專利名稱：3-奎寧環(huán)酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成與制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及3-奎寧環(huán)酮的制備方法。
背景技術(shù)：
琥拍酸索非那新(solifenacinsuccinate),化學(xué)名為(3R)_1_ 氮雜二環(huán)[2,2,2]羊燒_3_基(1S)-1-苯基-3，4- 二氧異喧琳-2- (IH)-竣酸酷玻拍酸鹽，是日本Astellas公司研發(fā)的選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑，2004年首次在荷蘭、德國、英國、法國及丹麥上市，2005年在美國上市，2009年在中國上市，臨床用于治療有尿急、尿頻癥狀的膀胱過度活動(dòng)癥。本品能選擇性松弛膀胱逼尿肌，減少以往抗膽堿能類藥物的全身不良反應(yīng)，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳過速等。其中，3-奎寧環(huán)酮是用于合成琥珀酸索非那新的一種重要的中間體，同時(shí)3-奎寧環(huán)酮也是西維美林、鹽酸阿扎司瓊、美喹他嗪及司奎那定等藥物的重要中間體，因此研究其合成方法，有助于提高以上藥物的產(chǎn)率及使生產(chǎn)成本降低?，F(xiàn)有3-奎寧環(huán)酮主要通過以下方法進(jìn)行合成:(1)4-乙烯基吡啶經(jīng)高錳酸鹽氧化、氫化還原、在活化的氧化鋁作用下閉環(huán)及氧化等反應(yīng)制得3-奎寧環(huán)酮，但其中環(huán)合反應(yīng)條件苛刻(氮?dú)獗Ｗo(hù)、300°C高溫)，收率僅10%，不易放大生產(chǎn)；(2) 4-吡啶甲酸經(jīng)酯化、N-燒基化、氫化還原、Dieckmann縮合等反應(yīng)得到3-奎寧環(huán)酮,其中酯化反應(yīng)須用大量濃硫酸催化，污染嚴(yán)重，且氫化反應(yīng)需要IOMPa高壓，Pd-C用量大，總收率為39% ; (3) 4-哌啶甲酸在三甲基氯硅烷作用下酯化制得4-哌啶甲酸乙酯，收率為90.4%，再經(jīng)N-烷基化和Dieckmann反應(yīng)得到3-奎寧環(huán)酮，總收率為70%。但現(xiàn)有Dieckmann反應(yīng)均是由1_乙氧羰基甲基_4_哌唳甲酸乙酯在甲苯體系中加熱回流脫脂得到1-乙氧羰基甲基-4-哌啶酮，然后經(jīng)過在鹽酸溶液體系中回流脫羧，由于反應(yīng)中會(huì)形成固體粘稠物 ，溫度降低后，粘稠物會(huì)結(jié)塊，導(dǎo)致攪拌無法進(jìn)行，影響反應(yīng)的產(chǎn)物的純度，且在酸性條件下脫羧完畢后，需用溶劑萃取，旋蒸得到粘稠物質(zhì)，再經(jīng)稀鹽酸酸化、減壓除水、重結(jié)晶得到3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽，再經(jīng)堿中和、溶劑萃取、干燥、過濾、蒸干溶劑得到最終產(chǎn)物，后處理較復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種3-奎寧環(huán)酮的制備方法，制備方法操作簡單，后處理簡單。本發(fā)明提供了一種3-奎寧環(huán)酮的制備方法，包括以下步驟:k)m 1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級(jí)堿金屬醇鹽、醇與有機(jī)溶劑混合，力口熱反應(yīng)，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯；B)將所述酮酯鹽水溶液和活性炭混合，加熱反應(yīng)后，得到3-奎寧環(huán)酮。優(yōu)選的，所述步驟B還包括:加熱反應(yīng)后，加入堿進(jìn)行中和，然后依次進(jìn)行過濾，萃取，濃縮，干燥，得到3-奎寧環(huán)酮。優(yōu)選的，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種。優(yōu)選的，所述低級(jí)堿金屬醇鹽選自甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、丁醇鈉、丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。優(yōu)選的，所述醇為C3 C5的醇類溶劑。優(yōu)選的，所述酸溶液為鹽酸溶液或稀硫酸溶液。優(yōu)選的，所述醇的加入量為1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯質(zhì)量的I 20%。優(yōu)選的，所述步驟A中加熱反應(yīng)的溫度為95°C 112°C。優(yōu)選的，所述步驟B中加熱反應(yīng)的溫度為55°C 100°C，加熱反應(yīng)的時(shí)間為7 8h。優(yōu)選的，所述步驟A具體為:將低級(jí)堿金屬醇鹽、醇與有機(jī)溶劑混合，加熱，滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯與有機(jī)溶劑的混合溶液，加熱反應(yīng)，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液；所述有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯。