專利名稱：異奎寧環(huán)衍生物和使用了該異奎寧環(huán)衍生物的1-環(huán)己烯-1-羧酸衍生物的制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及異奎寧環(huán)衍生物和使用了該異查寧環(huán)衍生物的1 -環(huán)己烯 -1-羧酸衍生物的制法。
背景技術(shù)：
一直以來，1 -環(huán)己烯-1 -羧酸衍生物、特別是奧塞米韋
(Oseltamivir) ((3R， 4R, 5S ) - 4 -乙?；被? 5 -氨基-3 - (1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-l-羧酸乙基酯)及其鹽是病毒神經(jīng)氨酸酶的 強(qiáng)力的阻害劑，作為流感的特效藥受到關(guān)注。該奧塞米韋例如專利文獻(xiàn)1 所記載的那樣，通過將(-)-奎尼酸、(-)-莽草酸作為起始原料，經(jīng) 過多階段的工序來合成。另外，使用與其不同的起始原料來合成奧塞米韋 的方法公開在非專利文獻(xiàn)l、 2中。
專利文獻(xiàn)1:國際專利公開98 / 07685號(hào)
非專利文獻(xiàn)1: J. Am, Chem. Soc.， 2006， vo1128， p6310-6311
非專利文獻(xiàn)2: J. Am. Chem. Soc.， 2006， voll28， p6312畫631
發(fā)明內(nèi)容
但是，專利文獻(xiàn)l中公開的奧塞米韋的合成方法中，起始原料是不容 易獲得的天然物，因此不能說適合大量生產(chǎn)。另外，非專利文獻(xiàn)l, 2的合 成方法，從不使用天然物作為起始原料的觀點(diǎn)出發(fā)，可以說比專利文獻(xiàn)1 優(yōu)異，但是由于使用昂貴的試藥、很難操作的試藥，因此不能說一定適合 大量生產(chǎn)。另夕卜，代替奧塞米韋的新的l-環(huán)己烯-l -羧酸衍生物的合成， 從開發(fā)安全性更高、活性更高的醫(yī)藥的方面出發(fā)是重要的，其中調(diào)節(jié)能夠
5廉價(jià)地提供與獲得這樣的新的醫(yī)藥相應(yīng)的合成中間體的環(huán)境是必要的。
本發(fā)明鑒于上述課題，其目的之一是提供能夠容易地合成1-環(huán)己烯 -l-羧酸衍生物的異奎寧環(huán)衍生物。另外，提供1-環(huán)己烯-1-羧酸衍 生物的新的制法，也是目的之一。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的的至少一個(gè)，本發(fā)明者對(duì)使用奧塞米韋的逆合成的 方法的合成路線進(jìn)行了探索，結(jié)果考慮到某種異奎寧環(huán)衍生物有可能對(duì)奧 塞米韋、其類似體的合成是有用的，因此實(shí)際地合成了該異奎寧環(huán)衍生物， 發(fā)現(xiàn)使用該異奎寧環(huán)衍生物可以獲得奧塞米韋，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的異奎寧環(huán)衍生物，是下述化1的式(1 )或與其具有鏡像
關(guān)系的結(jié)構(gòu)所表示的化合物、下述化2的式(2)或與其具有鏡像關(guān)系的結(jié) 構(gòu)所表示的化合物、或下述化3的式(3 )或與其具有鏡像關(guān)系的結(jié)構(gòu)所表 示的化合物。這些異查寧環(huán)衍生物，可以作為用于合成l-環(huán)己烯-l-羧 酸衍生物(例如奧塞米韋)的中間體^L利用。另外，由于可以將廉價(jià)的吡 啶作為起始原料，因此適合大量合成。
(式(l)中，A是氮原子的保護(hù)基，1^~116分別獨(dú)立地為可以具有取代 基的烷基、可以具有取代基的芳基或氫原子，X是囟素)
(式(2)中，A是氮原子的保護(hù)基，R^W分別獨(dú)立地為可以具有取代 基的烷基、可以具有取代基的芳基或氫原子，lT是羥基、可以具有取代基
化1
化2的氨基、可以具有取代基的肼基、可以具有取代基的烷氧基或可以具有取
代基的羥基M, x是鹵素)
化3
(式(3)中，A是氮原子的保護(hù)基，1^~116分別獨(dú)立地為可以具有取代 基的烷基、可以具有取代基的芳基或氫原子，R 是羥基、可以具有取代基 的氨基、可以具有取代基的肼基、可以具有取代基的烷氧基或可以具有取 代基的羥基M， Z是-CH2-或-C ( =0) - )
另外，在本說明書中，在下述中，只要沒有特別的限定，在記作"式 (1 )，，的情況下，意味著除了式(1)的結(jié)構(gòu)之外還包括式(1)的鏡像關(guān) 系的結(jié)構(gòu)。對(duì)式(2)、 (3)等，也是同樣的。
本發(fā)明的1 -環(huán)己烯-1 -羧酸衍生物的制法可以包括下述工序， (al):將式(2)所示的異奎寧環(huán)衍生物的-OH保護(hù)或變換為離去 基后，將-COR7通過重排反應(yīng)變換為無取代或取代氨基的工序，
(b2):將上述工序(al)中獲得的異奎寧環(huán)衍生物的形成內(nèi)酰胺的 氮原子與g碳的鍵切斷，使形成了該內(nèi)酰胺的羰基碳的a位的氫原子和 P位的X脫離，形成不飽和鍵的工序。
另夕卜，本發(fā)明的l-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物的制法，可以包括下述工 序，即，將式(2)所示的異奎寧環(huán)衍生物的形成內(nèi)酰胺的氮原子與皿碳 的鍵切斷，使形成了該內(nèi)酰胺的皿碳的ot位的氫原子與P位的X脫離， 形成不飽和鍵的工序。此時(shí)，在將式(2)所示的異查寧環(huán)衍生物的-OH 基保護(hù)或取代成離去基后，切斷該異奎寧環(huán)衍生物的形成內(nèi)酰胺的氮原子 與M碳的鍵。
進(jìn)而，本發(fā)明的1-環(huán)己烯-1-羧酸衍生物的制法還可以包括 (a2)將式(3)所示的異奎寧環(huán)衍生物(其中Z為-C ( =0) - ) 的-COW通過重排反應(yīng)變換為無取代或取代氛基的工序，(b2)將上述工序(a2)中獲得的異奎寧環(huán)衍生物的形成內(nèi)酰胺的氮 原子與羰基碳的鍵切斷，伴隨環(huán)氧的開環(huán)，在形成了該內(nèi)酰胺的M碳的 a位和P位形成不飽和鍵的工序。
