一種采用微流場(chǎng)反應(yīng)器制備二甲胺基乙基銀杏內(nèi)酯b的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備二甲胺基乙基銀杏內(nèi)酯B的方法，將二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽和金屬碘化物溶于有機(jī)溶劑與水的混合液中，再將銀杏內(nèi)脂B的有機(jī)溶劑溶液和上述混合物泵入填有無機(jī)堿的固定床微通道模塊化反應(yīng)裝置中，保持反應(yīng)停留時(shí)間2~12min，于65~95℃下進(jìn)行反應(yīng)，將粗產(chǎn)物過濾，濾液濃縮，所得固體用甲醇重結(jié)晶，得到二甲胺基乙基銀杏內(nèi)酯B。本發(fā)明所提供的銀杏內(nèi)脂B衍生物的制備方法為連續(xù)過程，制備工藝易操作控制，反應(yīng)停留時(shí)間短，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，轉(zhuǎn)化率高。具有生產(chǎn)裝置簡單，易拆裝，便于攜帶和移動(dòng)的特點(diǎn)?？梢酝ㄟ^簡單的增減微通道數(shù)量進(jìn)行方便的調(diào)節(jié)，不存在類似工業(yè)生產(chǎn)的“放大效應(yīng)”。
【專利說明】
一種采用微流場(chǎng)反應(yīng)器制備二甲胺基乙基銀杏內(nèi)酯B的方 法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一類化合物的合成工藝方法，尤其涉及銀杏內(nèi)酯B的衍生物的合成工 藝方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 缺血性心腦血管疾病是發(fā)病率高、致死率高的重大疾病，目前最有效的治療手段 是抗血小板聚集。但此類藥物易引起出血，開發(fā)可避免出血風(fēng)險(xiǎn)的新型抗血小板聚集藥是 目前全球的研究熱點(diǎn)。作為銀杏科銀杏屬唯一生存的老樹種之一，銀杏樹的葉和果具有重 要的藥用價(jià)值。目前研究最多的是銀杏葉提取物，主要包括黃酮類化合物和銀杏內(nèi)酯類化 合物。銀杏內(nèi)酯主要包括銀杏內(nèi)酯A、B、C、J和Μ單體，銀杏內(nèi)酯A和B對(duì)治療心腦血管疾 病具有顯著療效。銀杏內(nèi)酯是目前強(qiáng)有力的特異性血小板活化因子（PAF)受體阻斷劑之一， 而銀杏內(nèi)酯B是銀杏內(nèi)酯中對(duì)PAF受體阻斷作用最強(qiáng)的，可劑量依賴性的消除PAF所引起 的血小板聚集作用，從而防止血栓的形成，而對(duì)由二磷酸腺苷、花生四烯酸、膠原和腎上腺 素誘導(dǎo)的血小板聚集無作用。最新藥理研究表明銀杏內(nèi)酯B具有抗過敏、抗炎癥、抗休克作 用，對(duì)缺血損傷及器官移植的排斥反應(yīng)也有保護(hù)作用。但是銀杏內(nèi)脂B是一種六環(huán)籠狀結(jié) 構(gòu)的二萜化合物，剛性結(jié)構(gòu)，不溶于水，生物利用度差，致使藥效不能充分發(fā)揮，影響臨床應(yīng) 用。文獻(xiàn)（樸柄旭等，CN1050132)研究了對(duì)銀杏內(nèi)酯B進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，其衍生后的部分產(chǎn) 物的水溶性得到了改善，合成方法是在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，在干燥的溶劑中加入強(qiáng)堿NaH， 后處理中使用柱分離，產(chǎn)量級(jí)別是克級(jí)。但其合成方法僅停留在實(shí)驗(yàn)階段，產(chǎn)量很小局限于 克級(jí)，合成過程中需要涉及到強(qiáng)還原劑氫化鈉及惰性氣體保護(hù)，這就給其生產(chǎn)實(shí)際操作及 安全帶來了巨大的隱患。尋找到安全、經(jīng)濟(jì)且規(guī)模化的合成工藝將為銀杏內(nèi)酯B的市場(chǎng)化 開發(fā)帶來光明的前途。