專利名稱：：一種儲存鹽酸烏拉地爾的包裝容器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種保持鹽酸烏拉地爾穩(wěn)定性的包裝容器。
背景技術(shù)：
：鹽酸烏拉地爾的化學(xué)名稱為6-[[3-[4-(2_甲氧基苯基)-l-哌嗪基]丙基]氨基]-l，3-二甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮鹽酸鹽，英文名稱為Ur即idilHydrochloride，英文化學(xué)名稱為6_[[3_[4_(2_Methoxyphenyl)_l_pipe:razinyl]propyl]amino]_1，3_dimethyl_2，4(IH，3H)-pyrimidinedioneHydrochloride,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式鹽酸烏拉地爾商品名為壓寧定、優(yōu)匹敵(Ebrantil)、利喜定，為苯唑嗪取代的尿嘧啶，本品具有外周和中樞雙重降壓作用。外周主要阻斷突觸后al受體，使血管擴張顯著降低外周阻力。同時也有較弱的突觸前a2阻滯作用，阻斷兒茶酚胺的收縮血管作用(不同于哌唑嗪的外周作用)；其對中樞作用主要通過激動5-羥色胺-lA(5-HTla)受體，降低延髓心血管中樞的交感反饋調(diào)節(jié)而降壓(不同于可樂定的中樞作用)。在降血壓同時，本品一般不會引起反射性心動過速。在臨床開放性研究中，單項麻醉時可分別降低收縮壓和舒張壓3.1%和2.1%，對高血壓病人分別降低為12%和6.7%。本藥對高血壓病效果顯著。而對血壓正常者沒有降壓效果。脊髓麻醉時，可明顯地降低收縮壓約32%、舒張壓27%。在現(xiàn)有技術(shù)中，由于鹽酸烏拉地爾的性狀為可流動性固體，且具有一定的腐蝕性，直接接觸藥品的包裝不能采用鋁桶，鹽酸烏拉地爾主要采用藥品包裝用復(fù)合膜/袋、藥品包裝用聚乙烯膜/袋直接接觸藥品進(jìn)行包裝，這種包裝方法使產(chǎn)品的澄清度在儲存過程中發(fā)生變化，在較短的時間內(nèi)已不合格。在臨床上，我國已獲注冊登記的劑型為鹽酸烏拉地爾注射液及注射用鹽酸烏拉地爾，均為注射用藥。由于用藥的安全性非常重要，因此鹽酸烏拉地爾在水中的澄清度指標(biāo)也尤為重要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種儲存鹽酸烏拉地爾的包裝容器，能有效地保證鹽酸烏拉地爾在儲存過程中的質(zhì)量穩(wěn)定性，特別能保證其澄清度指標(biāo)合格。該儲存鹽酸烏拉地爾的包裝容器，由玻璃瓶、藥用氯化丁基橡膠塞或藥用溴化丁基橡膠塞、鋁蓋或復(fù)合鋁蓋組成。玻璃瓶可采用白色或棕色的鈉鈣玻璃瓶，也可采用白色或棕色的硼硅玻璃瓶。本發(fā)明中，直接接觸藥品的包裝材質(zhì)的選擇是本發(fā)明的關(guān)鍵。我們在選擇直接接觸藥品的包裝材質(zhì)時，對可能影響鹽酸烏拉地爾穩(wěn)定性的因素進(jìn)行了一系列的研究，充分考慮可能的影響因素，最終確定其包裝。按照《中國藥典》2005年二部附錄XIXC藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則的要求，取本品一批，攤成《10mm厚的薄層置培養(yǎng)皿中，在光照(45001x)、高溫(60°C)、高濕(RH92.5%)條件下放置10天，于第0天、5天和10天取樣，對性狀、澄清度、酸度、干燥失重、有關(guān)物質(zhì)、含量進(jìn)行測定，各項指標(biāo)測定結(jié)果見表1。表1:鹽酸烏拉地爾影響因素試驗分析數(shù)據(jù)(批號20060620批)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>結(jié)論通過對鹽酸烏拉地爾影響因素試驗數(shù)據(jù)的分析，我們發(fā)現(xiàn)光照(45001x)和高濕(RH92.5%)條件下，澄清度指標(biāo)略有變化，由小于1號標(biāo)準(zhǔn)濁度液變?yōu)?