進(jìn)而，另夕卜，本發(fā)明的1-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物的制法可以包括下 述工序，即，將式(3)所示的異奎寧環(huán)衍生物(其中Z是-C ( =0)—) 的形成內(nèi)酰胺的氮原子與羰基碳的鍵切斷，伴隨環(huán)氧的開環(huán)，在形成了該 內(nèi)酰胺的羰基碳的a位和P位形成不飽和鍵的工序。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明的式(l) ~ (3)所示的異奎寧環(huán)衍生物中，A可以是氮原 子的保護(hù)基，可以列舉出例如烷lL^羰基。作為烷lL&羰基的具體例，可 以列舉出千基氧基羰基(Cbz)基、叔丁氧基羰基(Boc)基、8，9-藥基 甲氧基羰基(Fmoc)基、叔戊基氧基羰基(Aoc)基、4-甲氧基芐基氧 基羰基、2-氯-芐基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、曱lL&羰基、乙氧基 羰基、異丙氧基羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)基、2,2,2-三氯乙猛羰 基、苯基氧基羰基等。另外，作為烷氧基羰基以外的保護(hù)基，可以列舉出 M?；?、甲磺?；?、乙?；?、苯甲?；⒓柞；途哂腥〈倪@些基 團(tuán)等。
在本發(fā)明的式(1) ~ (3)所示的異奎寧環(huán)衍生物中，作為R'~R6 可以采用的無取代烷基，可以列舉出例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、新戊基、1 -乙基丙基、己基、 異己基、2， 2-二甲基丁基、3， 3-二甲基丁基等的鏈狀烷基；環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基等的環(huán)狀烷基等。另外，作為I^ I^中可以采用的取代烷 基，可以列舉出無取代烷基的至少一個(gè)碳上具有烷基、環(huán)烷基、芳基、烷 氧基等作為取代基的取代烷基等。這里，作為烷基、環(huán)烷基，可以列舉出 已經(jīng)例示的基團(tuán)，作為芳基，可以列舉出苯基、萘基、蒽基、菲基等，作 為烷氧基，可以列舉出例如曱氡基、乙氡基等。作為R^W中可以采用的 無取代芳基，可以列舉出例如苯基、萘基、蒽基、菲基等，作為取代芳基，
8可以列舉出在無取代芳基的至少一個(gè)碳上具有烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧 基等作為取代基的基團(tuán)等。另外，以烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基等為取 代基的情況，可以列舉出已經(jīng)例示的基團(tuán)。
在本發(fā)明的式(2)或式(3)所示的異奎寧環(huán)衍生物中，作為R"中可 以采用的取代氨基，除了例如甲基氨基、乙基氨基、苯基氨基等的伯氨基； 二甲基氨基、二乙基M、 二苯基U等的仲M(fèi)等之外，可以列舉出羥 基氨基(HO-NH-)、取代羥基氨基(RO-NH-， R為烷基等)。作為 W中可以采用的取代肼基，可以列舉出例如單甲基肼基、二甲基肼基等。
在本發(fā)明的式(1)或式(2)所示的異奎寧環(huán)衍生物中，作為X中可 以采用的卣素，沒有特別的限定，可以列舉出例如氯、溴、碘等。其中， 優(yōu)選溴。
本發(fā)明的式(1)所示的異奎寧環(huán)衍生物的制造方法，例如如下述化4 的合成路線所示，可以包括下述工序
通過^f吏式(11)所示的l， 2-二氫吡咬衍生物與式(12)所示的丙烯 醛進(jìn)行第爾斯-阿爾德(Diels-Alder)反應(yīng)，來獲得式(13)所示的具有甲 ?；漠惪鼘幁h(huán)衍生物的工序，
對(duì)上述甲?；M(jìn)行氧化，來獲得式(14)所示的具有氛基的異奎寧環(huán) 衍生物的工序，
通過進(jìn)行利用該g的分子內(nèi)的內(nèi)酯化反應(yīng)，來獲得式(15 )所示的 具有內(nèi)酯的異奎寧環(huán)衍生物的工序，
將氮原子的相鄰的亞甲基氧化，來獲得式(1)所示的異奎寧環(huán)衍生物 的工序。
化4A CHO C02H
(11) (12〉 (13) (14)
COR7 COR7 (3〉(Z是,) (3)(Z是"CX《H
在該制造方法中，式(ll)所示的l， 2-二氫吡咬衍生物，通過進(jìn)行 例如吡啶的氫化反應(yīng)和在氮原子上導(dǎo)入保護(hù)基A的反應(yīng)來獲得。另外，式 (13)所示的具有甲?；漠惪鼘幁h(huán)衍生物，可以通過使式(11)所示的 1， 2-二氫吡咬矛汴生物與式(12)所示的丙烯醛的第爾斯-阿爾德反應(yīng)在例 如MacMillan催化劑(2， 2， 3 -三曱基-5 -苯基曱基-4 -咪喳烷酮鹽 酸鹽的5S體或5R體)的存在下進(jìn)行來獲得。在該第爾斯-阿爾德反應(yīng)中， 除了式(13)所示的內(nèi)型異構(gòu)體之外，還生成外型異構(gòu)體，在從式(14) 的具有羧基的異奎寧環(huán)衍生物變換為式(15)的具有內(nèi)酯的異查寧環(huán)衍生 物的工序中，僅由內(nèi)型異構(gòu)體獲得生成物(內(nèi)酯)，外型異構(gòu)體作為羧酸而 殘留，因此可以通過分液操作容易地分離內(nèi)型異構(gòu)體和外型異構(gòu)體。這里， MacMillan催化劑可以由市售的廉價(jià)的D -或L -苯基丙氨酸來容易地合 成。另外，MacMillan催化根據(jù)5S體或5R體，由式(13)所示的絕對(duì)構(gòu) 型和與式(13)具有鏡像關(guān)系的絕對(duì)構(gòu)型的任一者來決定。進(jìn)而，式(14) 所示的具有羧基的異奎寧環(huán)衍生物是通過使用例如亞氯酸鈉等的氧化劑將 式(13)的異奎寧環(huán)衍生物的甲?；M(jìn)行氧化來獲得的。式(15)所示的 異奎寧環(huán)衍生物通過將式(14)的異奎寧環(huán)衍生物用例如碘內(nèi)酯化反應(yīng)或
10其類似反應(yīng)(例如代替碘而使用溴的反應(yīng))進(jìn)行分子內(nèi)內(nèi)酯化來獲得。式
(15)所示的異奎寧環(huán)衍生物，可以通過使用例如氧化釕(IV)等進(jìn)行氧 化，變換為式(1)所示的異奎寧環(huán)衍生物。這里，氧化釕(IV)能夠循 漢力l田.Rl'tfvf吏ffl翁卄.4f fTV、的翁yf ,g T^H舌千工業(yè)^b。
