，制得了4-〔(2-乙酰基-2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氫喹啉(A)(收率30%)，油狀物，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.4(s，3H)，2.65-2.8(m，2H)，2.75(q，2H)，2.85-2.95(m，2H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.35-7.55(m，3H)，7.6-7.8(m，3H)，7.85(d，1H).
實施例62(注所有百分數(shù)均為重量百分數(shù))
本發(fā)明化合物(例如實施例2，5，6，9，10，11，12，13，14和41中描述的式Ⅰ化合物及其無毒鹽)可以以慣用的藥用組合物的形式施于溫血動物(例如人)以達到治療或預防之目的，所述慣用藥用組合物的典型實例如下a)膠囊(口服)活性成分＊20乳糖粉 578.5硬脂酸鎂 1.5b)片劑(口服)活性成分＊50微晶纖維素 400淀粉(預明膠化) 47.5硬脂酸鎂 2.5c)注射溶液(靜脈注射)活性成分＊0.05-1.0丙二醇 5.0聚乙二醇(300) 3.0-5.0蒸餾水 加至 100%d)注射混懸液(肌內(nèi)注射)活性成分＊0.05-1.0甲基纖維素 0.5吐溫80 0.05芐醇 0.9新潔爾滅 0.1
蒸餾水 加至 100%注活性成分＊可以是本文前述的任一實例化合物，通常使用其藥學上可接受的酸成鹽(如鹽酸鹽)。為了改善或阻止活性成分的分解，片劑和膠囊可用慣用方法包衣，例如，可用常規(guī)的易消化的涂料包衣。
化學式(續(xù))
注R＝低級烷基，芐基，苯基，Tr為三苯甲基試劑a)BuLi/THF;ZnCl2/Et2O;Pd(Ph3P)4b)Bu3SnN3/甲苯;HCl/甲苯c)Tr.Cl/Et3N/CH2Cl2d)N-溴丁二酰亞胺/偶氮異丁腈/CCl4e)乙酸鉀，六氧雜環(huán)十八烷，4DME，回流f)硼氫化鋰，THF，0-25℃
反應式2
注Tr＝三苯甲基;Ra＝(1-4C)烷基試劑a)乙酸鉀，六氧雜環(huán)十八烷，DME，回流b)硼氫化鋰，THF，0-25℃c)吡啶-SO3復合物，Et3N，DMSO，室溫d)Ra.M，Et2O/THF，-50℃至室溫
注R1＝R3＝甲基或乙基;Rx和Ry是任意取代基;
Ph＝苯基;R′＝低級烷基試劑a)NaOH，甲醇，水，回流b)250℃升華c)碘，NaOH，水d)C6H5CH2Cl，NaH，DMF，50℃e)將(d)的產(chǎn)物加入(Rx)(Ry)PhCH2ZnBr的THF液中(后者是用活化鋅和(Rx)(Ry)PhCH2Br在THF中制得)f)甲醇中用鈀/炭氫化g)(Ph3P)4Pd，甲醇，aq.NaHCO3，甲苯，回流h)甲酸銨，10%鈀/炭，甲醇i)叔丁基鋰/戊烷;硼酸三甲酯/THF/-78℃;ag.HCl
注W＝Br或CF3SO2O-;Rz是任意取代基試劑a)NaH，DMF，室溫b)(Ph3P)4Pd，甲苯，乙醇，Na2CO3或Et3N，90-120℃
權利要求
1.式Ⅰ的吡啶衍生物及其N-氧化物和其無毒鹽，式Ⅰ為
式中R1是氫，(1-8C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，苯基或取代的(1-4C)烷基，后者含有1個或多個氟取代基或帶有(3-8C)環(huán)烷基、(1-4C)烷氧基或苯基取代基；R2是氫，(1-8C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)鏈烯氧羰基，氰基，硝基，苯基或苯基(1-4C)烷基；R3選自鹵素，(1-4C)烷氧基，氨基，多至六個碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，及R1所定義的任何基團；R4選自氫，選擇性地帶有氨基、(1-4C)烷酰氨基、苯甲酰氨基、羥基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)鏈烯氧羰基，氰基，硝基，氨甲酰基，(1-4C)烷?；嘀疗邆€碳原子的N-烷基氨甲?；投?(N-烷基)氨甲?；?，鹵素，氨基，多至六個碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，3-(1-4C)烷基脲基和(1-4C)烷酰氨基；或者R4是式-A1·A2·B基團，其中A1是碳酰氧基，A2是(1-6C)亞烷基和B是選自羥基，(1-4C)烷氧基，苯氧基，苯基(1-4C)烷氧基，吡啶基(1-4C)烷氧基，4-嗎啉基(1-4C)烷氧基，苯氨基，氨基，多至六個碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，(1-4C)烷酰氨基，(1-4C)烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨磺基氨基(-NH·SO2·NH2)，氨甲酰基甲氨基(-NH·CH2·CONH2)，(1-4C)烷酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰氧基(-O·CO·NH2)，(1-4C)烷氨基甲酰氧基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氨甲?