文獻(xiàn)（Hwa，Kun etal，W09306107)出于分離純化的目的對(duì)銀杏內(nèi)酯 B的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造，但僅僅局限于分子內(nèi)部手性的改變，對(duì)于其水溶性并無改善。專利CN 101323621 B公開了一種銀杏內(nèi)酯B的衍生物的合成工藝方法，在堿性條件和有機(jī)溶劑存 在的條件加入相催化劑和化合物X - R1-N(R2) - R3反應(yīng)，得到銀杏內(nèi)酯B的10位碳上羥 基醚化后的衍生物，該合成工藝方法安全、經(jīng)濟(jì)且規(guī)?；?，為銀杏內(nèi)酯B的市場(chǎng)化開發(fā)帶來 光明的前途，但是產(chǎn)物收率偏低，僅為40-50%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)階段銀杏內(nèi)酯B的衍生物的合成工藝中的 反應(yīng)時(shí)間長，原料轉(zhuǎn)化率低，反應(yīng)成本高，不能連續(xù)化制備的缺點(diǎn)而提出的一種制備二甲胺 基乙基銀杏內(nèi)酯B的方法。
[0004] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下： 一種制備二甲胺基乙基銀杏內(nèi)酯B的方法，將二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽和金屬碘化物溶 于有機(jī)溶劑與水的混合液中，再將銀杏內(nèi)脂B的有機(jī)溶劑溶液和上述混合物栗入填有無機(jī) 堿的固定床微通道模塊化反應(yīng)裝置中，保持反應(yīng)停留時(shí)間2~12min，于65~95°C下進(jìn)行反 應(yīng)，將粗產(chǎn)物過濾，濾液濃縮，所得固體用甲醇重結(jié)晶，得到二甲胺基乙基銀杏內(nèi)酯B。
[0005] 其中，所述的銀杏內(nèi)脂B與二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽的摩爾比為1:1-5,優(yōu)選 1:1-4〇
[0006] 其中，所述的無機(jī)堿包括碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳 酸鈣、碳酸氫鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鈣。
[0007] 其中，所述的有機(jī)溶劑與水的體積比為0-50%，優(yōu)選10-30%。
[0008] 其中，所述的金屬碘化物包括碘化鉀、碘化鈉、碘化鎂、碘化鋁、碘化鋅及它們的混 合物，優(yōu)選碘化鉀、碘化鈉、碘化鋅。
[0009] 其中，所述的固定床微流場(chǎng)反應(yīng)器包括通過管道依次順序連接的微混合器、微 結(jié)構(gòu)熱交換器、管狀溫度控制模塊和固定床微流場(chǎng)反應(yīng)器，反應(yīng)原料通過精確且低脈 動(dòng)的栗實(shí)現(xiàn)輸入微混合器及其之后的設(shè)備中，微混合器優(yōu)選型號(hào)為slit plate mixer LH25(Hastelloy C);固定床微流場(chǎng)反應(yīng)器優(yōu)選型號(hào)為fixed bed meander reactor HC(拜 耳公司）。
[0010] 其中，所述的重結(jié)晶用的甲醇濃度為95%。
[0011] 其中，所述的有機(jī)溶劑為乙腈、四氫呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺，優(yōu)選乙腈、四氫呋 喃、丙酮。
[0012] 其中，所述的固定床微流場(chǎng)反應(yīng)器中的停留時(shí)間為2~12min，優(yōu)選4-10min。
[0013] 其中，所述的反應(yīng)溫度為65~95°C，優(yōu)選70_90°C。
[0014] 其中，所述的金屬碘化物與銀杏內(nèi)脂B的摩爾比為0. 1-0. 9:1，優(yōu)選0.2-0. 8:1。
[0015] 其中，所述的無機(jī)堿與銀杏內(nèi)脂B的摩爾比為1-4:1，優(yōu)選2-4:1。
【附圖說明】