本發(fā)明提供了一種3-奎寧環(huán)酮的制備方法，將1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級(jí)堿金屬醇鹽、醇與有機(jī)溶劑混合，加熱反應(yīng)，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯；將所述酮酯鹽水溶液和活性炭混合，加熱反應(yīng)后，得到3-奎寧環(huán)酮。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明在強(qiáng)堿催化合環(huán)階段，加入醇，有助于膠狀物在有機(jī)溶劑中的分散，使體系混合均勻，利于反應(yīng)的順利進(jìn)行，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，進(jìn)而簡化了后處理的過程。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備方法的收率可達(dá)90%，獲得產(chǎn)物的純度大于98%。


圖1為本發(fā)明實(shí)施例1中制備得到的3-奎寧環(huán)酮的核磁共振氫譜圖；圖2為本發(fā)明實(shí)施例1中制備得到的3-奎寧環(huán)酮的核磁共振碳譜圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了一種3-奎寧環(huán)酮的制備方法，包括以下步驟:A)將1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級(jí)堿金屬醇鹽、醇與有機(jī)溶劑混合，加熱反應(yīng)，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯；B)將所述酮酯鹽水溶液和活性炭混合，加熱反應(yīng)后，得到3-奎寧環(huán)酮。本發(fā)明所有原料，對(duì)其來源沒有特別限制，在市場上購買的即可。本發(fā)明以1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯為起始原料，其為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯，對(duì)其來源并無特殊的限制。本發(fā)明以低級(jí)堿金屬醇鹽為催化劑，所述低級(jí)堿金屬醇鹽為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的低級(jí)堿金屬醇鹽即可，并無特殊的限制。本發(fā)明中所述低級(jí)堿金屬醇鹽優(yōu)選為甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、丁醇鈉、丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，更優(yōu)選為叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，其中叔丁醇鉀的催化活性最強(qiáng)，幾乎無副反應(yīng)的反應(yīng)， 是最優(yōu)選的催化劑。所述低級(jí)堿金屬醇鹽與1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯的摩爾比優(yōu)選為(1.5 2.5):1，更優(yōu)選為(1.8 2.2):lo本發(fā)明以醇與有機(jī)溶劑為反應(yīng)溶劑，其中，所述醇為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的醇類溶液，并無特殊的限制。本發(fā)明中所述醇優(yōu)選為C3 C5的醇類溶劑。所述醇的加入量優(yōu)選為1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯質(zhì)量的I 20%，優(yōu)選為5 15%，更優(yōu)選為8 10%，此加入量可使底物分散效果較好，副產(chǎn)少，產(chǎn)物收率高。按照本發(fā)明，所述步驟A將1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級(jí)堿金屬醇鹽、醇與有機(jī)溶劑混合，加熱反應(yīng)，該過程優(yōu)選為:將低級(jí)堿金屬醇鹽、醇與有機(jī)溶劑混和，力口熱，滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯與有機(jī)溶劑的混合溶液，加熱反應(yīng)。其中，所述低級(jí)堿金屬醇鹽的加入溫度優(yōu)選為15°C 25°C，步驟A中優(yōu)選加熱至回流狀態(tài)，然后在攪拌的條件下，滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯與有機(jī)溶劑的混合溶液，然后繼續(xù)回流反應(yīng)2 3h。所述步驟A中加熱反應(yīng)的溫度即回流的溫度優(yōu)選為95。。 112。。。加熱反應(yīng)結(jié)束之后，向其中加入酸溶液進(jìn)行萃取，得到酮酯鹽水溶液。所述酸溶液為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的酸溶液即可，并無特殊的限制。