葛根素磺酸鈉的制備及其用途
【專利摘要】利用磺酸鈉合成方法的理論基礎(chǔ)，葛根素首先與濃硫酸進行磺化反應(yīng)，其磺化產(chǎn)物再與碳酸鈉的成鹽反應(yīng)，完成了對葛根素的結(jié)構(gòu)修飾，首次制備得到了水溶性的葛根素磺酸鈉。同時闡明了葛根素磺酸鈉對心肌缺血的保護作用。本發(fā)明工藝步驟簡單，純度高，色澤好，制備量大。葛根素磺酸鈉對大鼠心肌缺血的保護作用強于葛根素。
【專利說明】葛根素橫酸納的制備及其用途 -、【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種由葛根素制備葛根素橫酸鋼的制備方法，W及葛根素橫酸鋼的應(yīng) 用。屬中藥現(xiàn)代化領(lǐng)域。包括在葛根素中引入親水基團橫酸鋼基（-SOsNa)，制備葛根素橫 酸鋼；W及葛根素橫酸鋼對屯、肌缺血的保護作用。 二、【背景技術(shù)】
[0002] 屯、血管疾病是造成人類死亡的"第一殺手"。葛根素藥理活性強，藥效明確，毒副作 用少，安全范圍廣，葛根素在臨床上廣泛應(yīng)用于治療屯、腦血管疾病。
[0003] 葛根素具有碳巧異黃酬類物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點，水溶性和脂溶性均較差，影響了 其藥效，限制了其廣泛的應(yīng)用。葛根素在水中的溶解度比較低，僅為4. 6g/l，吸收不完全， 口服生物利用度低，臨床口服較大劑量才能達到有效的血藥濃度和治療效果，所W目前臨 床上廣泛使用的劑型為注射劑。即使是葛根素注射液，也因為葛根素在水中的溶解度比較 低的緣故在配置過程中也難W在有限的體積內(nèi)達到相應(yīng)的藥物濃度，不能直接加工成注射 劑，所W現(xiàn)階段臨床所用的注射液均采用較高濃度的丙二醇為助溶劑。目前臨床應(yīng)用的2ml 葛根素注射液內(nèi)含5〇1113或10〇1113葛根素，在21111葛根素注射液內(nèi)需加50%的丙二醇，有時 丙二醇甚至達到60%。由于治療上每個療程的葛根素注射液的用量都比較大，溶液中加入 大量的丙二醇，存在下列弊端；①使得制備的液體的粘度較大，在制備過程中增加了過濾的 難度，影響了物料的利用率；②大量的丙二醇注入人體內(nèi)，對人體存在一些潛在的副作用， 作為輔料與溶劑，丙二醇具有一定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)毒性反應(yīng)；⑨體外研究顯示， 丙二醇可引起家兔及人紅細胞全溶血毒性作用；④葛根素在水、醇混合液中對光和熱不穩(wěn) 定，易分解變色，影響產(chǎn)品質(zhì)量，不易長期儲存。
[0004] 為了增強葛根素的生物利用度和療效，也為了避免葛根素注射液中因大量丙二醇 的加入給藥物制劑帶來的困難W及避免其對人體潛在的副作用，本發(fā)明利用橫酸鋼合成方 法的理論基礎(chǔ)，分兩步進行了橫化和成鹽反應(yīng)，完成了對葛根素的結(jié)構(gòu)修飾，首次制備得到 了水溶性的葛根素橫酸鋼，并闡明了其對屯、肌缺血的保護作用。其合成路線如下：
[0005]
【權(quán)利要求】
1. 葛根素磺酸鈉的制備，其特征在于按以下步驟進行： ⑴葛根素磺酸鈉粗品的制備：精密稱取一定量葛根素，按照質(zhì)量體積比g/mL加入 10?50倍量的98%的濃硫酸置于三口燒瓶中，在25?40°C溫度下攪拌使葛根素全部溶解 并開始反應(yīng)，持續(xù)攪拌20?60min后停止反應(yīng)，冷切至室溫。用滴管慢慢的加入飽和的碳 酸鈉水溶液調(diào)pH至5?6,靜置24h，析出白色沉淀。抽濾，用飽和碳酸鈉水溶液洗絳沉淀 至中性，干燥得白色粗品。 (2)葛根素磺酸鈉粗品的純化：白色粗品以1. 5?3倍量的水溶解，過濾，濾液以20? 30倍粗品量的預(yù)處理過的AB-8大孔樹脂裝柱，依次用水、20%乙醇水溶液洗脫，收集20% 洗脫液，減壓回收溶劑，得白色固體（純度約為90% )。白色固體再以甲醇重結(jié)晶，即得葛 根素磺酸鈉純品。其產(chǎn)率在60 %左右，純度95 %左右。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟（1)中98%的濃硫酸的用量，按照質(zhì) 量體積比g/mL，為葛根素的10?50倍量。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟⑴中的溫度控制在25?40°C，反 應(yīng)時間控制在20?60min。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟（1)是以飽和的碳酸鈉調(diào)節(jié)磺化產(chǎn) 物的pH，pH控制在5?6左右。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟⑵白色粗品是以AB-8大孔樹脂進 行柱層析，洗脫方式為水、20%的乙醇水溶液依次洗脫。收集20%洗脫液，減壓回收溶劑，即 得葛根素磺酸鈉固體。
6. 權(quán)利要求1所述的葛根素磺酸鈉應(yīng)用于心肌缺血的保護作用。
【文檔編號】C07D407/04GK104447718SQ201410552425
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年10月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月10日
【發(fā)明者】袁葉飛 申請人:瀘州醫(yī)學(xué)院