另外，本發(fā)明的式(2)所示的異奎寧環(huán)衍生物的制造方法可以采用例 如化4那樣，使親核劑與式(1)所示的異奎寧環(huán)衍生物的內(nèi)酯的a^M 應(yīng)，從而制造式(2)所示的異奎寧環(huán)衍生物的方法。進(jìn)而，本發(fā)明的式(3) 所示的異奎寧環(huán)衍生物的制造方法，可以采用例如化4所示那樣，使親核 劑與式(15 )所示的異奎寧環(huán)衍生物的內(nèi)酯的羰基皿應(yīng)，從而制造式(3) 所示的具有環(huán)氧的異奎寧環(huán)衍生物(Z是-CH2-)，用氧化釕等將其氧化， 由此制造式(3)所示的異奎寧環(huán)衍生物(Z是-C ( = 0)-)的方法。
本發(fā)明的1 -環(huán)己烯-1 -羧酸衍生物的制法可以包括 (al)將式(2)所示的異奎寧環(huán)衍生物的-OH保護(hù)或變換為離去基后， 將- COR7通過重排反應(yīng)變換為無取代或取代氛基的工序， (bl)將上述工序(al)中獲得的異奎寧環(huán)衍生物的形成內(nèi)酰胺的氮原子 與羰基碳的鍵切斷，使形成了該內(nèi)酰胺的g碳的oc位的氫原子和P位的 X脫離，形成不飽和鍵的工序。
這里，在工序(al)中將-OH用保護(hù)基保護(hù)的情況下，可以在工序 (bl)中形成不飽和鍵后，進(jìn)行脫保護(hù)，返回為-OH，在該狀態(tài)下通過 光延反應(yīng)(Mitsunobu反應(yīng))來形成氮丙啶或?qū)?OH變換為離去基，利 用形成了內(nèi)酰胺的氮原子，使離去基脫離，形成氮丙啶，然后，將氮丙啶 利用醇或醇鹽進(jìn)行開環(huán)，在1-環(huán)己烯的3位導(dǎo)入烷氧基。另一方面，在 工序Ul)中將-OH變換為離去基的情況下，可以在工序(bl)中形成 不飽和鍵的同時(shí)或在形成后，利用形成了內(nèi)酰胺的氮原子，使離去基脫離 形成氮丙啶，然后利用醇或醇鹽，將氮丙啶開環(huán)，在1-環(huán)己烯的3位導(dǎo) 入烷氡基。另外，式(2)所示的異奎寧環(huán)衍生物可以通過切斷式(1)所 示的異奎寧環(huán)衍生物的形成內(nèi)酯的氧原子與M碳的鍵那樣來獲得。
例如、在下述化5所示的合成路線中，將式(1)所示的異奎寧環(huán)衍生物的形成內(nèi)酯的氧原子與M碳的鍵用氨、肼、水、醇切斷，形成分別具
有M羰基、肼基羰基、羧基、烷氧基叛基的異奎寧環(huán)衍生物(參照式(2))， 然后將OH基用保護(hù)基(例如乙?；?、苯甲?；⒓坠柰榛?例如三甲基 甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)等)保護(hù)或變換為 離去基(例如甲磺酰氧基、甲笨璜酰氧基等)。另外，關(guān)于具有氨基羰基的 化合物，在醇的存在下通過霍夫曼重排(Hofmaiin重排)變換為烷氧基羰 基氨基，關(guān)于具有肼基羰基、氛基、烷氧基羰基的化合物，在將這些基團(tuán) 暫時(shí)變換為-CON3，然后將其在醇的存在下通過庫爾提斯重排(Oirtius 重排)變換為烷氧基羰基氨基。另外，也可以在不存在醇的條件下進(jìn)行這 些重排，使其脫碳酸，從而變換為無取代的氛基。然后，將形成內(nèi)酰胺的 氮原子與 碳的鍵用乙醇鈉等的親核劑在堿性條件下切斷，使得在切斷 的同時(shí)進(jìn)行脫HX，獲得1-環(huán)己烯-1-羧酸衍生物。另一方面，在使用 醇在酸性條件下切斷的情況下，通過在切斷后重新用堿進(jìn)行處理，進(jìn)行脫 HX，由此獲得1-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物。這樣獲得的1-環(huán)己烯-l-羧酸酯可以容易地變換為奧塞米韋或其類似體。化5
12Rx: Ac, Ms stc
Gurti訴重排
醉 )
本發(fā)明的1-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物的制法，也可以包括下述工序， 即，將式(2)所示的異奎寧環(huán)衍生物的形成內(nèi)酰胺的氮原子與R&碳的鍵 切斷，使形成了該內(nèi)酰胺的羰基碳的ot位的氫原子和P位的X脫離，形成 不飽和鍵的工序。
這里，在上述工序中，可以不將式(2)所示的異奎寧環(huán)衍生物的-OH基進(jìn)行保護(hù)或轉(zhuǎn)換為其它基團(tuán)，將該異奎寧環(huán)衍生物的形成內(nèi)酰胺的 氮原子與羰基碳的鍵切斷，但是也可以將式(2 )所示的異奎寧環(huán)衍生物的 -OH基保護(hù)或變換為離去基后，將該異奎寧環(huán)衍生物的形成內(nèi)酰胺的氮 原子與g碳的鍵切斷。另外，在將-OH用保護(hù)基保護(hù)了的情況下，可
13以在上述工序中形成不飽和鍵之后，進(jìn)行脫保護(hù)，返回為-OH，在該狀 態(tài)下通過光延反應(yīng)(Mitsunobu反應(yīng))，形成氮丙啶或者將—OH變換為離 去基，利用形成了內(nèi)酰胺的氮原子，使離去基脫離形成氮丙啶，然后將氮 丙啶用醇或醇鹽進(jìn)行開環(huán)，在1-環(huán)己烯的3位導(dǎo)入烷氧基。另一方面， 在將-OH變換為離去基的情況下，可以在上述工序中形成不飽和鍵的同 時(shí)或形成后，利用形成了內(nèi)酰胺的氮原子，使離去基脫離形成氮丙啶，然 后利用醇或醇鹽，將氮丙啶開環(huán)，在1-環(huán)己烯的3位導(dǎo)入烷氧基。另夕卜， 在欲將-COR7變換為無取代或取代氨基的情況下，在內(nèi)酰胺開環(huán)后的任 一階段，利用霍夫曼重排、庫爾提斯重排即可。另外，式(2)所示的異查 寧環(huán)衍生物，可以通過將式(1)所示的異奎寧環(huán)衍生物的形成內(nèi)酯的氧原 子與羰基碳的鍵切斷來獲得。
例如、下述化6所示的合成路線中，將式(1)所示的異查寧環(huán)衍生物 的形成內(nèi)酯的氧原子與l^碳的鍵用氨、肼、水、醇切斷，形成分別具有 氨基羰基、肼基羰基、氛基、烷氧基羰基的異奎寧環(huán)衍生物(參照式(2 ))， 然后將OH基用保護(hù)基(例如乙?；?、苯曱?；⒓坠柰榛?例如三甲基 甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)等)保護(hù)或者變換 為離去基(例如曱磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)。但是，也可以使OH基 保持游離的狀態(tài)。然后將形成內(nèi)酰胺的氮原子與羰基碳的鍵用乙醇鈉等的 親核劑在堿性條件下切斷，使得在切斷的同時(shí)進(jìn)行脫HX,獲得1 -環(huán)己烯 -1-羧酸衍生物。另一方面，在使用醇在酸性條件下切斷的情況下，通過 在切斷后重新用堿處理，來進(jìn)行脫HX，獲得1-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物。 此時(shí)，在-OH基游離的情況下，用保護(hù)基保護(hù)或變換為離去基。另外， 關(guān)于具有M羰基的化合物，在醇的存在下通過霍夫曼重排(Hofmann重 排)，變換為烷氧基g氨基。另一方面，關(guān)于具有肼基羰基、氛基、烷氧 基羰基的化合物，將各基團(tuán)暫時(shí)變換為-CON3，將其在醇的存在下通過 庫爾提斯重排(Ciirthis重排)變換為烷氧基羰基氨基。這樣獲得的1 -環(huán) 己烯-l-羧酸酯可以容易地變換為奧塞米韋或其類似體。另外，也可以將 這些重排在不存在醇的條件下進(jìn)行，通過脫碳酸，變換為無取代的氨基。化6