本發(fā)明中，所述酸溶液優(yōu)選為鹽酸溶液或稀硫酸溶液，所述鹽酸溶液的濃度或稀硫酸溶液的濃度為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的濃度即可，并無特殊的限制，更優(yōu)選為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10 38%的鹽酸溶液或質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10 30%的稀硫酸溶液。本發(fā)明步驟A中加入酸溶液進(jìn)行萃取優(yōu)選在溫度為15°C 35°C的條件下進(jìn)行。步驟B以酮酯鹽水溶液為原料，所述酮酯鹽水溶液為本步驟A中酸溶液萃取后直接得到的溶液即可，并不需要經(jīng)過處理。本發(fā)明步驟B所述酮酯鹽水溶液與活性炭混合，加熱反應(yīng)后，得到3-奎寧環(huán)酮，所述加熱反應(yīng)的溫度優(yōu)選為55°C 100°C，更優(yōu)選為80°C 95°C，加熱反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為7 8h。按照本發(fā)明，所述步驟B優(yōu)選還包括:加熱反應(yīng)后，加入堿進(jìn)行中和，然后依次進(jìn)行過濾，萃取，濃縮，干燥，得到3-奎寧環(huán)酮。所述堿為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的堿即可，并無特殊的限制。本發(fā)明中所述堿優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀等常用堿中的一種或多種，更優(yōu)選為氫氧化鈉或碳酸鈉。為了使中和效果更好，不在短時(shí)間內(nèi)釋放大量的熱，所述堿優(yōu)選分批次緩慢加入。本發(fā)明中萃取所用溶劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的有機(jī)溶劑即可，并無特殊的限制，優(yōu)選為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、正丁醇、異丁醇或苯，更優(yōu)選為二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚或乙酸乙酯。所述濃縮的溫度為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的溫度即可，并無特殊的限制，優(yōu)選為35°C 50°C，其目的是除去萃取所用的有機(jī)溶劑。所述干燥的溫度優(yōu)選為50°C 60°C，干燥的時(shí)間優(yōu)選為3 4h。本發(fā)明在強(qiáng)堿催化合環(huán)階段，加入醇，有助于膠狀物在有機(jī)溶劑中的分散，使體系混合均勻，利于反應(yīng)的順利進(jìn)行，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，進(jìn)而簡化了后處理的過程。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備方法的收率可達(dá)90%，獲得產(chǎn)物的純度大于98%。為了進(jìn)一步說 明本發(fā)明，以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的3-奎寧環(huán)酮的制備方法進(jìn)行詳細(xì)描述。
以下實(shí)施例中所用的試劑均為市售。實(shí)施例11.1將4.7mol甲苯和0.07mol 丁醇混合，攪拌，加入0.35mol叔丁醇鉀，升溫至105°C,在回流的狀態(tài)下滴加0.21moll-乙氧羰基甲基-4-哌唳甲酸乙酯與0.9mol甲苯的混合溶液，1.5h滴加完畢，繼續(xù)回流反應(yīng)3h，TLC檢測顯示反應(yīng)完成，得到的反應(yīng)混合物用鹽酸溶液酸化后，分離出水相，再用0.55mol的10%稀鹽酸對(duì)有機(jī)相進(jìn)行萃取，合并水相，得到酮酯鹽酸鹽溶液。1.2將1.1中得到的酮酯鹽酸鹽溶液與0.83mol活性炭，升溫至60°C開始回流，反應(yīng)7h后TLC檢測顯示反應(yīng)完成，降溫至30°C，過濾除去活性炭，在濾液中緩慢并且分批次加入1.8mol碳酸鈉，pH值為8,過濾后,用1.67molX3的氯仿萃取三次,分離合并有機(jī)相，40°C真空旋蒸，剩余粘稠物減壓干燥，得到0.178mol3-奎寧環(huán)酮，收率為85.6%，純度為99.12%。利用核磁共振對(duì)1.2中得到的3-奎寧環(huán)酮進(jìn)行分析，得到其核磁共振氫譜圖與核磁共振碳譜圖，如圖1和圖2所示，其中圖1為3-奎寧環(huán)酮的核磁共振氫譜圖，圖2為3-奎寧環(huán)酮的核磁共振碳譜圖。實(shí)施例2 2.1將4.7mol甲苯和0.1lmol 丁醇混合，攪拌，加入0.43mol叔丁醇鉀，升溫至103°C,在回流的狀態(tài)下滴加0.21moll-乙氧羰基甲基-4-哌唳甲酸乙酯與0.9mol甲苯的混合溶液，1.5h滴加完畢，繼續(xù)回流反應(yīng)3h，TLC檢測顯示反應(yīng)完成，得到的反應(yīng)混合物用20%硫酸溶液酸化后，分離出水相，再用0.28mol的10%稀硫酸對(duì)有機(jī)相進(jìn)行萃取，合并水相，得到酮酯硫酸鹽溶液。2.2將2.1中得到的酮酯硫酸鹽溶液與0.83mol活性炭，升溫至59°C開始回流，反應(yīng)8h后TLC檢測顯示反應(yīng)完成，降溫至30°C，過濾除去活性炭，在濾液中緩慢并且分批次加入2.5mol氫氧化鈉，pH值為8,過濾后,用1.67molX3的氯仿萃取三次,分離合并有機(jī)相，40°C真空旋蒸，剩余粘稠物減壓干燥，得到0.189mol3-奎寧環(huán)酮，收率為90.2%，純度為99.75%。