多取代吡咯類(lèi)他汀內(nèi)酯脫水化合物及其用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，提供了一種化合物，其結(jié)構(gòu)式如下描述：，這類(lèi)化合物經(jīng)測(cè)試具有抑制HMG-coA還原酶活性的效果，可作為新一代的潛在HMG-coA還原酶抑制劑。
【專(zhuān)利說(shuō)明】多取代吡咯類(lèi)他汀內(nèi)酯脫水化合物及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種他汀類(lèi)藥物，具體來(lái)說(shuō)是一種多取代吡 咯類(lèi)他汀內(nèi)酯脫水化合物及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 高血脂是各種心腦血管疾病的誘因，人群流行病學(xué)調(diào)查表明，對(duì)于中國(guó)男性人群 而言，低密度脂蛋白（人體血液中脂質(zhì)大多與白蛋白結(jié)合形成脂蛋白而存在）濃度每升高 lmmol/L即可使冠心病發(fā)病率上升36 %，而缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加31 %，在當(dāng)今世界"三 高"（高血脂，高血壓，高血糖）是各種疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素或是其直接病癥。各種醫(yī)學(xué)和生物學(xué) 代謝研究證明，人體血液中血脂（脂蛋白）的含量與肝臟中的3-羥基-3-甲基戊二酞輔酶A 還原酶（3-Hydroxy-3-methylglutaryl_CoAReductase，HMGR)活性有決定性的關(guān)聯(lián)：HMGR 酶同底物3-輕基-3-甲基戊二酞輔酶八(3-辦(11'(?7-3-11161:1171811^3^1-(>^，腿6-(>^)結(jié) 合發(fā)生兩次涉及四電子轉(zhuǎn)移的還原反應(yīng)而生成人體脂質(zhì)合成的關(guān)鍵原料3,5_二羥基戊 酸。3-羥基-3-甲基戊二酞輔酶A還原酶抑制劑（即市售的他汀類(lèi)藥物）是市場(chǎng)上銷(xiāo)售 的主流降血脂藥物，其中由美國(guó)輝瑞公司開(kāi)發(fā)銷(xiāo)售的阿托伐他汀鈣制劑截至2008年銷(xiāo)售 額為124億美元，堪稱醫(yī)藥史上的"重磅炸彈"。該類(lèi)型藥物由于在人體中經(jīng)代謝會(huì)暴露出 同HMGR酶結(jié)合底物HMG-CoA相同的3，5-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)，同時(shí)其同HMGR的結(jié)合能力要遠(yuǎn) 遠(yuǎn)大于正常的底物HMG-coA(HMG-C〇A同HMGR結(jié)合的Km為umol/L數(shù)量級(jí)，而他汀類(lèi)藥物的 IC5(I在nmol/L數(shù)量級(jí)，這樣他汀類(lèi)藥物進(jìn)入人體后即會(huì)爭(zhēng)搶HMGR的催化活性位點(diǎn)，進(jìn)而阻 止HMGR同HMG-coA的結(jié)合，即抑制了HMG-CoA向3, 5-二羥基戊酸的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而最終抑制了 人體內(nèi)脂質(zhì)的合成。
[0003] 他汀類(lèi)藥物從最為其原型藥物的美伐他汀被發(fā)現(xiàn)到第一代洛伐他汀在美國(guó)由默 克公司開(kāi)發(fā)上市銷(xiāo)售以來(lái)，其已經(jīng)歷了天然發(fā)酵他汀，人工合成他汀，第三代超級(jí)他汀三 個(gè)階段。隨著對(duì)他汀類(lèi)藥物的作用機(jī)理和計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)的不斷深入研究和發(fā) 展，認(rèn)識(shí)到在現(xiàn)有他汀類(lèi)藥物或其類(lèi)似物的適當(dāng)位點(diǎn)引入氟原子對(duì)提高藥物分子的HMGR 酶抑制活性或降低藥物的毒副作用有作用。國(guó)外專(zhuān)利如美國(guó)專(zhuān)利US5409820,US4965200， US5622985,US5691173,US20020183527,US4681893,US5354772,USRE37314,US685868, US6465447,US5753675,US5856336,US7022713,US5854259 和加拿大專(zhuān)利CA1323836, CA2072945 等中國(guó)專(zhuān)利CN101580497A，CN101230055A，CN1539417A和文獻(xiàn)（Science， 2001 (292): 1160-1164)等都直接或間接斷言了 3S，5R-3, 5-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)是該3-羥 基-3-甲基戊二酞輔酶A還原酶抑制劑（他汀類(lèi)藥物）具有活性的必須結(jié)構(gòu)，因而市面上 上市的他汀類(lèi)抗高血脂藥物都是該類(lèi)結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有專(zhuān)利也都保留了該必須結(jié)構(gòu)。然而，他汀類(lèi) 藥物也具有不良反應(yīng)，如：肝病、致癌毒性、肌肉副反應(yīng)，特別是橫紋肌溶解，正是由于這個(gè) 嚴(yán)重的毒副作用，使得西立伐他?。╟erivastatin)撤市。