號標(biāo)準(zhǔn)濁度液<樣品<2號標(biāo)準(zhǔn)濁度液；在高溫(60°C)條件下，澄清度指標(biāo)比較穩(wěn)定；其余指標(biāo)并無顯著變化。因此，光照和高濕對樣品的澄清度略有影響，高溫對澄清度幾乎無影響，樣品應(yīng)在干燥、無強光的條件下保存。在以上試驗的基礎(chǔ)上，我們通過大量的長期留樣和加速留樣實驗觀察發(fā)現(xiàn)，采用鈉鈣玻璃瓶或硼硅玻璃瓶、藥用氯化丁基橡膠塞或藥用溴化丁基橡膠塞和鋁蓋或復(fù)合鋁蓋進(jìn)行包裝能有效地保證鹽酸烏拉地爾在儲存過程中的質(zhì)量穩(wěn)定性，特別能保證其澄清度指標(biāo)合格。我們采用20060620批鹽酸烏拉地爾裝入鈉鈣玻璃瓶和硼硅玻璃瓶中，分別采用藥用氯化丁基橡膠塞和藥用溴化丁基橡膠塞密閉，再用鋁蓋或復(fù)合鋁蓋壓蓋后，倒立或正立放置在加速留樣箱中(40°C±2°〇、相對濕度75%±5%)進(jìn)行考察，于第1、2、3、6個月進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)樣品的澄清度均小于1號標(biāo)準(zhǔn)濁度液。將儲存在該包裝容器中的鹽酸烏拉地爾放置在長期留樣箱中(25°C±2°〇、相對濕度60%±10%)在第1、24個月的進(jìn)行考察，樣品的澄清度也均小于1號標(biāo)準(zhǔn)濁度液。在本發(fā)明中，鹽酸烏拉地爾的質(zhì)量控制采用中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-(X-l16)-2003Z的方法測定，鹽酸烏拉地爾對照品來源于Sigma公司提供的藥品檢驗用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。本發(fā)明的采用的包裝容器材料易得，包裝方法簡便，存儲的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。具體實施例方式下面的實施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實施例l將20060620批鹽酸烏拉地爾原料藥10g裝入到100ml的白色鈉f丐玻璃瓶，蓋上藥用氯化丁基橡膠塞，套上鋁蓋后用手工壓蓋機進(jìn)行壓塞密封。并將此樣品正立放置在加速留樣箱中(40°C±2°〇、相對濕度75%±5%)進(jìn)行考察，于第1、6個月進(jìn)行考察，分析數(shù)據(jù)見表2。實施例2將20060620批鹽酸烏拉地爾原料藥10g裝入到100ml的棕色鈉*丐玻璃瓶，蓋上藥用氯化丁基橡膠塞，套上鋁蓋后用手工壓蓋機進(jìn)行壓塞密封。并將此樣品倒立放置在加速留樣箱中(40°C±2°〇、相對濕度75%±5%)進(jìn)行考察，于第1、6個月進(jìn)行考察，分析數(shù)據(jù)見表2。實施例3將20060620批鹽酸烏拉地爾原料藥10g裝入到100ml的白色低硼硅玻璃瓶，蓋上藥用氯化丁基橡膠塞，套上鋁蓋后用手工壓蓋機進(jìn)行壓塞密封。并將此樣品倒立放置在加速留樣箱中(40°C±2°〇、相對濕度75%±5%)進(jìn)行考察，于第1、6個月進(jìn)行考察，分析數(shù)據(jù)見表2。實施例4將20060620批鹽酸烏拉地爾原料藥4g裝入到20ml的棕色低硼硅玻璃瓶，蓋上藥用氯化丁基橡膠塞，套上鋁蓋后用手工壓蓋機進(jìn)行壓塞密封。并將此樣品倒立放置在加速留樣箱中(40°C±2°〇、相對濕度75%±5%)進(jìn)行考察，于第1、6個月進(jìn)行考察，分析數(shù)據(jù)見表2。實施例5將20060620批鹽酸烏拉地爾原料藥4g裝入到20ml的白色中性硼硅玻璃瓶，蓋上藥用溴化丁基橡膠塞，套上鋁蓋后用手工壓蓋機進(jìn)行壓塞密封。并將此樣品倒立放置在加速留樣箱中(40°C±2°〇、相對濕度75%±5%)進(jìn)行考察，于第1、6個月進(jìn)行考察，分析數(shù)據(jù)見表2。