本發(fā)明的1 -環(huán)己烯-1 -羧酸衍生物的制法可以包括 (a2)將式(3)所示的異奎寧環(huán)衍生物(其中Z是-C ( =0)-)的-
COR7通過重排反應(yīng)變換為無取代或取代氨基的工序， (b2)將上述工序(a2)中獲得的異奎寧環(huán)衍生物的形成內(nèi)酰胺的氮原子
與羰基碳的鍵切斷，伴隨環(huán)氧的開環(huán)，在形成了該內(nèi)酰胺的皿碳的a位
和P位形成不飽和鍵的工序。
這里，可以在工序(b2)中形成不飽和鍵后，通過光延反應(yīng)(Mitsunobu
反應(yīng))形成氮丙啶或?qū)?OH變換為離去基，利用形成了內(nèi)酰胺的氮原子，
使離去基脫離形成氮丙啶，然后將氮丙啶利用醇或醇鹽開環(huán)，在1-環(huán)己
烯的3位導(dǎo)入烷氧基。
15例如在下述化7的上段所示的合成路線中，將式(3 )所示的異奎寧環(huán) 衍生物的-C02H變換為-CON3，將其在醇的存在下通過庫爾提斯重排， 變換為烯丙基氧基羰基氨基那樣的烷氧基皿氨基。然后，將形成內(nèi)酰胺 的氮原子與羰基碳的鍵利用乙醇鈉等的親核劑在堿性務(wù)降下切斷，在切斷 同時(shí)伴隨環(huán)氧的開環(huán)，在形成了內(nèi)酰胺的M碳的oc位和P位形成不飽和 鍵，從而獲得1-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物。另一方面，在使用醇在酸性條 件下切斷的情況下，在切斷后重新用堿處理，在使環(huán)氧開環(huán)的同時(shí)形成不 飽和鍵，可以獲得1 -環(huán)己烯-1 -羧酸衍生物。這樣獲得的1 -環(huán)己烯- 1 -羧酸酯可以容易地變換為奧塞米韋或其類似體。
本發(fā)明的1-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物的制法可以包括下述工序，即， 將式(3)所示的異奎寧環(huán)衍生物(其中Z為-C ( -O)-)的形成內(nèi)酰 胺的氮原子與g碳的鍵切斷，伴隨環(huán)氧的開環(huán)，在形成了該內(nèi)酰胺的羰 基碳的ot位和P位形成不飽和鍵的工序。
這里在上述工序中形成不飽和鍵后，將-COR7通過重排反應(yīng)變換為 無取代或者取代氨基。另外，然后通過光延反應(yīng)(Mitsunobu反應(yīng))形成 氮丙啶或?qū)?OH變換為離去基，利用形成了內(nèi)酰胺的氮原子，使離去基 脫離形成氮丙啶，然后將氮丙啶利用醇或醇鹽開環(huán)，在l-環(huán)己烯的3位 導(dǎo)入烷氧基。
例如在下述化7的下段所示的合成路線中，先將形成內(nèi)酰胺的氮原子 與M碳的鍵切斷，然后通過庫爾提斯重排將氛基變換為氛基。
化7
HO,C R4實(shí)施例化8
<formula>formula see original document page 17</formula>(15a)
依據(jù)化8,下面說明具體的試驗(yàn)順序。在氬氣氛下，將吡啶(10a) (12.1mL， 150mmo1)溶劑在曱醇(500mL)中，冷卻至-78匸后，加入 硼氫化鈉(6.79g, 180mmo1)。用12分鐘滴加氯甲酸節(jié)基酯(21.4mL， 150mmo1)。期間產(chǎn)生白色沉淀。滴加結(jié)束后，進(jìn)而在-78匸攪拌12分鐘 后，將反應(yīng)液的溫度升溫至On,加入鹽酸(1M水溶液、500mL)，停止 反應(yīng)。在減壓下，將反應(yīng)液濃縮至約三分之一體積，用乙酸乙酯-lM鹽 酸分液。將水層用乙酸乙酯萃取2次，然后將合并的有機(jī)層依次用飽和小 蘇打水、飽和食鹽水洗滌。使用無水硫酸鈉來干燥有機(jī)層，然后在減壓下 濃縮，由此以淡黃色的油狀物質(zhì)的形式獲得二氫吡啶(lla) 31g。
所獲得的二氫吡啶(lla)不進(jìn)行精制地用于接下來的反應(yīng)。即，將二 氬吡咬(lla ) (31g， 144mmo1)溶解在乙腈 一 水混合溶劑(95:5， 370mL ) 中，在氬氣氛下，依次加入丙烯醛(12a) (30.0mL， 449mmol)和D-苯 基丙氨酸來源的MacMillan催化劑(5R體，3.82g, 15.0mmo1 )，進(jìn)而加 入乙腈-水混合溶劑(95:5， 80mL)，在室溫?cái)嚢杓s10小時(shí)，進(jìn)行第爾斯 -阿爾德反應(yīng)。將反應(yīng)液用乙醚和7jc稀釋，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分取水層， 然后將該水層用乙醚萃取。將合并的有機(jī)層用水和飽和食鹽7jc依次洗滌。 使用無7JC硫酸鈉，將有機(jī)層干燥，然后在減壓下濃縮，由此以黃色的油狀基的異奎寧環(huán)衍生物(13a)。將該油狀物質(zhì)溶解 在叔丁醇-水混合溶劑(3:1， 300mL)中，然后使用冰浴來冷卻反應(yīng)液， 同時(shí)加入2 —曱基-2 - 丁烯(80mL， 748mmol )、和磷酸二氬鈉二水合物 (34.9g, 224mmol)，然后分5次加入亞氯酸鈉(33.8g， 374mmol)。在冰 冷卻下攪拌10分鐘后，取下冰浴，在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后再次使用冰 浴來冷卻反應(yīng)液，將硫代硫酸鈉加入到反應(yīng)溶液中，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液 用乙酸乙酯-1M鹽酸分液后，將7JC層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層 用飽和食鹽水洗滌后，在減壓下，濃縮至約五分之一的體積。