[0016] 圖1為本發(fā)明的流程示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí) 施例所描述的內(nèi)容僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本 發(fā)明。
[0018] 實(shí)施例1 將二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽和碘化鉀溶于乙腈與水的混合液（乙腈與水的體積比為10%) 中，再將銀杏內(nèi)脂B的乙腈溶液和上述混合物栗入填有碳酸鉀的固定床微通道模塊化反應(yīng) 裝置中，銀杏內(nèi)脂B與二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽的摩爾比為1:1，碘化鉀與銀杏內(nèi)脂B的摩 爾比為0. 2:1，碳酸鉀與銀杏內(nèi)脂B的摩爾比為2:1，保持反應(yīng)停留時(shí)間4min，于70°C下進(jìn) 行反應(yīng)，將粗產(chǎn)物過濾，濾液濃縮，所得固體用甲醇重結(jié)晶，得到二甲胺基乙基銀杏內(nèi)酯B， 產(chǎn)率為75%。
[0019] 實(shí)施例2 將二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽和碘化鉀溶于四氫呋喃與水的混合液（四氫呋喃與水的體積 比為10%)中，再將銀杏內(nèi)脂B的四氫呋喃溶液和上述混合物栗入填有碳酸銫的固定床微 通道模塊化反應(yīng)裝置中，銀杏內(nèi)脂B與二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽的摩爾比為1:1，碘化鉀與 銀杏內(nèi)脂B的摩爾比為0.2:1，碳酸銫與銀杏內(nèi)脂B的摩爾比為2:1，保持反應(yīng)停留時(shí)間 4min，于70°C下進(jìn)行反應(yīng)，將粗產(chǎn)物過濾，濾液濃縮，所得固體用甲醇重結(jié)晶，得到二甲胺基 乙基銀杏內(nèi)酯B，產(chǎn)率為71%。
[0020] 實(shí)施例3 將二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽和碘化鈉溶于丙酮與水的混合液(丙酮與水的體積比為10%) 中，再將銀杏內(nèi)脂B的丙酮溶液和上述混合物栗入填有碳酸銫的固定床微通道模塊化反應(yīng) 裝置中，銀杏內(nèi)脂B與二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽的摩爾比為1:1，碘化鈉與銀杏內(nèi)脂B的摩 爾比為0. 2:1，碳酸銫與銀杏內(nèi)脂B的摩爾比為2:1，保持反應(yīng)停留時(shí)間5min，于70°C下進(jìn) 行反應(yīng)，將粗產(chǎn)物過濾，濾液濃縮，所得固體用甲醇重結(jié)晶，得到二甲胺基乙基銀杏內(nèi)酯B， 產(chǎn)率為73%。
[0021] 實(shí)施例4 將二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽和碘化鋅溶于丙酮與水的混合液(丙酮與水的體積比為20%) 中，再將銀杏內(nèi)脂B的丙酮溶液和上述混合物栗入填有碳酸銫的固定床微通道模塊化反應(yīng) 裝置中，銀杏內(nèi)脂B與二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽的摩爾比為1:1，碘化鋅與銀杏內(nèi)脂B的摩 爾比為0. 2:1，碳酸銫與銀杏內(nèi)脂B的摩爾比為2:1，保持反應(yīng)停留時(shí)間6min，于80°C下進(jìn) 行反應(yīng)，將粗產(chǎn)物過濾，濾液濃縮，所得固體用甲醇重結(jié)晶，得到二甲胺基乙基銀杏內(nèi)酯B， 產(chǎn)率為69%。
[0022] 實(shí)施例5 將二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽和碘化鉀溶于乙腈與水的混合液（乙腈與水的體積比為30%) 中，再將銀杏內(nèi)脂B的乙腈溶液和上述混合物栗入填有碳酸鉀的固定床微通道模塊化反應(yīng) 裝置中，銀杏內(nèi)脂B與二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽的摩爾比為1:2,碘化鉀與銀杏內(nèi)脂B的摩 爾比為0. 5:1，碳酸鉀與銀杏內(nèi)脂B的摩爾比為3:1，保持反應(yīng)停留時(shí)間6min，于80°C下進(jìn) 行反應(yīng)，將粗產(chǎn)物過濾，濾液濃縮，所得固體用甲醇重結(jié)晶，得到二甲胺基乙基銀杏內(nèi)酯B， 產(chǎn)率為80%。
