本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體地，涉及一種提高復方葛根素注射液安全性藥物組合物的制備方法。
背景技術：
復方葛根素注射液標準收載于衛(wèi)生部頒藥品標準(中藥成方制劑)，原料藥為葛根素、柴胡、鹿茸，屬于中藥注射液。具有活血通經，祛瘀止痛的功效。臨床用于治療痛經，經閉，跌撲損傷，風濕痹痛等。
復方葛根素注射液在我國已在臨床廣泛應用多年，臨床療效得到了醫(yī)患雙方的好評。但近年來，中藥注射液臨床應用的不良反應報道日趨嚴重，影響了具有中國醫(yī)藥特色的中藥注射液的發(fā)展。國內專家學者對中藥注射液的不良反應進行了大量研究，文獻報道其不良反應的發(fā)生與中藥注射液中加入的存在安全隱患的助溶劑聚山梨酯80(吐溫80)有很大的關系。由于中藥注射液成分復雜，在貯存和高溫滅菌過程中易出現(xiàn)溶質析出而影響澄明度、溶液pH值明顯下降等問題，因此在該類注射液中加入了聚山梨酯80(吐溫80)作助溶劑，加入其他助溶劑的助溶效果則不明顯。但聚山梨酯80(吐溫80)由于精制工藝不成熟，在貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導致雜質含量高，難以達到注射用標準，聚山梨酯80(吐溫80)本身就具有較強的溶血性和過敏性，應用在注射液中增加了發(fā)生不良反應的幾率和風險。另外，中藥注射液在滅菌和貯存過程本身還存在溶液pH值明顯下降的問題，而聚山梨酯80(吐溫80)又容易酸敗，更加速了藥液的pH值的下降。目前國內生產的復方葛根素注射液中也加入了聚山梨酯80(吐溫80)作助溶劑，面臨著同樣的問題。
鑒于上述原因，尋找安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換安全性差的聚山梨酯80(吐溫80)是該注射液急需解決的問題。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的提高復方葛根素注射液安全性的藥物組合物制備方法。
本發(fā)明解決上述技術問題所采用的技術方案是：一種提高復方葛根素注射液安全性的藥物組合物，主要由葛根素提取物、柴胡提取物、鹿茸提取物和富馬酸二丁酯制成的供注射用藥物組合物。
具體地，富馬酸二丁酯的用量為0.005g～5.0g/100ml；富馬酸二丁酯的用量優(yōu)選為0.05g～1.0g/100ml。
上述藥物組合物中還包括聚山梨酯80，富馬酸二丁酯與聚山梨酯80按不同比例聯(lián)合作助溶劑，富馬酸二丁酯與聚山梨酯80的用量比例為0.005g～5.0g/100ml：0.001g～2.0g/100ml。
所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。
一種提高復方葛根素注射液安全性藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：
(1)復方葛根素注射液原料藥材葛根素100g、柴胡100g、鹿茸100g，助溶劑2.0g；
(2)葛根素、柴胡加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，加乙醇過濾濃縮，加3倍量水，充分攪拌，冷藏48小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1.15，藥液備用；
(3)鹿茸加水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾過，濃縮濾液，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20，加乙醇使含乙醇量為70％，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30，加3倍量水，充分攪拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15，
(4)與上述所有藥液合并，加2倍量水，充分攪拌，冷藏24小時，濾過，濾液加入助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液，攪勻，上述各濾液的相對密度均為80℃時的相對密度；
(5)用氫氧化鈉溶液調節(jié)溶液pH值至6.5-8.5；
(6)過濾，灌裝，滅菌，即得。
為了更好地實現(xiàn)本發(fā)明的方法，進一步地，所述步驟(1)中，助溶劑由富馬酸二丁酯與聚山梨酯80組成，其中富馬酸二丁酯的含量為0.005g～2.0g，余量為聚山梨酯80。
為了更好地實現(xiàn)本發(fā)明的方法，進一步地，所述步驟(2)中，加乙醇過濾濃縮的過程為，先過濾得濾液，濾液減壓濃縮至相對密度為1.27～1.30，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30。
為了更好地實現(xiàn)本發(fā)明的方法，進一步地，所述步驟(3)中，濾液濃縮至相對密度為1.25～1.30。
為了更好地實現(xiàn)本發(fā)明的方法，進一步地，所述步驟(5)中，使用的氫氧化鈉溶液的質量百分數(shù)為20％。
為了更好地實現(xiàn)本發(fā)明的方法，進一步地，所述步驟(6)中，溶液使用微孔濾膜過濾。
本發(fā)明通過大量的實驗研究，發(fā)現(xiàn)一種聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)是聚山梨酯80理想的替代產品。聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)已收載于歐洲藥典(EP5.5)、德國藥典和英國藥典，可用于注射制劑的增溶劑。文獻報道的藥理毒理實驗數(shù)據(jù)表明其毒性明顯低于聚山梨酯80(吐溫80)。另外我們通過大量的實驗研究發(fā)現(xiàn)，達到相同的助溶效果時聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)的用量比聚山梨酯80(吐溫80)低，更加提高了藥物的安全性。
文獻報道的藥理毒理實驗數(shù)據(jù)表明聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)的安全性比聚山梨酯80(吐溫80)高，其毒性明顯低于聚山梨酯80(吐溫80)(見下表1-3)。在復方葛根素注射液中分別使用等量的(0.5g/100ml)聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)和聚山梨酯80(吐溫80)，安全性實驗對比研究結果表明，使用等量的(0.5g/100ml)聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)組在溶血性、刺激性、過敏性和降低血壓等毒副反應方面均明顯比使用聚山梨酯80(吐溫80)組低，通過本發(fā)明明顯減少了復方葛根素注射液在臨床應用中發(fā)生不良反應的幾率和風險，提高臨床用藥的安全性。
綜上，本發(fā)明的有益效果是：提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換復方葛根素注射液中存在安全隱患和影響產品質量的助溶劑聚山梨酯80(吐溫80)；聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)的安全性比聚山梨酯80(吐溫80)高而且用量更低，減少藥物發(fā)生不良反應的幾率和風險，提高臨床用藥的安全性。