實(shí)施例33.1將4.7mol甲苯和0.14mol 丁醇混合，攪拌，加入0.48mol叔丁醇鉀，升溫至100°C,在回流的狀態(tài)下滴加0.21moll-乙氧羰基甲基-4-哌唳甲酸乙酯與0.9mol甲苯的混合溶液，1.5h滴加完畢，繼續(xù)回流反應(yīng)2h，TLC檢測顯示反應(yīng)完成，得到的反應(yīng)混合物用26%鹽酸溶液酸化后，分離出水相，再用0.55mol的10%稀鹽酸對(duì)有機(jī)相進(jìn)行萃取，合并水相，得到酮酯鹽酸鹽溶液。3.2將3.1中得到的酮酯鹽酸鹽溶液與0.83mol活性炭，升溫至60.5°C開始回流，反應(yīng)8h后TLC檢測顯示反應(yīng)完成，降溫至30°C，過濾除去活性炭，在濾液中緩慢并且分批次加入1.8mol碳酸鈉，pH值為8,過濾后,用1.67mol X 3的氯仿萃取三次,分離合并有機(jī)相，40°C真空旋蒸，剩余粘稠物減壓干燥，得到0.166mol3-奎寧環(huán)酮，收率為79%，純度為99.62%。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。`
權(quán)利要求
1.一種3-奎寧環(huán)酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: A)將1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級(jí)堿金屬醇鹽、醇與有機(jī)溶劑混合，加熱反應(yīng)，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯； B)將所述酮酯鹽水溶液和活性炭混合，加熱反應(yīng)后，得到3-奎寧環(huán)酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B還包括: 加熱反應(yīng)后，加入堿進(jìn)行中和，然后依次進(jìn)行過濾，萃取，濃縮，干燥，得到3-奎寧環(huán)酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述低級(jí)堿金屬醇鹽選自甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、丁醇鈉、丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述醇為C3 C5的醇類溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述酸溶液為鹽酸溶液或稀硫酸溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述醇的加入量為1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯質(zhì)量的I 20%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A中加熱反應(yīng)的溫度為95。。 112。。。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B中加熱反應(yīng)的溫度為55°C 100°C，加熱反應(yīng)的時(shí)間為7 8h。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A具體為: 將低級(jí)堿金屬醇鹽、醇與有機(jī)溶劑混合，加熱，滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯與有機(jī)溶劑的混合溶液，加熱反應(yīng)，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液；所述有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種3-奎寧環(huán)酮的制備方法，將1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級(jí)堿金屬醇鹽、醇與有機(jī)溶劑混合，加熱反應(yīng)，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯；將所述酮酯鹽溶液和活性炭混合，加熱反應(yīng)后，得到3-奎寧環(huán)酮。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明在強(qiáng)堿催化合環(huán)階段，加入醇，有助于膠狀物在有機(jī)溶劑中的分散，使體系混合均勻，利于反應(yīng)的順利進(jìn)行，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，進(jìn)而簡化了后處理的過程。
文檔編號(hào)C07D453/02GK103113366SQ20131008055
公開日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2013年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月13日
發(fā)明者孟慶文, 王武寶, 胡廷峰, 李大川, 焦芬 申請(qǐng)人:濟(jì)南圣泉唐和唐生物科技有限公司