一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物化合物及其制備方法與流程

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本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物化合物及其制備方法，具體涉及一種富馬酸沃諾拉贊二水合物及其制備方法。

背景技術：

富馬酸沃諾拉贊，化學名為1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1h-吡咯-3-基]-n-甲基甲胺富馬酸鹽，其分子式是：c17h16fn3o2s·c4h4o4，分子量：461.46，化學結構如式i所示。富馬酸沃諾拉贊是一種新型的質子泵抑制劑，可用作酸分泌抑制劑、腫瘤病或自身免疫性疾病的治療藥物。奧美拉唑等作為質子泵抑制劑能有效抑制胃酸分泌，但在酸性條件下的不穩(wěn)定性以及因代謝酶多態(tài)性和藥物相互作用引起的效果分散，富馬酸沃諾拉贊在酸性條件下穩(wěn)定性優(yōu)異，以對消化性潰瘍、反流性食管炎等顯示出更優(yōu)異的治療效果。

一個原料藥的不同晶型可以有不同的化學和物理特性，包括熔點、化學反應性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。當化合物存在多晶型時，由于特定多晶型物具有特異性的熱力學性質和穩(wěn)定性，因此在制備的過程中，了解在各個劑型中應用的化合物的晶型是重要的，以保證生產過程應用相同形態(tài)的藥物活性化合物。因此，保持藥物活性化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。

專利cn105315258a公開了富馬酸沃諾拉贊新的晶型a，b以及適合工業(yè)化生產的制備方法，本發(fā)明制備晶型制備工藝簡單，穩(wěn)定性好，符合藥用要求。晶型a其制備方法為：將富馬酸沃諾拉贊游離堿溶解于乙酸乙酯中，加入富馬酸甲醇溶液，室溫攪拌反應，過濾，濾餅烘干后得到富馬酸沃諾拉贊a晶型，晶型a在15.290、20.403、20.704、21.572、25.182、25.559處有特征衍射峰，差熱掃描量熱圖譜在204.8℃有吸收峰。晶型b其制備方法為：將富馬酸沃諾拉贊a晶型溶解于c1～c4的烷基醇的水溶液或c4以下的酮類水溶液中，加熱攪拌溶解，攪拌放冷；過濾，濾餅烘干后得到富馬酸沃諾拉贊b晶型，晶型b在12.253、13.559、15.259、16.889、17.422、20.399、20.764、22.478、25.198、28.077處有特征衍射峰。差熱掃描量熱圖譜在209.0℃有吸收峰。經檢測兩種晶型均為無水化合物。

cn106478597a公開了一種富馬酸沃諾拉贊單晶及其制備方法和用途，本發(fā)明富馬酸沃諾拉贊易于與其他雜質分離，得到的富馬酸沃諾拉贊單晶形態(tài)良好，hplc純度可高達99.5％以上，并且該方法的重現(xiàn)性非常好。此外，利用本發(fā)明的方法制備得到的富馬酸沃諾拉贊單晶，易于通過單晶的x射線衍射分析確定產品的絕對結構，進而，應用時能夠保證含有富馬酸沃諾拉贊單晶的藥物的準確性。此單晶的制備方法為：向富馬酸沃諾拉贊粗品中加入結晶溶劑甲醇和水(0.25-4:1，優(yōu)選為1:1)；以及在預定溫度(20-30攝氏度)下，緩慢揮發(fā)結晶溶劑，并進行培養(yǎng)5-10天，以便得到結晶產品，所述結晶產品構成所述富馬酸沃諾拉贊單晶。本發(fā)明單晶在衍射角2θ＝11.4，12.3，13.5，15.1，15.3，16.9，18.6，20.4，20.7，22.4和25.1處有特征峰。經檢測為無水化合物。

cn106317020a公開了一種富馬酸沃諾拉贊晶型α及其制備方法，該晶型純度高，并具有良好的化學穩(wěn)定性和晶型穩(wěn)定性，易于規(guī)?；苽?，操作簡單，成本低，具有廣闊的應用前景。晶型α的制備方法為：將富馬酸沃諾拉贊粗品加入乙二醇單甲醚中，加熱60℃～回流溶解，然后加入純化水，室溫攪拌反應1～2小時，過濾，純化水洗滌濾餅，晾干，得到富馬酸沃諾拉贊晶型α。經差示掃描量熱分析(dsc)測定，本發(fā)明的富馬酸沃諾拉贊晶型α，以2θ角度表示的x-射線粉末衍射(x-rpd)在8.6±0.2°，10.2±0.2°，12.7±0.2°，17.4±0.2°，18.1±0.2°，19.6±0.2°，20.3±0.2°，23.2±0.2°，24.5±0.2°，27.8±0.2°處有衍射峰；其dsc圖譜在166～204℃范圍內出現(xiàn)吸熱峰；優(yōu)選地，其dsc圖譜的吸熱峰的峰值出現(xiàn)在194±2℃處。經檢測為無水化合物。