將濃縮的有 機(jī)層用飽和小蘇打水充分萃取，獲得含有具有羧基的異奎寧環(huán)衍生物(14a ) 的水溶液。該水溶液直接用于接下來的反應(yīng)。即，在該水溶液中加入二氯 曱烷(約300mL)，在室溫下激烈攪拌，同時(shí)滴加溴直至其顏色消失。然 后，加入亞硫酸鈉，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，將合并的 有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌。將有機(jī)層用無7jC硫酸鈉干燥后，在減壓下 濃縮，由此獲得膠狀物質(zhì)。用硅藻土過濾后，用柱色譜(33%乙酸乙酯-己烷)精制后， 在乙酸乙酯-己烷中在70'C飽和，冷卻至室溫后，加入少 量種，從而結(jié)晶化。將所獲得的結(jié)晶用冰冷卻的乙酸乙酯洗滌，獲得具有 內(nèi)酯的異奎寧環(huán)衍生物(15a) (3.64g， Y.6.6% )淡黃色結(jié)晶。該異查寧 環(huán)衍生物(15a)的波鐠數(shù)據(jù)如下。
力匪R (CDC13): 5 (ppm) 7.38 (s， 5H)， 5.20 (m， 2H)， 5.01 (t， J = 5.2 Hz, (2/3)1H)， 4.91 (t， J = 5.2 Hz， (2/3)1H)， 4.86 (m， (1/3)1H)， 4.85 (m， (1/3)1H)， 4.28 (d， J = 11.2 Hz， 1H)， 4.05(d， J = 11.2 Hz， 1H)， 3.33 (d， J = 11.2 Hz， 1H)， 2.86 (m， 1H), 2.50 (br s， (1/3)1H)， 2.44 (br s， (2/3)1H)， 2.26 (dd， J = 13.5， 11.2 Hz， 1H)， 2.03 (d， J = 13.5 Hz， 1H).所獲得的化合物被觀測(cè)為來源 于Cbz基的內(nèi)旋異構(gòu)體的混合物(約2:1 )。 實(shí)施例化9
18H2 Bo" /
Pd-G
AcOEt f""^""/ (16a)
如化9所示，將異奎寧環(huán)衍生物(15a ) (3.91g， 10.7mmol)分軟到乙 酸乙酯(llmL )中，在氬氣氛下，加入二碳酸二叔丁基酯(7.01g， 32.1mmol) 和鈀-碳(濕式、10%， 2.39g)，然后在氫氣氛下，激烈攪拌約ll小時(shí)。 用硅藻土過濾除去鈀-碳后，將濾液濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱色i普(25-30 %乙酸乙酯-己烷)精制。將所獲得的油狀物質(zhì)溶解到少量的乙酸乙酯中 后，通過稍許振蕩，使其結(jié)晶化，用己烷稀釋后，濾取，獲得保護(hù)基由Cbz 基變換為Boc基的異奎寧環(huán)衍生物(16a)白色結(jié)晶(3.11g， Y.87.4%)。 該異奎寧環(huán)衍生物(16a)的波語數(shù)據(jù)如下。
力匪R (CDC13): 5 (ppm) 4.95 (t， J = 5.3 Hz， (2/3)lH)， 4.89 (d， J = 5.3 Hz， (2/3)lH)， 4.86 (d， J = 5.1 Hz， (1/3)1H)， 4.76 (t， J = 5.1 Hz， (1/3)1H)， 4.26 (d， J = 3.6 Hz， IH)， 3.94 (d， J = 11.2 Hz， IH)， 3.25 (d， J = 11.2 Hz， 1H), 2.84 (m， IH)， 2.48 (br s， (1/3)1H)， 2.42 (br s， (2/3)lH)， 2.26 (dd， J = 14.4， 10.8 Hz， IH)， 2.01 (d， 14.4 Hz， IH)， 1.50 (s， 9H).所獲得的化合物被觀測(cè)為來源于 Boc基的內(nèi)旋異構(gòu)體的混合物(約2:1 )。
另外，使氯甲酸苯酯與吡啶(10a)反應(yīng)，合成N-苯基lL&羰基二氫 吡啶，然后依據(jù)實(shí)施例l，通過進(jìn)行第爾斯-阿爾德反應(yīng)、氧化反應(yīng)、內(nèi)酯 化反應(yīng)，來合成具有內(nèi)酯的異奎寧環(huán)衍生物(代替化合物(15a)的Cbz 基，而具有苯基氧基羰基的化合物)，使其與KOt-Bu反應(yīng)，也可以獲得 氮原子的保護(hù)基變換為叔丁基(t-Bn基)的異奎寧環(huán)衍生物(16a)。 實(shí)施例化10
Cbz、 /
(15a)
19<formula>formula see original document page 20</formula>
如化10所示那樣，對(duì)異查寧環(huán)衍生物(16a) (1.56g， 4.69mmol)，在 氬氣氛下，加入1， 2-二氯乙烷(24.0mL)、水(12.0mL )，然后加入二 氧化釕n水合物(116mg， 0.469mmol)、過碘酸鈉(3.01g， 14.07mmol)， 加熱至80。C ，攪拌1小時(shí)40分鐘。這里，追加過碘酸鈉(1.36g， 6,36mmol )， 進(jìn)而在80X:攪拌1.5小時(shí)，冷卻至室溫，滴加2-丙醇30滴，停止反應(yīng)。 將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，將沉淀物進(jìn)行硅藻土過濾后，轉(zhuǎn)移到分液漏斗 中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌。將所獲得的有機(jī)層用 無7jC硫酸鈉干燥后，在減壓下濃縮，由此獲得氮原子鄰接的亞曱基被變換
為g碳的異奎寧環(huán)衍生物(17a)的粗生成物(1.83g)白色的固體物質(zhì)。 該異奎寧環(huán)衍生物(17a)的波i脊數(shù)據(jù)如下。
力NMR (CDC13): 5 (ppm) 5.51 (dd， J = 5.3， 5.0 Hz， IH)， 5.05 (dd， J = 5.3， 0.9 Hz, IH)， 4.26 (dd， J = 3.9， 0.9 Hz, IH)， 3.19 (m， 1H), 2.88 (ddd, J = 10.6， 5.0， 0.7 Hz， IH)， 2.42 (ddd， J = 15.4， 10.6， 2.3 Hz, IH)， 2.25 (ddd， J = 15.4， 2.7， 0.7 Hz， IH)， 1.58 (s， 9H)。
