專(zhuān)利名稱(chēng)：一種藜蘆醚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)藥物中間體的制備，具體的說(shuō)是一種藜蘆醚的制備方法，是以鄰苯二酚為原料化學(xué)合成藜蘆醚的方法。
背景技術(shù)：
藜蘆醚(Veratrole)，又名鄰二甲醚，CAS N0.91-16-7，其化學(xué)名稱(chēng)為1，2_ 二甲氧基苯，分子式為C8HltlO2,分子量為138.16。無(wú)色液體或結(jié)晶，溶于乙醇、乙醚和脂肪油，微溶于水，熔點(diǎn)為15°C。藜蘆醚作為一種藥物化學(xué)合成原料，有著廣泛的工業(yè)用途，是一種重要的精細(xì)化工原料，同樣也是一種合成香精以及醫(yī)藥領(lǐng)域的重要原料之一。主要用于合成鄰藜蘆醛，延胡索乙素、異博定，檢定血液中乳酸、測(cè)定甘油等。目前，有關(guān)藜蘆醚制備工藝報(bào)道較少。多數(shù)以鄰苯二酚或愈創(chuàng)木酚為原料。其中，利用鄰苯二酚和硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化反應(yīng)為工業(yè)上最常用的方法。由于硫酸二甲酯屬于劇毒化學(xué)品，使用過(guò)程中稍有不慎會(huì)對(duì)人體和環(huán)境造成巨大危害。同時(shí)，反應(yīng)中生成硫酸，嚴(yán)重腐蝕設(shè)備，并且大量消耗堿液，還會(huì)增加了分離和提純的難度。另外一種方法是使用鄰苯二酚先與氫氧化鈉作用生成鈉鹽，然后在一定壓力下與氯甲烷反應(yīng)而得成品。對(duì)于反應(yīng)條件控制較為嚴(yán)苛且收率不高。如何解決工業(yè)化大生產(chǎn)的可行性和操作簡(jiǎn)便性的問(wèn)題，降低環(huán)境污染，降低生產(chǎn)成本，是目前主要的研究方向。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以鄰苯二酚為起始原料的，克服現(xiàn)有技術(shù)的環(huán)境安全危害較大、生產(chǎn)成本較高、反應(yīng)條件不易于控制、設(shè)備腐蝕嚴(yán)重、操作程序繁瑣等諸多缺點(diǎn)，提供一種條件溫和、操作方便、收率高、質(zhì)量好、能耗低、環(huán)保安全的適合工業(yè)化生產(chǎn)的藜蘆醚的優(yōu)化合成方法 。本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:以鄰苯二酚為原料，加入無(wú)機(jī)強(qiáng)堿水溶液，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下與甲基化試劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)，經(jīng)純化處理，所得產(chǎn)物為高純度藜蘆醚油。所述鄰苯二酚、無(wú)機(jī)強(qiáng)堿、相轉(zhuǎn)移催化劑、甲基化試劑的摩爾比為
1.0: 1.5-3.0: 0.01-0.05: 1.0-2.00 最適宜摩爾比為 1.0: 2.0: 0.02: 1.5。所述甲基化試劑為碳酸二甲酯。所述無(wú)機(jī)強(qiáng)堿水溶液的濃度為35 % -50 %。最適宜濃度為40 %。所述制備方法反應(yīng)溫度為80-110°C。最適宜溫度為95°C。所述反應(yīng)時(shí)間為4-10小時(shí)。最適宜時(shí)間為8小時(shí)。還包括用堿水洗滌所得混合物，得到粗油。70_90°C下減壓蒸餾30-50分鐘，得成
品O本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是:1、采用新型環(huán)保原料碳酸二甲酯作為甲基化試劑，降低環(huán)境毒性，操作安全，且避免應(yīng)用硫酸二甲酯所造成的堿消耗問(wèn)題。2、工藝過(guò)程簡(jiǎn)便，易于操作，反應(yīng)時(shí)間短，能耗低。3、整個(gè)反應(yīng)所用原料廉價(jià)易得，收率好，總收率最高可達(dá)98%，純度達(dá)99.5%以上。


圖1為藜蘆醚的合成反應(yīng)式
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施案例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1:在500mL玻璃三口瓶中加入140mL碳酸二甲酯，開(kāi)啟攪拌，加入IIOg鄰苯二酚，加入催化劑四丁基溴化銨6g，滴加40%氫氧化鈉溶液200mL，加完后升溫至回流，回流溫度在95°C左右?；亓?h?；亓鹘Y(jié)束后，靜置lh，分出下層水層。上層油層加入液堿，洗滌一次。得到粗油143kg。然后將粗油進(jìn)行減壓蒸餾得到成品133g，收率98%，純度99.5% (GC)。實(shí)施例2:`