cn106478601a公開了一種富馬酸沃諾拉贊新晶型，其制備方法以乙酸乙酯、甲醇、純化水為混合結晶溶劑，獲得了富馬酸沃諾拉贊新的晶型。其粉末x-射線衍射圖譜中，在衍射角2θ為12.18±0.5、13.43±0.5、22.35±0.5、37.06±0.5、38.25±0.5處有特征峰。本發(fā)明所述的新晶型穩(wěn)定性良好，能有效避免藥物雜質的增加，降低了儲存帶來的高成本，為產品的安全性和確保臨床療效帶來了有效保障。經檢測為無水化合物。

cn104327051a公開了一種吡咯衍生物的富馬酸鹽的結晶形式，結晶形式a純度高，穩(wěn)定性好，適合制劑工藝過程和長期儲存，在工業(yè)生產上也具有優(yōu)越性。其制備方法為：1)將1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3基]-n-甲基甲胺單富馬酸鹽，或者將1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1h-吡咯-3基]-n-甲基甲胺和富馬酸分別加熱溶解于適量的有機溶劑中，冷卻、析晶，所述有機溶劑選自碳原子數(shù)小于等于3的醇類、酮類、酯類的任意一種或幾種的混合溶劑；或者它們與水的混合溶劑；所述的有機溶劑可選自甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、叔戊醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基環(huán)戊基醚、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺。2)過濾結晶并洗滌，干燥。其中在約5.1(17.3)，10.1(8.7)，11.4(7.7)，11.5(7.6)，12.2(7.3)，13.4(6.6)，13.9(6.4)，15.2(5.8)，16.1(5.5)，16.6(5.3)，16.9(5.3)17.3(5.1)，17.8(5.0)，18.5(4.8)，19.1(4.7)，20.0(4.4)，20.3(4.4)，20.6(4.3)，21.0(4.2)，21.5(4.1)，22.4(4.0)，23.0(3.9)，23.5(3.8)，24.3(3.7)，25.1(3.5)，25.5(3.5)26.0(3.4)，26.7(3.3)，27.6(3.2)，27.9(3.2)，28.8(3.1)，29.1(3.1)，和29.9(3.0)處有特征峰。其熔點約為203℃。經檢測為無水化合物。

富馬酸沃諾拉贊在結晶時，如果采用不同的溶劑和工藝條件，則其分子在各晶型晶胞的排列數(shù)目和位置及點陣形式不一樣，形成不同的晶體結構，富馬酸沃諾拉贊多晶型的變化會改變其性質，質量和藥效。因此，富馬酸沃諾拉贊的穩(wěn)定結晶，對于進一步研究該化合物的物理化學性質，研究其藥物組合及臨床應用，具有十分重要的意義。

富馬酸沃諾拉贊屬于難溶性藥物，在制劑中一般以固體形式應用，其制劑的生物利用度好壞直接影響其療效，且其對光照較敏感，因此對其晶型的研究具有十分重要的意義。另外，藥物中存在的雜質對產品的質量影響較大，因而恰當?shù)某s方法十分必要。由于富馬酸沃諾拉贊中難除雜質較多，而現(xiàn)有技術并未提供高效的富馬酸沃諾拉贊純化方法，難以兼顧收率和純度。富馬酸沃諾拉贊特殊的理化性質給水合物的制備帶來了極大的困難。本發(fā)明對現(xiàn)有文獻技術進行了大量的試驗發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術中制得的富馬酸沃諾拉贊均為無水化合物，其存在溶解性差、純度低等問題，嚴重影響的人民用藥安全問題。

