一種降壓藥烏拉地爾組合物水針劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種降壓藥烏拉地爾組合物水針劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 高血壓是一種常見病，多發(fā)病。隨著人們生活水平的提高，高血壓患者日益增多， 特別是高血壓危象、重癥高血壓患者人數(shù)在不斷增長，而臨床上用于這類病癥既安全又有 效的注射用藥物卻很少。高血壓影響工作和生活，高血壓又是冠心病、腦血管病最重要的危 險因素。心肌梗塞病人中50%是高血壓患者，腦卒中病人76%的人有高血壓病史。因此高 血壓的危險性在于突然死亡或致殘。高血壓患者要學(xué)會生活調(diào)養(yǎng)和早期治療，以控制病情 的發(fā)展。
[0003] 烏拉地爾，其化學(xué)名為6-{3-[4-(2_甲氧基苯基）_1_哌嗪基]-丙基氨 基}-1，3-二甲基脲嘧啶，為a-腎上腺素能受體阻滯劑。烏拉地爾作為一種新型的抗高血 壓藥物，自20世紀(jì)70年代進人臨床以來以其顯著的降血壓效果和獨特的降血壓機制日益 獲得醫(yī)生及患者的認可和信任，且其對血糖、血脂、尿酸及肝功、血尿素氮及肌酐等無明顯 影響，對心率無明顯影響，對伴有腎功能不全、冠心病、糖尿病、痛風(fēng)者均可服用，還具有增 加高密度脂蛋白、減少膽固醇、逆轉(zhuǎn)左室肥厚、減輕胰島素抵抗等作用，是一種降壓迅速，效 果可靠，較安全和有前途的降血壓藥。
[0004] 由于鹽酸烏拉地爾易溶于水，不溶于某些有機溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、 丙酮等);烏拉地爾易溶于某些有機溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮等)，不溶于水。因 此，在藥理方面，鹽酸烏拉地爾水溶性比烏拉地爾強，更易于被人體吸收，明顯地增加了烏 拉地爾的藥效，且制劑的制備更加方便。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)中常將烏拉地爾制成鹽酸鹽來提高其水溶性，既方便了制劑的制備又提 高了其藥效。然而，由于鹽酸烏拉地爾在水中易溶而在有機溶劑(如乙醇）中微溶，故鹽酸 烏拉地爾不容易通過重結(jié)晶等一般的提純工藝予以精制，其精制后的鹽酸烏拉地爾質(zhì)量不 能達到中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-(X-116) -2003Z要求，特別是其中的澄清度>2號標(biāo)準(zhǔn)濁 度液，質(zhì)量不能滿足注射用藥的純度要求，因此，烏拉地爾的純化尤為重要。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)的烏拉地爾存在穩(wěn)定性差，特殊環(huán)境下(如高溫、光照）下易分解變質(zhì)、不 易儲存等缺點，這些都很大程度的限制了該藥物的廣泛應(yīng)用。同時經(jīng)過大量試驗研究發(fā)現(xiàn) 現(xiàn)有技術(shù)中的烏拉地爾中存在一定量的氧化降解產(chǎn)物I，作為雜質(zhì)，它顯示出對患者具有毒 性或在其他方面有害的危險，嚴重影響了藥物的質(zhì)量，增加了患者用藥風(fēng)險?，F(xiàn)有技術(shù)都是 通過改變制劑的輔料和制備方法來解決其水溶性及穩(wěn)定性等問題，必須依賴特定的處方及 工藝來達到其穩(wěn)定效果，使制劑的制備及輔料的選擇帶來一定的局限性。
[0007] 本發(fā)明人從烏拉地爾固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗制備出了 一種新的烏拉地爾晶體化合物。本發(fā)明所提供的烏拉地爾晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定 性好，雜質(zhì)I含量極低，總雜含量也控制在較低的范圍內(nèi)，并且隨著貯存時間的延長其含量 變化較小。且本發(fā)明提供的烏拉地爾晶體化合物在水中的溶解性、流動性較現(xiàn)有技術(shù)相比 得到明顯的改善，利用該新晶型化合物制得的水針劑組分簡單，穩(wěn)定性好，非常適于臨床應(yīng) 用。
[0008]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種降壓藥烏拉地爾組合物水針劑。
[0010] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種降壓藥烏拉地爾組合物水針劑，所述的組合物由烏拉地爾、氯化鈣組成；所述的烏 拉地爾為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0011] 優(yōu)選地，所述組合物中烏拉地爾與氯化鈣的重量比為1:0. 04-0. 08重量份。
[0012] 優(yōu)選地，所述組合物中烏拉地爾與氯化鈣的重量比為1:0. 05-0. 07重量份。
[0013] 優(yōu)選地，所述組合物中烏拉地爾與氯化鈣的重量比為1:0. 06重量份。
[0014] 優(yōu)選地，所述的組合物水針劑的制備方法包括以下步驟： 取處方量的烏拉地爾、氯化鈣，加注射用水溶解，加入烏拉地爾重量的2%的活性炭室 溫攪拌30分鐘，過濾除炭，濾液加注射用水至2000ml，過0. 22ym濾膜，分裝至2ml安瓿中， 121°C熱壓滅菌45分鐘，燈檢，即得烏拉地爾水針劑。
[0015] 上述組合物中的烏拉地爾晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將烏拉地爾粗品溶解到35°C體積為烏拉地爾重量的10倍的乙醇和四氯化碳的混 合溶液中，所述乙醇和四氯化碳的體積比為4:2. 5 ; (2) 加入重量為烏拉地爾重量的0. 2倍的活性炭脫色，過濾，獲得烏拉地爾溶液； (3) 將烏拉地爾溶液升溫到40°C，攪拌的條件下向烏拉地爾溶液中滴加丙醚，丙醚的體 積為烏拉地爾重量的8倍，0. 5h內(nèi)勻速滴加完畢，所述攪拌速率為30rmp; (4) 滴加完成后以15°C/小時的速度降溫至-10°C，在15rmp的攪拌速率下繼續(xù)攪拌 2h，靜置3h析出晶體，過濾，洗滌，真空干燥得烏拉地爾晶體。
[0016]固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0017] 本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的烏拉地爾新 晶型，該烏拉地爾晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時由于該晶型的特有性 質(zhì)，經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，該新晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定性好，雜質(zhì)I含量極低，總雜含量也 控制在較低的范圍內(nèi)，并且隨著貯存時間的延長其含量變化較小。且本發(fā)明提供的烏拉地 爾晶體化合物在水中的溶解性、流動性較現(xiàn)有技術(shù)相比得到明顯的改善，利用該新晶型化 合物制得的水針劑組分簡單，穩(wěn)定性好，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說明】
[0018]圖1為本發(fā)明實施例1制備的烏拉地爾晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0019] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0020] 實施例1:烏拉地爾晶體的制備 (1) 將烏拉地爾粗品溶解到35°C體積為烏拉地爾重量的10倍的乙醇和四氯化碳的混 合溶液中，所述乙醇和四氯化碳的體積比為4:2. 5; (2) 加入重量為烏拉地爾重量的0. 2倍的活性炭脫色，過濾，獲得烏拉地爾溶液； (3) 將烏拉地爾溶液升溫到40°C，攪拌的條件下向烏拉地爾溶液中滴加丙醚，丙醚的體 積為烏拉地爾重量的8倍，