[0023] 實(shí)施例6 將二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽和碘化鉀溶于乙腈與水的混合液（乙腈與水的體積比為30%) 中，再將銀杏內(nèi)脂B的乙腈溶液和上述混合物栗入填有碳酸鎂的固定床微通道模塊化反應(yīng) 裝置中，銀杏內(nèi)脂B與二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽的摩爾比為1:2,碘化鉀與銀杏內(nèi)脂B的摩 爾比為0. 5:1，碳酸鉀與銀杏內(nèi)脂B的摩爾比為3:1，保持反應(yīng)停留時(shí)間6min，于80°C下進(jìn) 行反應(yīng)，將粗產(chǎn)物過濾，濾液濃縮，所得固體用甲醇重結(jié)晶，得到二甲胺基乙基銀杏內(nèi)酯B， 產(chǎn)率為63%。
[0024] 實(shí)施例7 將二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽和碘化鉀溶于乙腈與水的混合液（乙腈與水的體積比為30%) 中，再將銀杏內(nèi)脂B的乙腈溶液和上述混合物栗入填有碳酸鈣的固定床微通道模塊化反應(yīng) 裝置中，銀杏內(nèi)脂B與二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽的摩爾比為1:2,碘化鉀與銀杏內(nèi)脂B的摩 爾比為0. 5:1，碳酸鉀與銀杏內(nèi)脂B的摩爾比為3:1，保持反應(yīng)停留時(shí)間6min，于80°C下進(jìn) 行反應(yīng)，將粗產(chǎn)物過濾，濾液濃縮，所得固體用甲醇重結(jié)晶，得到二甲胺基乙基銀杏內(nèi)酯B， 產(chǎn)率為59%。
[0025] 實(shí)施例8 將二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽和碘化鉀溶于乙腈與水的混合液（乙腈與水的體積比為10%) 中，再將銀杏內(nèi)脂B的乙腈溶液和上述混合物栗入填有碳酸鉀的固定床微通道模塊化反應(yīng) 裝置中，銀杏內(nèi)脂B與二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽的摩爾比為1:4,碘化鉀與銀杏內(nèi)脂B的摩 爾比為0.2:1，碳酸鉀與銀杏內(nèi)脂B的摩爾比為2:1，保持反應(yīng)停留時(shí)間lOmin，于90°C下進(jìn) 行反應(yīng)，將粗產(chǎn)物過濾，濾液濃縮，所得固體用甲醇重結(jié)晶，得到二甲胺基乙基銀杏內(nèi)酯B， 產(chǎn)率為70%。
[0026] 實(shí)施例9 將二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽和碘化鉀溶于乙腈與水的混合液（乙腈與水的體積比為10%) 中，再將銀杏內(nèi)脂B的乙腈溶液和上述混合物栗入填有碳酸鉀的固定床微通道模塊化反應(yīng) 裝置中，銀杏內(nèi)脂B與二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽的摩爾比為1:2,碘化鉀與銀杏內(nèi)脂B的摩 爾比為0. 8:1，碳酸鉀與銀杏內(nèi)脂B的摩爾比為4:1，保持反應(yīng)停留時(shí)間6min，于70°C下進(jìn) 行反應(yīng)，將粗產(chǎn)物過濾，濾液濃縮，所得固體用甲醇重結(jié)晶，得到二甲胺基乙基銀杏內(nèi)酯B， 產(chǎn)率為75%。