實施例6將20060620批鹽酸烏拉地爾原料藥4g裝入到20ml的白色高硼硅玻璃瓶，蓋上藥用溴化丁基橡膠塞，套上鋁蓋后用手工壓蓋機進(jìn)行壓塞密封。并將此樣品倒立放置在長期留樣箱中(25°C±2°〇、相對濕度60%±10%)進(jìn)行考察，于第1、24個月進(jìn)行考察，分析數(shù)據(jù)見表2。表2:實施例加速留樣試驗分析數(shù)據(jù)(鹽酸烏拉地爾20060620批)5影響因素條件加速留樣分析數(shù)據(jù)結(jié)論性狀澄清度酸度干燥失重有關(guān)物質(zhì)含量起始原料白色結(jié)晶性粉末<1號標(biāo)準(zhǔn)濁度液4.70.040.01299.98合格實施例11月白色結(jié)晶性粉末<1號標(biāo)準(zhǔn)濁度液4.60.050.0299.96合格6月白色結(jié)晶性粉末<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>小結(jié)以上結(jié)果表明，采用本發(fā)明的包裝容器儲存鹽酸烏拉地爾，產(chǎn)品性能穩(wěn)定，特別是澄清度指標(biāo)穩(wěn)定符合注射用原料的純度要求，能有效保證臨床用藥安全。對比實施例1將20060620批鹽酸烏拉地爾原料藥10g裝入到藥品包裝用復(fù)合袋，用熱合機進(jìn)行熱合密封。并將此樣品放置在加速留樣箱中(40°C±2°〇、相對濕度75%±5%)進(jìn)行考察，于第1、6個月進(jìn)行考察，分析數(shù)據(jù)見表3。對比實施例2將20060620批鹽酸烏拉地爾原料藥10g裝入到藥品包裝用聚乙烯袋，同樣包裝三層后，再用熱合機進(jìn)行熱合密封。并將此樣品放置在加速留樣箱中(40°C士2t:、相對濕度75%±5%)進(jìn)行考察，于第1、6個月進(jìn)行考察，分析數(shù)據(jù)見表3。對比實施例3將20060620批鹽酸烏拉地爾原料藥10g裝入到藥品包裝用聚乙烯袋，用熱合機進(jìn)行熱合封口后，放入玻璃瓶中，蓋上用藥用氯化丁基橡膠塞、鋁蓋進(jìn)行壓塞密封，并將此樣品放置在加速留樣箱中(40°C±2°〇、相對濕度75%±5%)進(jìn)行考察，于第1、6個月進(jìn)行考察，分析數(shù)據(jù)見表3。表3:對比實施例加速留樣試驗分析數(shù)據(jù)(鹽酸烏拉地爾20060620批)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>小結(jié)鹽酸烏拉地爾在采用對比實施例1-3進(jìn)行包裝后進(jìn)行加速留樣試驗(40°C±2°C、相對濕度75%±5%)時，含量、干燥失重、酸度和有關(guān)物質(zhì)基本穩(wěn)定，但澄清度均大于2號標(biāo)準(zhǔn)濁度液，樣品不合格。權(quán)利要求一種儲存鹽酸烏拉地爾的包裝容器，由玻璃瓶、藥用氯化丁基橡膠塞或藥用溴化丁基橡膠塞、鋁蓋或復(fù)合鋁蓋組成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包裝容器，其特征在于所述玻璃瓶為白色或棕色的鈉鈣玻璃瓶。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包裝容器，其特征在于所述玻璃瓶為白色或棕色的硼硅玻璃瓶。全文摘要一種儲存鹽酸烏拉地爾的包裝容器，由玻璃瓶、藥用氯化丁基橡膠塞或藥用溴化丁基橡膠塞、鋁蓋或復(fù)合鋁蓋組成。鹽酸烏拉地爾儲存在該包裝容器后經(jīng)加速和長期留樣，產(chǎn)品性能穩(wěn)定，特別是澄清度指標(biāo)穩(wěn)定，能有效保證臨床用藥安全。文檔編號A61J1/14GK101744718SQ200810233290公開日2010年6月23日申請日期2008年12月11日優(yōu)先權(quán)日2008年12月11日發(fā)明者劉永紅,張彥,張旭,李靜,王一寬,譚俊杰申請人:重慶藥友制藥有限責(zé)任公司