13C NMR (CDC13): 5 (ppm) 174.1， 166.9， 150.1， 85.3， 79.9， 53.6， 47.5， 43.4， 34.8， 27.9， 26.2。
如化11所示那樣，將異套寧環(huán)衍生物(17a)溶解在THF中，用5 小時(shí)吹入氨氣。在反應(yīng)液中吹入氬氣后，在減壓下濃縮，獲得具有羥基和
實(shí)施例化ll
<formula>formula see original document page 20</formula>氨基羰基的異奎寧環(huán)衍生物(18a)的粗生成物(1.65g)白色結(jié)晶。該異 奎寧環(huán)衍生物(18a)的波鐠數(shù)據(jù)如下。
!H NMR (CDC13): 5 (ppm) 6.20-5.95 (brs， IH)， 5.85-5.60 (brs， IH)， 4.91 (m， IH)， 4.84 (dd， J = 3.2， 2.8 Hz， IH)， 4.39 (m， IH)， 4.08 (t, J = 3.2 Hz， IH)， 3.02 (m， IH)， 2.92 (ddd， J = 11.0， 6.9， 3.2 Hz， IH)， 2.37 (ddd, J = 14.2，
11 n 4 , Hi 1H、 "O /VlHrl T=147 " nW7 1W、 州、 13C"
NMR (CDCb): 5 (ppm) 175.6， 168.5， 149.8， 84.8， 79.0， 55.6， 50.6， 48.5， 41.8， 28.0， 27.5。 實(shí)施例5
(18a) (19a)
如化12所示那樣，將異奎寧環(huán)衍生物(18a ) (1.61g， 4.43mmol)溶 解在吡咬(30mL)中，加入乙酸酐(15mL )、和4 - 二甲基氨基吡咬(5.5mg， 45mmol)，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，獲得黃色膠狀物質(zhì)。將 其用柱色譜(80-100%乙酸乙酯-己烷)精制，獲得羥基被乙?；Ｗo(hù)了 的異查寧環(huán)衍生物(19a)白色結(jié)晶(1.45g， 3,58mmol， Y.80.0% (3階 段))。
& NMR (CDC13): 5 (ppm) 5.75-5.60 (brs， IH)， 5.50-5.30 (brs， IH)， 5.35 (dd， J= 3.4， 3.0 Hz， IH)， 5.18 (dd， J = 3.7， 3.2 Hz， IH)， 4.13 (dd， J = 3.0， 2.8 Hz， IH)， 3.05 (m， IH)， 2.85 (m， IH)， 2.65 (ddd， J = 14.9， 6.8， 2.1 Hz， IH)， 2.20 (ddd， J = 14.9， 10.8, 4.3 Hz， IH)， 2.07 (s， 3H)， 1.60 (s， 9H)。 實(shí)施例化13
21如化13所示那樣，對(duì)異奎寧環(huán)衍生物(19a ) ( L41g, 3.48mmol)、 二 乙酰Hi^苯(3.35g， 10.44mmol),在氬氣氛下，加入1， 2-二氯乙烷 (70mL)、締丙基醇(4.73mL， 69.6mmoi )，加熱至80"C，攪拌2小時(shí)。 這里，冷卻至室溫，加入飽和碳酸氬鈉水溶液和硫代硫酸鈉，停止反應(yīng)后， 轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌， 用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下濃縮，由此獲得具有烯丙基氨基甲酸酯基 的異奎寧環(huán)衍生物(20a)的粗生成物(3.65g) 將其用柱色譜(乙酸乙酯 -己烷20-50% )精制，由此獲得淡黃色的固體(1.20g， 2.60mmol， Y.74.7 % )。該異奎寧環(huán)衍生物(20a)的波譜數(shù)據(jù)如下。
NMR (CDCb): 5 (ppm) 5.91 (m， 1H), 5.54 (s， 1H)， 5.31 (d， J = 17.4 Hz 1H)，5.24 (d， J = 11.0 Hz， 1H)， 5.15 (brd， J = 8.2 Hz， 1H)， 4.81 (s， 1H)， 4.58 (d， J= 5.5 Hz， 2H)， 4.21 (m， 1H)， 4.04 (s， 1H)， 2.98 (brs， 1H)， 2.74 (ddd, J = 14.7，10.6， 3.7 Hz， 1H)， 2.19 (s， 3H)， 1.70-1.50 (m， 1H)， 1.56(s， 9H)。
如化14所示那樣，將異查寧環(huán)衍生物(20a) (360mg， 0.780mmo1) 溶解在乙醇(2mL )中，冷卻至O"C后，加入乙醇鈉(1M乙醇溶液、1.56mL， 1.56mmo1)。在0X:攪拌5分鐘后，在室溫下進(jìn)一步攪拌30分鐘。用二氯 甲烷稀釋反應(yīng)液后，用稀鹽酸停止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，將合并
實(shí)施例化14的萃取液用無水硫酸鈉干燥，濃縮。用硅膠柱色i普(20-50%乙酸乙酯/ 己烷)精制，獲得在3位具有羥基的1-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物(21a) 淡黃色泡狀物質(zhì)(178mg、 Y.59.4% )。該1 -環(huán)己烯-1 -羧酸衍生物(21a) 的波i普數(shù)據(jù)如下。
& NMR (CDC13): 5 (ppm) 6.80 (s， 1H)， 5.卯(m， 1H)， 5.31 (br s， 1H)， 5.30 (d， J = 17 Hz， 1H)， 5.22 (d， J = 10.6 Hz， 1H)， 5.18 (br s， 1H)， 4.57 (m， 2H), 4,30 (m， 1H), 4,21 (q， J = 7,2 Hz, 2H)， 3,82 (m， 1H)， 3,57 (dd, J = 19,5， 8.0 Hz， 1H)，2.87 (dd， J = 17.4， 5.2 Hz， 1H)， 2.23 (m， 1H)， 1.44 (s， 9H)， 1.29 (t， J = 7.2 Hz， 3H)。
實(shí)施例8
NH-Alloc NH-Alloc (21a) (22a)