[0027] 實(shí)施例10 將二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽和碘化鉀溶于乙腈與水的混合液（乙腈與水的體積比為10%) 中，再將銀杏內(nèi)脂B的乙腈溶液和上述混合物栗入填有碳酸鉀的固定床微通道模塊化反應(yīng) 裝置中，銀杏內(nèi)脂B與二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽的摩爾比為1:4,碘化鉀與銀杏內(nèi)脂B的摩 爾比為0.2:1，碳酸鉀與銀杏內(nèi)脂B的摩爾比為2:1，保持反應(yīng)停留時(shí)間lOmin，于70°C下進(jìn) 行反應(yīng)，將粗產(chǎn)物過濾，濾液濃縮，所得固體用甲醇重結(jié)晶，得到二甲胺基乙基銀杏內(nèi)酯B， 產(chǎn)率為82%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備二甲胺基乙基銀杏內(nèi)醋B (化合物B)的方法，將二甲胺基氯乙燒鹽酸鹽和 金屬艦化物溶于有機(jī)溶劑與水的混合液中，再將銀杏內(nèi)脂B (化合物A)的乙臘溶液和上述 混合物累入填有無機(jī)堿的固定床微通道模塊化反應(yīng)裝置中，保持反應(yīng)停留時(shí)間2~12min，于 65~95°C下進(jìn)行反應(yīng)，將粗產(chǎn)物過濾，濾液濃縮，所得固體用甲醇重結(jié)晶，得到二甲胺基乙基 銀杏內(nèi)醋B2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備二甲胺基乙基銀杏內(nèi)醋B的方法，其特征在于，所述的無 機(jī)堿包括碳酸鐘、碳酸飽、碳酸鋼、碳酸儀、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、碳酸巧、碳酸氨巧。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備二甲胺基乙基銀杏內(nèi)醋B的方法，其特征在于，所述的有 機(jī)溶劑與水的體積比為0-50%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備二甲胺基乙基銀杏內(nèi)醋B的方法，其特征在于，所述的銀 杏內(nèi)脂B與二甲胺基氯乙燒鹽酸鹽的摩爾比為1:1. 5-5。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備二甲胺基乙基銀杏內(nèi)醋B的方法，其特征在于，所述的金 屬艦化物包括艦化鐘、艦化鋼、艦化儀、艦化侶、艦化鋒、艦化亞銅及它們的混合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備二甲胺基乙基銀杏內(nèi)醋B的方法，其特征在于，所述的固 定床微通道模塊化反應(yīng)裝置包括通過管道依次順序連接的微混合器、微結(jié)構(gòu)熱交換器、管 狀溫度控制模塊和固定床微流場(chǎng)反應(yīng)器，反應(yīng)原料通過精確且低脈動(dòng)的累實(shí)現(xiàn)輸入微混合 器及其之后的設(shè)備中。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備二甲胺基乙基銀杏內(nèi)醋B的方法，其特征在于，所述的重 結(jié)晶用的甲醇濃度為95%。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備二甲胺基乙基銀杏內(nèi)醋B的方法，其特征在于，所述的有 機(jī)溶劑為乙臘、四氨巧喃、丙酬、二甲基甲酯胺。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備二甲胺基乙基銀杏內(nèi)醋B的方法，其特征在于，所述的金 屬艦化物與銀杏內(nèi)脂B的摩爾比為0. 1-0. 9:1。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備二甲胺基乙基銀杏內(nèi)醋B的方法，其特征在于，所述的 無機(jī)堿與銀杏內(nèi)脂B的摩爾比為1-4:1。
【文檔編號(hào)】C07D493/22GK106032384SQ201510105923
【公開日】2016年10月19日
【申請(qǐng)日】2015年3月11日
【發(fā)明人】郭凱, 秦引林, 蘇梅, 歐陽平凱, 伍賢志, 金秋
【申請(qǐng)人】江蘇柯菲平醫(yī)藥股份有限公司, 南京柯菲平盛輝制藥有限公司, 南京柯菲平制藥有限公司