；嘀疗邆€碳原子的N-烷基氨甲?；投?(N-烷基)氨甲酰基，(1-4C)烷?；?-嗎啉基，1-咪唑基和琥珀酰亞氨基；或者B是式-A3·B1基團，其中A3是氧，氧碳?；騺啺被虰1是含有1或2個氮原子并通過環(huán)碳原子與A3相連的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)；或者A3是氧碳?；虰1是4-嗎啉基或含有1或2個氮原子的五元或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可選擇地帶有(1-4C)烷基并通過環(huán)氮原子與A3相連；并且，在B1中，其余環(huán)原子是碳原子；或者R3和R4一起形成(3-6C)亞烷基，其中的一個亞甲基可選擇性地由羰基置換，或(3-6C)亞烯基；R5是氫；R6是氫或(1-4C)烷基；R7選自氫，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基和硝基；X是選擇性地帶有取代基的亞苯基，所述取代基選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、(1-4C)烷?；⑷谆?、氰基和硝基；或者X是直接連接于鄰近苯基和帶有R5和R6的碳原子之間的化學鍵；Z是1H-四唑-5-基，-CO·NH·(1H-四唑-5-基)，或式-CO·OR8或-CO·NH·SO2R9基團，其中R8是氫或是生理學上可接受的醇或酚的無毒、生物可降解的殘基，R9是(1-6C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基或苯基；其中所有的上述苯基部分可以是未取代的，或帶有1或2個取代基，所述取代基獨立地選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、氰基和三氟甲基。
2.權利要求1的化合物，其中R1是氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，芐基，1-苯乙基或2-苯乙基;R2是氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，烯丙基氧羰基，2-甲基-2-丙烯氧羰基，3-甲基-3-丁烯氧羰基，氰基，硝基，苯基，芐基，1-苯基乙基或2-苯基乙基;R3選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，芐基，1-苯乙基，2-苯乙基，氟，氯，溴，碘，甲氧基，乙氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基和二丙氨基;R4選自氫，甲基，乙基，氨甲基，2-氨基乙基，乙酰氨甲基，乙酰氨乙基，丙酰氨甲基，丙酰氨乙基，苯甲酰氨甲基，苯甲酰氨乙基，羥甲基，1-羥乙基，2-羥乙基，甲氧甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，烯丙氧基羰基，2-甲基-2-丙烯氧羰基，3-甲基-3-丁烯氧基羰基，氰基，硝基，氨甲?；?，甲酰基，乙?；?，丁?；?，N-甲基氨甲酰基，N-乙基氨甲酰基，N，N-二甲基氨甲?；?，N，N-二乙基氨甲?；?，氟，氯，溴，碘，氨基，甲氨基，乙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，3-甲基脲基，3-乙基脲基，3-丙基脲基，甲酰氨基，乙酰氨基和丙酰氨基;或R4是式-A1·A2·B基團，其中A1是碳酰氧基，A2是亞甲基，亞乙基，亞丙基或亞丁基，上述任一基團中的亞甲基上可帶有1或2個甲基取代基，和B是選自羥基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，苯氧基，芐氧基，苯乙氧基，2-吡啶甲氧基，3-吡啶甲氧基，4-吡啶甲氧基，3-吡啶乙氧基，4-嗎啉甲氧基，4-嗎啉乙氧基，苯氨基，氨基，甲氨基，乙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨磺酰氨基，甲酰氨基甲氨基，乙酰氧基，丙酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰氧基，甲氨基甲酰氧基，乙氨基甲酰氧基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，氨甲?；琋-甲基氨甲?；琋-乙基氨甲?；?，N，N-二甲基氨甲?；琋，N-二乙基氨甲酰基，甲酰基，乙酰基，丙?；?，4-嗎啉基，1-咪唑基和丁二酰亞氨基;或B是式-A3·B1基團，其中A3是氧基，碳酰氧基或亞氨基，和B1是吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基或哌嗪基，上述雜環(huán)基通過環(huán)碳原子與A3相連接;或A3是碳酰氧基，和B1是選擇性地帶有甲基或乙基、環(huán)氮原子與A3相連接的4-嗎啉基或吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基或哌嗪基;或R3和R4一起形成亞丙基，亞丁基，亞戊基，1-亞丙烯基，2-亞丙烯基，1-亞丁烯基，2-亞丁烯基，3-亞丁烯基，1-氧代亞丙基，3-氧代亞丙基，1-氧代亞丁基或4-氧代亞丁基;R6是氫，甲基或乙基;R7選自氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，氰基和硝基;X是選擇性地帶有取代基的亞苯基，所述取代基選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，碘，甲酰基，乙酰基，丙?