[0004] 利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中模型預(yù)測(cè)結(jié)果，設(shè)計(jì)合成了一系列含有2-己烯內(nèi)酯 片段結(jié)構(gòu)的他汀類(lèi)藥物衍生物，經(jīng)過(guò)HMGR酶抑制活性實(shí)驗(yàn)測(cè)試，發(fā)現(xiàn)該系列化合物具有同 市面上銷(xiāo)售的他汀類(lèi)藥物相同數(shù)量級(jí)或更低數(shù)量的IC5(I測(cè)試值，可作為抗高血脂藥物使 用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種多取代吡咯類(lèi)他汀內(nèi)酯脫水 化合物及其用途，所述的這種多取代吡咯類(lèi)他汀內(nèi)酯脫水化合物及其用途要解決現(xiàn)有技術(shù) 中的他汀類(lèi)衍生物具有毒副作用，而且治療高血脂的效果有限的技術(shù)問(wèn)題。
[0006]本發(fā)明提供了 一種化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示，

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示，
Rll為氫、1-10個(gè)碳原子的直鏈飽和或不飽和烷基或環(huán)丙基、取代苯基、或者1-10個(gè)碳原子 的直鏈或支鏈烴基等小體積取代基團(tuán)，M為鈉離子、鉀離子、銨根離子、鈣離子或者鎂離子， R9為氫、或者1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或者有機(jī)酸酯，Z為直鏈或支鏈的1-20個(gè) 碳的一元或多元羧基，RU R2、R3、R4、R5、R7、R8分別為氫、羥基、羥基與含有1-3個(gè)碳原子 所成的羧酸酯取代基團(tuán)、1-3個(gè)碳原子的烴基醚、鹵素，或1-3個(gè)碳原子的鹵代烴、直鏈或支 鏈的1-10個(gè)碳原子的烴基基團(tuán)、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷烴、取代芳香環(huán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：所述的直鏈或支鏈的1-20個(gè)碳的 一元或多元羧基上具有一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)，所述取代基為鹵素原子、羥基、或直鏈或支鏈 的包含1-3個(gè)碳原子的簡(jiǎn)單取代基團(tuán)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種化合物，其特征在于：所述取代基也可以是3-7個(gè)碳原 子的環(huán)燒基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：Z為含有芳香環(huán)結(jié)構(gòu)的取代基芳香 羧基，
其中n為0-20的整數(shù)，X，Y分別為鹵素原子、羥基或直鏈或支鏈的包含1-3個(gè)碳原子 的簡(jiǎn)單取代基團(tuán)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：所述的R6、R6、R10、R11為甲基、乙 基、丙基、乙稀基、甲氧基或者乙氧基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：所述的R9取代基團(tuán)為甲基、乙基、 丙基、甲酯或乙酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：所述的RU R2、R3、R4、R5、R7、R8 為羥基、羥基甲酸酯、乙酸酯、S立體構(gòu)型的甲氧基、乙氧基、氟、氯甲基、異丙基、環(huán)丙基、對(duì) 位取代的氟苯基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：所述的Z為硫酸根離子、磷酸根離 子、硝酸根離子、亞硫酸根離子、亞磷酸根離子、亞硝酸根離子、焦硫酸根離子、或者焦磷酸 根離子。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：直鏈或支鏈的1-10個(gè)碳原子的烴 基基團(tuán)中，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素原子、羥基、或直鏈或支 鏈的包含1-3個(gè)碳原子的簡(jiǎn)單取代基團(tuán)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：3_7個(gè)碳原子的環(huán)烷烴中，任選被 一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)取代，所述取代基選自：鹵素原子、羥基或直鏈或支鏈的包含1-3個(gè)碳 原子的簡(jiǎn)單取代基團(tuán)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：所述的吡咯結(jié)構(gòu)由下述的結(jié)構(gòu)所 代替，