具體實施方式
實施例1
制備方法：葛根素、柴胡加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.27～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80℃)，加3倍量水，充分攪拌，冷藏48小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1.15(80℃)，藥液備用；鹿茸加水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(80℃)，加乙醇使含乙醇量為70％，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30(80℃)，加3倍量水，充分攪拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15(80℃)，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攪拌，冷藏24小時，濾過，濾液加入聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)作助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液。攪勻。用20％氫氧化鈉溶液調節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經微孔濾膜濾過。灌裝，滅菌，即得。
實施例2
制備方法：葛根素、柴胡加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.27～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80℃)，加3倍量水，充分攪拌，冷藏48小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1.15(80℃)，藥液備用；鹿茸加水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(80℃)，加乙醇使含乙醇量為70％，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30(80℃)，加3倍量水，充分攪拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15(80℃)，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攪拌，冷藏24小時，濾過，濾液加入聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)與吐溫-80作助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液。攪勻。用20％氫氧化鈉溶液調節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經微孔濾膜濾過。灌裝，滅菌，即得。
實施例3
制備方法：葛根素、柴胡加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.27～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80℃)，加3倍量水，充分攪拌，冷藏48小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1.15(80℃)，藥液備用；鹿茸加水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(80℃)，加乙醇使含乙醇量為70％，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30(80℃)，加3倍量水，充分攪拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15(80℃)，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攪拌，冷藏24小時，濾過，濾液加入聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)作助溶劑和注射用水配制成溶液。攪勻。用20％氫氧化鈉溶液調節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經微孔濾膜濾過。分裝成1000支，冷凍干燥，即得。
實施例4：
本發(fā)明的葛根素提取物、柴胡提取物、鹿茸提取物和聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)制成的供注射用藥物組合物可通過以下技術方案實現(xiàn)的：
(1)復方葛根素注射液原料藥材葛根素100g、柴胡100g、鹿茸100g，聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)2.0g；
(2)葛根素、柴胡加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.27～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80℃)，加3倍量水，充分攪拌，冷藏48小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1.15(80℃)，藥液備用；鹿茸加水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25～1.30(80℃)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65％，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(80℃)，加乙醇使含乙醇量為70％，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30(80℃)，加3倍量水，充分攪拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15(80℃)，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攪拌，冷藏24小時，濾過，濾液加入聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol)作助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液。攪勻。
(3)用20％氫氧化鈉溶液調節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。
(4)將上述溶液經微孔濾膜濾過。
(5)灌裝，滅菌，即得。
本發(fā)明中，助溶劑可以是富馬酸二丁酯，其用量為0.005g～5.0g/100ml中的任意值，如0.005g/100ml、0.01g/100ml、0.05g/100ml、1.0g/100ml、5.0g/100ml等；助溶劑也可以由富馬酸二丁酯與聚山梨酯80組成，其用量比例為0.005g～5.0g/100ml：0.001g～2.0g/100ml。