；谆?，氰基和硝基，或者X是直接連接鄰近苯基與帶有R5和R6的碳原子的之間的化學鍵;R8是氫或由(1-6C)烷醇、苯酚或丙三醇衍生的殘基;R8是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，戊基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或苯基;和上述的所有苯基部分可以是未取代的，也可以帶有1或2個取代基，所述取代基選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，氰基和三氟甲基。
3.權利要求1的化合物，其中R2是氫，(1-8C)烷基，(3-8C)環(huán)烷基，(3-8C)環(huán)烷基(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氰基，硝基，苯基或苯基(1-4C)烷基;R4選自氫，選擇性地帶有氨基、羥基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氰基，硝基，氨甲?；?，(1-4C)烷酰基，含多至7個碳原子的N-烷基氨甲?；投?N-烷基)氨甲?；?，鹵素，氨基，含多至6個碳原子的烷基氨基和二烷基氨基和(1-4C)烷酰氨基;或R3和R4一起形成(3-6C)亞烷基，其中的一個亞甲基可選擇性地被羰基置換，或(3-6C)亞烯基;和X是選擇性地帶有一個取代基的亞苯基，所述取代基選自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基和硝基，或者X是直接連接鄰位苯基和帶有R5和R6的碳原子之間的化學單鍵。
4.權利要求1的化合物，其中R4選自氫，選擇性地帶有氨基、羥基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)鏈烯氧羰基，氰基，硝基，氨甲?；?，(1-4C)烷?；?，多至七個碳原子的N-烷基氨甲?；投?(N-烷基)氨甲?；?，鹵素，氨基，多至六個碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，和(1-4C)烷酰氨基;或者R4是式-A1·A2·B基團，其中A1是碳酰氧基，A2是(1-6C)亞烷基和B是選自羥基，(1-4C)烷氧基，苯氧基，苯基(1-4C)烷氧基，吡啶基(1-4C)烷氧基，苯氨基，氨基，多至六個碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，(1-4C)烷酰氨基，(1-4C)烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨磺基氨基(-NH·SO2·NH2)，氨甲酰基甲氨基(-NH·CH2·CONH2)，(1-4C)烷酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰氧基(-O·CO·NH2)，(1-4C)烷氨基甲酰氧基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氨甲?；?，多至七個碳原子的N-烷基氨甲?；投?(N-烷基)氨甲?；?，(1-4C)烷?；?，1-咪唑基和琥珀酰亞氨基;或者B是式-A3·B1基團，其中A3是氧，碳酰氧基或亞氨基和B1是含有1或2個氮原子并通過環(huán)碳原子與A3相連的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán);或者A3是碳酰氧基和B1是含有1或2個氮原子的五元或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可選擇地帶有(1-4C)烷基并通過環(huán)氮原子與A3相連;并且，在B1中，其余環(huán)原子是碳原子;或者R3和R4一起形成(3-6C)亞烷基，其中的一個亞甲基可選擇性地由羰基置換，或(3-6C)亞烯基;X是選擇性地帶有取代基的亞苯基，所述取代基選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基和硝基，或者X是連接于鄰近苯基和帶有R5和R6的碳原子之間單鍵。
5.權利要求1、2和4中任一權項的式Ⅰ化合物，其中R4是(1-4C)烷氧羰基或(3-6C)鏈烯氧羰基，R6是氫，Z是羧基或1H-四唑-5-基，并且連接在X的鄰位。
6.式Ⅰa的化合物及其無毒鹽，式Ⅰa為
式中n是整數(shù)1，2或3;Rz是氫或選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、(1-4C)烷?；⑷谆?、氰基和硝基的取代基;Za是1H-四唑-5-基或羧基;和R1、R2及R7的定義與權利要求1至4中任一權項所限定的意義相同。
7.式Ⅰb的化合物及其無毒鹽，式Ⅰb為