如化15所示那樣，在火焰干燥的試驗(yàn)管中，在氬氣氛下，加入三苯基 膦(205mg， 0.780mmo1)、四氫呋喃(7.2mL)，冷卻至0。C。向其中加入 偶氮二曱酸二乙酯(2.2M甲苯溶液，355mL， 0.780mmo1 )，然后加入異 奎寧環(huán)衍生物(21a) (120mg， 0.312mmo1)的四氫吹喃(3.6mL)溶液， 攪拌1小時(shí)20分鐘。向其中加入三苯基膦(85mg)、偶氮二甲酸二乙酯 (2.2M甲苯溶液，140mL )，進(jìn)而攪拌30分鐘，然后加入三苯基膦(87mg )， 進(jìn)而攪拌40分鐘，進(jìn)行光延反應(yīng)。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，用柱色鐠(乙 酸乙酯-己烷20-22% )精制，獲得具有氮丙啶的1-環(huán)己烯-l-羧酸衍 生物(22a) (67.2mg， 0.183mmol， Y.58.7% )。該1 —環(huán)己烯-1 -羧酸矛;t 生物(22a)的波語數(shù)據(jù)如下。
力NMR (CDC13): 5 (ppm) 7.21 (t， J = 3.7 Hz， 1H)， 5.卯(m， 1H)， 5.30 (d， J = 17.4 Hz， 1H)， 5.22 (d， J = 11.0 Hz, 1H)， 4.61 (s， 2H)， 4.56 (brd， J = 4.6Hz， 1H), 4.20 (q， J = 7.3 Hz， 2H)， 3.12 (d， J = 5.5 Hz， 1H)， 2.99 (d， J = 5.5， 4.6 Hz， 1H)， 2.73 (d， J = 17.4 Hz， 1H)， 2.39 (d， J = 17.4 Hz， 1H)， 1.62(m， 1H) 1.45 (s，9H)， 1.29 (t， J = 7.3 Hz， 3H)。
實(shí)施例9
化16
NH-Alloc NH-Alloc
(22a) (23a)
如化16所示那樣，將l-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物(22a) (66.0mg， 180ymol)在氬氣氛下，溶解在3 -戊醇(3.6mL)中，然后冷卻至0"C, 用15分鐘滴加三氟化硼二乙基醚*物(3-戊醇溶液、O.IM、 2.7mL)。 攪拌1小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液用乙酸乙 酯萃取2次，將所獲得的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后， 在減壓下濃縮，由此獲得粗生成物(83mg)。將其用珪膠柱色譜(10%乙 酸乙酯-己烷)精制，獲得在3位具有1-乙基丙氧基的1-環(huán)己烯-1-羧酸衍生物(23a ) (37.4mg， 82.3 p mol， Y.45.7 % )。該1 -環(huán)己烯- 1 -羧酸衍生物(23a)的波鐠數(shù)據(jù)如下。
，H NMR (CDC13): 5 (ppm) 6.80 (s， 1H)， 5.89 (m， 1H)， 5.64 (d， J = 8.2 Hz， 1H)，5.28 (brd， J = 16.5 Hz， 1H)， 5.28 (d， J = 10.1 Hz, 1H)， 4.65-4.45 (m， 1H)， 4.54(brs， 2H)， 4.20 (q, J = 7.3 Hz， 2H)， 3.94 (d， J = 5.5 Hz， 1H)， 3.87 (m 1H)， 3.77 (m， 1H)， 3.41 (quintet, J = 5.5 Hz， 1H)， 2.75 (dd， J = 18.3， 8.3 Hz 1H)， 2.34(dd， J = 18.3， 8.3 Hz， 1H)， 1.55 (dq， J = 7.3， 5.5 Hz， 4H), 1.42 (s， 9H)， 1.28 (t， J = 7.3， 3H)， 0.91 (t， J = 7.3 Hz， 6H)。
實(shí)施例10NH—Alloc NH-Alloc (23a) (24a)
如化17所示那樣，將l-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物(23a) (37.4mg， 82.3 ymol)在氬氣氛下，溶解在二氯甲烷(1.6mL)中，冷卻至0X:。向 其中加入三氟乙酸(244|i L， 3.29mmol)，然后攪拌1小時(shí)30分鐘。將 反應(yīng)液在減壓下濃縮，用硅膠薄層色鐠(乙酸乙酯)精制，獲得在4位具 有氨基的l-環(huán)己烯-1-羧酸衍生物(24a) (30.9mg)。該1-環(huán)己烯-l —羧酸衍生物(24a )的波鐠數(shù)據(jù)如下。
力腿R (CDC13): 5 (ppm) 6.83 (s， IH)， 5.92 (m， 2H)， 5.45-5.25 (brs， IH)， 5.31 (d， J = 17.2 Hz, IH)， 5.21 (d， J = 10.6 Hz， IH)， 4.57 (brd， J = 4.8 Hz， IH)， 4.21 (q, J = 7.1 Hz， 1H), 3.85 (m， IH)， 3.77 (m， IH)， 3.41 (quintet, J =5.9 Hz， IH)， 2.91 (dd, J = 9.4， 6.9 Hz， IH)， 2.83 (dd J = 17.9， 4.8 Hz， IH)， 2.27 (dd， J =17.9， 7.8 Hz， IH)， 1.57 (dq， J = 7.5， 5.9 Hz， 4H)， 1.29 (t， J = 7.1 Hz， 3H)， 0.93 (t， J = 7.5 Hz， 6H)。
實(shí)施例1化18<formula>formula see original document page 25</formula>
(24a) <formula>formula see original document page 25</formula>(25a)
如化18所示那樣，將1 -環(huán)己烯-1 -羧酸衍生物(24a ) (30.9mg， 87.2jumo1)溶解在吡咬中，加入乙酸酐。然后，加入4-二甲基氨基吡咬(0.2mg， 1.6pmol)，攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)液在減壓下濃縮。將所獲得的 粗生成物用硅膠薄層色i普(50%乙酸乙酯-己烷)精制，獲得在4位具有 乙酰基猛的1 -環(huán)己烯-1 -羧酸衍生物(25a )白色結(jié)晶(26.5mg, 66.8
limol， Y.76.7% )。該1 -環(huán)己烯-1 -羧酸衍生物(25a)的波i普數(shù)據(jù)如 下。
