一種提高復(fù)方天麻素注射液安全性藥物組合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種提高復(fù)方天麻素注射液安全性的藥物組合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]復(fù)方天麻素注射液標(biāo)準(zhǔn)收載于衛(wèi)生部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥成方制劑)，原料藥為天麻素、川芎、紅花，屬于中藥注射液。具有活血通經(jīng)，祛瘀止痛的功效。臨床用于治療痛經(jīng)，經(jīng)閉，跌撲損傷，風(fēng)濕痹痛等。
[0003]復(fù)方天麻素注射液在我國(guó)已在臨床廣泛應(yīng)用多年，臨床療效得到了醫(yī)患雙方的好評(píng)。但近年來(lái)，中藥注射液臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)報(bào)道日趨嚴(yán)重，影響了具有中國(guó)醫(yī)藥特色的中藥注射液的發(fā)展。國(guó)內(nèi)專家學(xué)者對(duì)中藥注射液的不良反應(yīng)進(jìn)行了大量研究，文獻(xiàn)報(bào)道其不良反應(yīng)的發(fā)生與中藥注射液中加入的存在安全隱患的助溶劑聚山梨酯80(吐溫80)有很大的關(guān)系。由于中藥注射液成分復(fù)雜，在貯存和高溫滅菌過(guò)程中易出現(xiàn)溶質(zhì)析出而影響澄明度、溶液PH值明顯下降等問(wèn)題，因此在該類注射液中加入了聚山梨酯80 (吐溫80)作助溶劑，加入其他助溶劑的助溶效果則不明顯。但聚山梨酯80(吐溫80)由于精制工藝不成熟，在貯存和高溫滅菌過(guò)程中容易酸敗，導(dǎo)致雜質(zhì)含量高，難以達(dá)到注射用標(biāo)準(zhǔn)，聚山梨酯80(吐溫80)本身就具有較強(qiáng)的溶血性和過(guò)敏性，應(yīng)用在注射液中增加了發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險(xiǎn)。另外，中藥注射液在滅菌和貯存過(guò)程本身還存在溶液pH值明顯下降的問(wèn)題，而聚山梨酯80 (吐溫80)又容易酸敗，更加速了藥液的pH值的下降。目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的復(fù)方天麻素注射液中也加入了聚山梨酯80(吐溫80)作助溶劑，面臨著同樣的問(wèn)題。
[0004]鑒于上述原因，尋找安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換安全性差的聚山梨酯80(吐溫80)是該注射液急需解決的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的提高復(fù)方天麻素注射液安全性的藥物組合物的制備方法。
[0006]本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是:一種提高復(fù)方天麻素注射液安全性的藥物組合物，主要由天麻素提取物、川芎提取物、紅花提取物和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯制成的供注射用藥物組合物。
[0007]所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。
[0008]一種上述提高復(fù)方天麻素注射液安全性的藥物組合物的制備方法，包括下述步驟:(1)復(fù)方天麻素注射液原料藥材天麻素10gJlI^ 100g、紅花100g，助溶劑2.0g ;所述助溶劑由聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80組成，其中聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的含量為0.005g?1.9g，余量為聚山梨酯80 ; (2)天麻素、川芎加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27?1.30 (80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30 (80°C),加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.15 (80°C )，藥液備用；紅花加水煎煮二次，每次I小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25?
1.30 (80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20 (80 °C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?4小時(shí)，濾過(guò)，濾液加入助溶劑和注射用水配制成100ml溶液。攪勻。(3)用20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。(4)將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過(guò)。(5)灌裝，滅菌，即得。
[0009]本發(fā)明通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)一種聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol HS-15?)是聚山梨酯80理想的替代產(chǎn)品。聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol HS-15?)已收載于歐洲藥典(EP5.5)、德國(guó)藥典和英國(guó)藥典，可用于注射制劑的增溶劑。文獻(xiàn)報(bào)道的藥理毒理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其毒性明顯低于聚山梨酯80(吐溫80)。另外我們通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)到相同的助溶效果時(shí)聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol HS-15?)的用量比聚山梨酯80(吐溫80)低，更加提高了藥物的安全性。
[0010]綜上，本發(fā)明的有益效果是:提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換復(fù)方天麻素注射液中存在安全隱患和影響產(chǎn)品質(zhì)量的助溶劑聚山梨酯80(吐溫80);聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol HS-15?)的安全性比聚山梨酯80(吐溫80)高而且用量更低，減少藥物發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床用藥的安全性。
【具體實(shí)施方式】
[0011]實(shí)施例1
天麻素10g
川芎10g
紅花10g
Solutol HS-15?2.0g
制備方法:天麻素、川芎加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27?1.30 (80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.15 (80°C)，藥液備用；紅花加水煎煮二次，每次I小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25?1.30 (80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20 (80°C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30 (800C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時(shí)，濾過(guò)，濾液加入聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(Solutol HS-15?)作助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液。攪勻。用20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過(guò)。灌裝，滅菌，即得。
[0012]實(shí)施例2
天麻素10g
川芎10g 紅花10g
Solutol HS-15?1.0g
吐溫-801.0
制備方法:天麻素、川芎加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27?1.30 (80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.15 (80°C)，藥液備用；紅花加水煎煮二次，每次I小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.2