式中Rz是氫或選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、(1-4C)烷?；?、三氟甲基、氰基和硝基的取代基;Rx和Ry獨立選自氫，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，鹵素，氰基和三氟甲基;Zb是1H-四唑-5-基或羧基;和R1，R3，R4及R7的定義與權利要求1-4中任一權項所限定的意義相同。
8.選自下述化合物及其無毒鹽的式Ⅰ化合物2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯;2-乙基-5，6，7，8-四氫-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕喹啉;6，7-二氫-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶;2-乙基-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯;6-乙基-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯;2，6-二乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯;6，7-二氫-2-乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5H-環(huán)戊二烯并〔b〕吡啶;2，6-二甲基-3-苯基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶;2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸烯丙基酯;和2-乙基-4-〔(2-氟-2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氫喹啉。
9.前述任一權項中的鹽，所述鹽選自與能提供生理學上可接受陰離子的酸形成的鹽，以及酸性式Ⅰ化合物的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、鋁鹽和銨鹽，和與能提供生理學上可接受陽離子的有機堿形成的鹽。
10.制備權利要求1的式Ⅰ化合物及其無毒鹽的方法，該方法的特征在于(a)將式Ⅱ的羧酸衍生物轉變成羧基以制備式中Z是羧基的那些式Ⅰ化合物，式Ⅱ為
式中Q是被保護的羧基，選自(1-6C)烷氧羰基，苯氧羰基，芐氧羰基和氨甲?；?(b)將式Ⅲ化合物去保護，以制備式中Z是四唑基的那些式Ⅰ化合物，式Ⅲ為
式中L是與四唑基部分的氮原子相連的適宜保護基;(c)用式Ⅴ化合物將式Ⅳ的吡啶酮烷基化，式Ⅳ為
式中R1和R3不是氫，式Ⅴ為
式中Hal代表適宜的離去基團;或(d)使式Ⅶ的吡啶衍生物與式Ⅷ的醇反應，式Ⅶ為
式中Y1是適宜的離去基團，式Ⅷ為
然后，當要制備其中Z是1H-四唑-5-基的式Ⅰ化合物時，將其中Z是式-CO·OS8基團的式Ⅰ化合物在標準條件下轉變成相應的腈，接著將該腈與疊氮化物反應;當要制備其中Z是式-CO·NH·SO2R9基團或式-CO·OR8基團(式中R8不是氫)的式Ⅰ化合物時，將式中Z是羧基的式Ⅰ羧酸(或羧酸的活性衍生物)與式NH2·SO2R9的磺酰胺反應或與式HO·R8的羥基化合物或其鹽反應;當要制備式Ⅰ化合物的無毒鹽時，可將式Ⅰ化合物與能提供生理學上可接受的離子的適宜酸或堿反應，也可通過其它慣用的成鹽方法制得;和當要制備式Ⅰ化合物的光學活性體時，采用光學活性原料按照上述(a)-(d)中的某一方法進行制備，或者按下法拆分其中Z是酸性基團的式Ⅰ合物外消旋混合物，即先將式Ⅰ外消旋混合物與具有光學活性的適宜有機堿反應，然后按常規(guī)方法分離得到的非對映體鹽混合物，并用酸處理使欲制備的式Ⅰ化合物光學活性體游離出來;在上述所有結構式中，除另有說明外，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，X和Z的定義同權利要求1至7。
11.一種藥用組合物，該組合物含有權利要求1至9中任一權項的式Ⅰ、式Ⅰa或Ⅰb化合物或其無毒鹽和藥學上可接受的稀釋劑或載體。
12.式Ⅲ的化合物，式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和X的定義與權利要求1至7中所限定的含意相同，且L是保護基。
13.式Ⅸ的腈，式Ⅸ為
式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和X的定義與權利要求1至7中所限定的含意相同。
14.新的式Ⅳ吡啶酮，式中R1，R2，R3和R4的定義與權利要求1至7中所限定的含意相同。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的藥用新化合物及其無毒鹽，涉及含有它們的藥用組合物。本發(fā)明的新化合物對某些疾病如高血壓和充血性心衰具有治療價值。本發(fā)明還涉及所述新化合物的制備方法及這些化合物在醫(yī)學治療中的用途。
文檔編號C07D401/12GK1055925SQ9110251
公開日1991年11月6日 申請日期1991年4月19日 優(yōu)先權日1990年4月19日
發(fā)明者戴維·A·羅伯特斯, 阿諾德·H·拉特克利夫, 羅伯特·布雷德伯里 申請人:帝國化學工業(yè)公司