本發(fā)明經過大量的試驗研究，采用新的結晶方法，不僅得到了一種新的富馬酸沃諾拉贊晶型而且經測定含有二分子的水，本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊二水合物純度高、穩(wěn)定性好，經實驗驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明得到的富馬酸沃諾拉贊二水合物溶解性顯著提高。本發(fā)明還公開了富馬酸沃諾拉贊二水合物的制備方法，該制備方法簡單易操作，反應條件溫和，適合大規(guī)模生產。本發(fā)明的富馬酸沃諾拉贊二水合物制成的組合物片劑溶出度及穩(wěn)定性顯著提高，非常適合臨床應用。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種富馬酸沃諾拉贊二水合物及其制備方法，所要解決的技術問題是提高富馬酸沃諾拉贊在水中的溶解性和純度，從而提高其制劑的溶出度和生物利用度，以克服現(xiàn)有技術缺陷。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術方案為：

一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物化合物，該化合物為富馬酸沃諾拉贊二水合物，其分子式為：c17h16fn3o2s·c4h4o4·2h2o，結構式如下(式ii)，其以2θ±0.2°衍射角表示的x-射線粉末衍射圖譜在6.742°、7.036°、9.157°、10.528°、15.194°、17.457°、20.679°、22.223°、27.426°、28.621°、29.298°、35.227°、37.136°處顯示有特征衍射峰。

本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊二水合物使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發(fā)明還提供了一種富馬酸沃諾拉贊二水合物的制備方法，具體步驟為：

1)將富馬酸沃諾拉贊粗品溶于混合溶劑中，以220～250轉/分鐘的速度攪拌加熱使粗品完全溶解，至溶液澄清，過濾；

2)將上述得到的溶液緩慢降溫，當降至-5～0℃時向溶液中按2.0～3.0ml/min的流速加入預冷的純化水至出晶，繼續(xù)降溫至-20℃～-10℃析晶，保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶；

3)抽濾，收集晶體，少量純化水洗滌，真空干燥，得白色結晶性粉末。

優(yōu)選地，步驟1)中所述混合溶劑為二甲亞砜和水的混合溶劑；富馬酸沃諾拉贊粗品和混合溶劑的質量體積比為1g:15～20ml。

優(yōu)選地，步驟1)中所述混合溶劑中，二甲亞砜和水的體積比為2～4:1。

優(yōu)選地，步驟1)中所述混合溶劑與步驟2)中所述純化水的體積比為1:3～4。

優(yōu)選地，步驟2)中所述降溫幅度為每10分鐘1℃～3℃，養(yǎng)晶時間為2～4h。

優(yōu)選地，步驟3)中所述真空干燥是指40～50℃下真空干燥4～6h。

本發(fā)明中，所述的富馬酸沃諾拉贊粗品可以為待進一步純化的富馬酸沃諾拉贊固體混合物富馬酸沃諾拉贊粗品也可以為市售原料或通過現(xiàn)有技術方法制備得到，所得的晶型結果均在誤差范圍內，均為本發(fā)明新晶型。

晶體的形成機理很復雜，一個新晶體的獲得也具有很大的偶然性，有時不同的溶劑、在不同的結晶條件下會產生相同的晶體結構。某些特定晶型也并非一定會獲得更加有利的理化性質。藥物的穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性、生物活性、毒性等性質會因晶型的不同而產生巨大的差異。

本發(fā)明經過大量的試驗篩選，通過選擇不同的溶劑溶解及不同的溶劑析晶，得到了本發(fā)明的制備方法，通過對攪拌速度、溶劑用量、溫度及養(yǎng)晶時間的控制，意外的得到了一種富馬酸沃諾拉贊新晶型，經檢測為二水合物。本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊純度高、穩(wěn)定性好，經實驗驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明得到的富馬酸沃諾拉贊二水合物溶解性顯著提高。本發(fā)明還公開了富馬酸沃諾拉贊二水合物的制備方法，該制備方法簡單易操作，反應條件溫和，適合大規(guī)模生產。本發(fā)明的富馬酸沃諾拉贊二水合物制成的組合物片劑溶出度及穩(wěn)定性顯著提高，非常適合臨床應用。

研究表明，在x-射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強度可能會因為結晶條件、粒徑和其它測定條件的差異而產生的優(yōu)勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。

本發(fā)明所提供的富馬酸沃諾拉贊二水合物結晶證實含有2結晶水，其性狀為白色結晶性粉末，在常溫干燥條件下不會發(fā)生結晶水的流失。且其粉末x-射線衍射圖譜與現(xiàn)有技術具有明顯不同的峰的相對位置，可見其是一種與現(xiàn)有技術不同的新晶型。

下面通過對本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊二水合物晶型進行研究來解釋和說明本發(fā)明技術方案：