在500mL玻璃三口瓶中加入120mL碳酸二甲酯，開(kāi)啟攪拌，加入IIOg鄰苯二酚，加入催化劑四丁基溴化銨6g，滴加40%氫氧化鈉溶液200mL，加完后升溫至回流，回流溫度在95°C左右?；亓?h?；亓鹘Y(jié)束后，靜置lh，分出下層水層。上層油層加入液堿，洗滌一次。得到粗油132kg。然后將粗油進(jìn)行減壓蒸餾得到成品122g，收率90%，純度99.6% (GC)。實(shí)施例3:在500mL玻璃三口瓶中加入140mL碳酸二甲酯，開(kāi)啟攪拌，加入IlOg鄰苯二酚，加入催化劑十六烷基三甲基溴化銨6g，滴加40%氫氧化鈉溶液200mL，加完后升溫至回流，回流溫度在95°C左右?；亓?h?；亓鹘Y(jié)束后，靜置lh，分出下層水層。上層油層加入液堿，洗滌一次。得到粗油137kg。然后將粗油進(jìn)行減壓蒸餾得到成品126g，收率93%，純度99.6%(GC)。實(shí)施例4:在500mL玻璃三口瓶中加入140mL碳酸二甲酯，開(kāi)啟攪拌，加入IlOg鄰苯二酚，加入催化劑四丁基溴化銨6g，滴加40%氫氧化鈉溶液200mL，加完后升溫85°C左右。反應(yīng)IOh0靜置lh，分出下層水層。上層油層加入液堿，洗滌一次。得到粗油129kg。然后將粗油進(jìn)行減壓蒸餾得到成品118g，收率87%，純度99.0% (GC)。實(shí)施例5:在500mL玻璃三口瓶中加入140mL碳酸二甲酯，開(kāi)啟攪拌，加入IlOg鄰苯二酚，加入催化劑四丁基溴化銨6g，滴加35%氫氧化鈉溶液200mL，加完后升溫85°C左右。反應(yīng)IOh0靜置lh，分出下層水層。上層油層加入液堿，洗滌一次。得到粗油131kg。然后將粗油進(jìn)行減壓蒸餾得到成品121g，收率89%，純度99.2% (GC)。
權(quán)利要求
1.一種藜蘆醚制備方法，其特征在于以鄰苯二酚為原料，加入無(wú)機(jī)強(qiáng)堿水溶液，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下與甲基化試劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)，經(jīng)處理，所得產(chǎn)物為高純度藜蘆醚油。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藜蘆醚的合成方法，其特征在于所述鄰苯二酚、無(wú)機(jī)強(qiáng)堿、相轉(zhuǎn)移催化劑、甲基化試劑的摩爾比為1.0: 1.5-3.0: 0.01-0.05: 1.0-2.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述甲基化試劑為碳酸二甲酯。
4.權(quán)利要求1、2所述無(wú)機(jī)強(qiáng)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀。
5.權(quán)利要求1、2、4所述無(wú)機(jī)強(qiáng)堿水溶液濃度為35%-50%。
6.權(quán)利要求1、2所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十二烷基二甲基芐基氯化銨、雙十八烷基二甲基溴化銨、十八烷基二甲基羥乙基銨硝酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藜 蘆醚的合成方法，其特征在于所述的鄰苯二酚與甲基化試劑的反應(yīng)溫度為80-11 00C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藜蘆醚的合成方法，其特征在于所述的鄰苯二酚與甲基化試劑的反應(yīng)時(shí)間為4-10小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種重要醫(yī)藥化工中間體藜蘆醚的合成方法。以鄰苯二酚為原料，經(jīng)甲基化反應(yīng)，獲得高純度藜蘆醚油。此工藝具備條件溫和、操作方便、收率高、質(zhì)量好、能耗低、環(huán)保安全等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C41/16GK103183588SQ20131008262
公開(kāi)日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月15日
發(fā)明者張梅, 彭學(xué)東, 趙金召, 弓旻 申請(qǐng)人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司