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（S)-5 - (4-氟 苯基）-2 -異丙基-1 - (2 - (6 -氧代-3,6 -二氫-2H-吡喃-2 -基）乙基）-N，4 -二苯基-IH批咯-3 -甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式為
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（Z)-7 - (2 - (4-氟苯基）-5 -異丙基-3 -苯基-4 (苯基氨基甲酰基）-IH-吡咯-1 -基）-5 -羥 基-2-烯酸鈉，其結(jié)構(gòu)式為
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（Z)-7 - (2 - (4-氟苯基）-5 -異丙基-3 -苯基-4 (苯基氨基甲?；?IH-吡咯-1 -基）-5 -羥基
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（Z)-甲基7 - (2 - (4-氟苯基）-5 -異丙基-3 -苯基-4 (苯基氨基甲?；?IH-吡咯-1 -基）-5 - 羥基庚-2-烯酸甲酯，其結(jié)構(gòu)式為
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（Z)-7 - (2 - (4-氟苯基）-5 -異丙基-3 -苯基-4 (苯基氨基甲酰基）-IH-吡咯-1 -基）-5 -(甲酰 氧基）庚基-2 -烯酸，其結(jié)構(gòu)式為
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（Z)-7 - (2 - (4-氟苯基）-5 -異丙基-3 -苯基-4 (苯基氨基甲酰基）-IH-吡咯-1 -基）-5 -(煙） 庚基-2 -烯酸，其結(jié)構(gòu)式為
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于：其化合物名稱為（Z) - (3AR，6S， 6AS)-6 (硝基氧基）六氫呋喃并[3, 2-b]呋喃-3 -基7 - (2 - (4-氟苯基）-5 -異丙 基-3 -苯基-4 -(苯基氨基甲?；鵐H-吡咯-1 -基)-5 -羥基庚-2-烯酸酯，其結(jié)構(gòu) 式為
19. 一種藥用組合物，其特征在于：含有效量權(quán)利要求書(shū)1U2-18中任何一項(xiàng)中的化 合物或藥學(xué)上可接受的鹽、酯及藥學(xué)上可接受的載體或復(fù)合物。
20. 權(quán)利要求書(shū)1、12-18中任何一項(xiàng)中的化合物及其類(lèi)似物、其前體藥物和活性代謝 物、以及前述化合物在藥學(xué)上可接受的鹽，酯、或權(quán)利要求19所述的藥用組合物在制備治 療降低血脂水平、或者防治冠心病、高血脂引發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病所引發(fā)的高血脂藥 物中的用途。
21. 如權(quán)利要求20所述的用途，其特征在于：所述的降低血脂水平是指降低血脂的高 密度脂蛋白，低密度蛋白，甚低密度脂蛋白，甘油三酯，總脂質(zhì)中的一個(gè)或任何幾個(gè)。
22. -種基于藥物拼合原理制得的化合物，其特征在于：包括利用權(quán)利1U2-18中所描 述的化合物的羥基、羧酸基團(tuán)同防治高血脂，高血壓，高血糖等相關(guān)疾病藥物主要成分化合 物的對(duì)應(yīng)羥基，羧酸，胺基等基團(tuán)的酸堿成鹽，成酯，成酰胺，成醚等拼合物。
【文檔編號(hào)】C07D405/06GK104356118SQ201410553313
【公開(kāi)日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2014年10月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月17日
【發(fā)明者】吳范宏, 汪忠華, 李兵, 俞曉東, 巫輔龍, 朱陽(yáng)斌, 李媛媚 申請(qǐng)人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院, 上海華理生物醫(yī)藥有限公司