1、元素分析c17h16fn3o2s·c4h4o4·2h2o

儀器：varioelcube元素分析儀；測量元素為c、h、o、n、s；

dioenxdx-500型離子色譜儀；測量元素為f。

元素分析(％)理論值為：h(4.86)，c(50.70)，n(8.45)，o(25.73)，s(6.44)、f(3.82)。

元素分析(％)測定值為：h(4.86)，c(50.69)，n(8.44)，o(25.72)，s(6.46)、f(3.83)。

與元素分析的理論值基本相符。

2、晶型檢測

取本發(fā)明制備得到的富馬酸沃諾拉贊結晶，使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的x-射線粉末衍射圖在6.742°、7.036°、9.157°、10.528°、15.194°、17.457°、20.679°、22.223°、27.426°、28.621°、29.298°、35.227°、37.136°處顯示有特征峰。

3、差熱分析及熱重分析

對本發(fā)明制備的富馬酸沃諾拉贊晶體進行差熱和熱重分析，結果如附圖2和3所示；結果表明，本品在110℃左右快速失去約2個水分子的重量；本品在約213.5℃處有吸熱峰，從側面證明了其為一種不同的晶型。

4、水分分析

采用卡式水分測定儀測定，本發(fā)明的富馬酸沃諾拉二水合物的水含量為7.25-7.27％，與二水合物的理論含水量7.24％一致，證明本發(fā)明含2分子的結晶水。

5、純度檢測

經hplc純度檢測，本發(fā)明制備得到的富馬酸沃諾拉贊結晶的純度可達到99.97～99.99％。

6、熔點檢測

取本發(fā)明制備得到的富馬酸沃諾拉贊二水合物進行檢測，熔點為212～214℃。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：

(1)本發(fā)明所提供的富馬酸沃諾拉贊是一種不同于現(xiàn)有技術的新晶型，經檢測為二水合物；本發(fā)明所提供的富馬酸沃諾拉贊二水合物的制備方法簡單易操作，反應條件溫和，適合大規(guī)模生產。

(2)本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊二水合物純度高、穩(wěn)定性好，經實驗驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明得到的富馬酸沃諾拉贊二水合物溶解性顯著提高。本發(fā)明的富馬酸沃諾拉贊二水合物制成的組合物片劑溶出度及穩(wěn)定性顯著提高，非常適合臨床應用。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例1制備的富馬酸沃諾拉贊二水合物的x-射線粉末衍射圖譜。

圖2為本發(fā)明實施例1制備的富馬酸沃諾拉贊二水合物的熱重分析tga圖譜。

圖3為本發(fā)明實施例1制備的富馬酸沃諾拉贊二水合物的dsc圖譜。

具體實施例

以下用實施例對本發(fā)明的技術方案進行詳細說明，將有助于對本發(fā)明的技術方案的優(yōu)點、效果有更進一步的了解，實施例不限定本發(fā)明的保護范圍，本發(fā)明的保護范圍由權利要求來決定。

實施例1、富馬酸沃諾拉贊二水合物的制備

1)將富馬酸沃諾拉贊粗品100g溶于(1500ml)的二甲亞砜和水(二甲亞砜：水＝2:1)的混合溶劑中，以220轉/分鐘的速度攪拌加熱使粗品完全溶解，至溶液澄清，過濾；

2)將上述得到的溶液以每10分鐘3℃的速度緩慢降溫，當降至0℃時向溶液中按2.0ml/min的流速加入預冷的純化水6000ml至出晶，繼續(xù)降溫至-20℃析晶，保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶2h；

3)抽濾，收集晶體，少量純化水洗滌，50℃下真空干燥4h，得白色結晶性粉末99.90g，收率99.90％，純度99.98％。

所制得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖見圖1。

實施例2、富馬酸沃諾拉贊二水合物的制備

1)將富馬酸沃諾拉贊粗品100g溶于2000ml的二甲亞砜和水(二甲亞砜：水＝3:1)的混合溶劑中，以250轉/分鐘的速度攪拌加熱使粗品完全溶解，至溶液澄清，過濾；

2)將上述得到的溶液以每10分鐘1℃的速度緩慢降溫，當降至-5℃時向溶液中按2.2ml/min的流速加入預冷的純化水6000ml至出晶，繼續(xù)降溫至-15℃析晶，保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶4h；

3)抽濾，收集晶體，少量純化水洗滌，45℃下真空干燥5h，得白色結晶性粉末99.91g，收率99.91％，純度99.99％。