JH NMR (CDC13): 5 (ppm) 6.81 (s, IH)， 5.89 (m， IH)， 5.62 (brd， J = 8.4 Hz， IH)， 5.55 (d， J = 9.3 Hz， IH)， 5.28 (d， J = 17.2 Hz， IH)， 5.20 (d， J = 10.5 Hz， IH)， 4.54 (m， 2H)， 4.21 (q， J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 (q， J = 9.0 Hz， IH)， 3.99 (m， IH)， 3.86 (m， IH)， 3.38 (quintet, J = 5.7 Hz， IH)， 2.77 (dd， J = 18.1， 4.8 Hz， 1H)，2.36 (dd， J = 18.1， 9.0 Hz， IH)， 1.98 (s， 3H), 1.52 (m， 4H)， 1.29 (t， J =7.1 Hz, 3H)， 0.90 (dt， J = 8.8， 7.2 Hz， 6H)。
實(shí)施例1化19
(25a) (26a)
如化19所示那樣，將1 -環(huán)己烯-1 -羧酸衍生物(25a ) ( 25.2mg, 63.6|imol)、四(三苯基膦)鈀(16.8mg， 14,5 ju mol)在氬氣氛下，溶解 在乙醇(lmL)中，向其中加入吡咯烷(12|H L， 140nmol),攪拌30分 鐘。將反應(yīng)液在減壓下濃縮后，溶解在乙酸乙酯中，用鹽酸(lmol/L) 萃取2次，將所獲得的水層在小蘇打中飽和后，用二氯曱烷萃取3次。這 里，將所獲得的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。將水層用二氯曱烷萃取，將合 并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，由此獲得在5位具有游離的氨 基的1 -環(huán)己烯-1 -羧酸衍生物(26a ) (18.9mg， 60.5 ji mol， Y.95.1 % )。 該1 -環(huán)己烯-1 -羧酸衍生物(26a )的波鐠數(shù)據(jù)如下。
力匪R (CDC13): 5 (ppm) 6.79 (s， 1H)， 5.70 (brd， J = 7.3 Hz， 1H)， 4.21
26(q， J =7.3 Hz， 2H)， 4.20(m， 1H)， 3.55 (m， 1H)， 3.34 (quintet, J = 6.0 Hz， 1H)， 3.24 (m， 1H)， 2,76 (dd, J = 17.4， 4.6 Hz， 1H)， 2.16 (m， 1H)， 2.05 (s， 3H)， 1.51 (m， 4H)， 1.29 (t， J = 7.3Hz， 3H)， 0.90(dt， J = 7.3， 4.6 Hz， 6H)。
實(shí)施例13
NH2 NH2-H3PO, (26a) (27a)
如化20所示那樣，將l-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物(26a) (18.9mg， 60.5 |u mol)溶解在乙醇(450mL)中，加入磷酸(乙醇1M溶液、60.5mL )， 在減壓下濃縮，獲得結(jié)晶。將其用乙酸乙酯洗滌，從乙醇中重結(jié)晶。將所 獲得的結(jié)晶用丙酮洗滌2次，由此獲得白色結(jié)晶形式的磷酸鹽(27a) (3.3mg， 8.0/amol， Y.7.6% )。該磷酸鹽(27a)的波鐠數(shù)據(jù)如下，其與 奧塞米韋的標(biāo)準(zhǔn)品的波譜數(shù)據(jù)一致。另外，關(guān)于化合物(25a)， (26a)，也 與由奧塞米韋的標(biāo)準(zhǔn)品衍生的化合物的波傳數(shù)據(jù)一致。另外，化合物(25a) 的旋光度與奧塞米韋的標(biāo)準(zhǔn)品的5位的M衍生為烯丙基氨基甲酸酯基的 化合物的旋光度一致，因此確認(rèn)具有如各化學(xué)式所表示的絕對(duì)構(gòu)型。
&匪R (D20): 5 (ppm) 6.91 (s， IH)， 4.38 (brd， J = 8.3 Hz， IH)， 4.31 (m， 2H)， 4.11 (dd， J = 11.9， 9.5 Hz， IH)， 3.62 (m， 2H)，3.02(dd， J = 17.2， 5.8 Hz， 1H), 2.58 (m， IH)， 2.14 (s， 3H)， 1.70-1.45 (m， 4H)， 1.34 (t， J = 7.0 Hz， 3H)， 0.94 (t， J = 7.8 Hz， 3H)， O.卯(t， J = 7.8 Hz， 3H)。
另外，化21所示那樣，將具有內(nèi)酯的異查寧環(huán)衍生物(17a)用酸進(jìn) 行水解，然后，在乙酸酐和乙酸鈉的存在下加熱，由此獲得具有噁溱的環(huán) 己烷二羧酸衍生物，將其用氨進(jìn)行分解，也可以衍生為在3位具有乙酰氧 基、在4位具有乙酰M、在5位具有^羰基的1-環(huán)己烯-l-羧酸衍 生物。
27實(shí)施例1化22
OCbzGI ,、(H MeOH 、N,
(10a)
Cbz (11a)
MacMillan催化劑
、+
HCI H 1 H2C=CHCHO(12g) CH,GN—H,O
Cbz
GHO 03b)
NaGI02 NaH2P04 Me2C=CHMe
t-BuOH-H。0
H2 Pd-G Boc20
AcOEt
(15b)
(17b)
如化22所示那樣，作為MacMillan催化劑，使用L -苯基丙氨酸來 源的5S體，進(jìn)行第爾斯-阿爾德反應(yīng)，除此之外，依據(jù)實(shí)施例1~3進(jìn)行反
<formula>formula see original document page 28</formula>應(yīng)，獲得異奎寧環(huán)衍生物(17b)白色結(jié)晶。該異奎寧環(huán)衍生物(17b)是 上述的異奎寧環(huán)衍生物(17a)的鏡像異構(gòu)體，其波鐠數(shù)據(jù)如下。
'HNMR (CDC13): 5 (ppm) 5.51 ( dd， J = 5.5， 4.6 Hz， 1H) ， 5.05 ( d， J =5.5 Hz，lH) ， 4.26 (d， J = 3.6 Hz, 1H) ， 3.19 ( dt， J = 3.6， 1.4 Hz， 1H), 2.88 (dd， J =10.1， 4.6 Hz， 1H) ， 2.42 ( ddd， J = 14.7,10.1， 1.4 Hz， 1H) ， 2.25 ( dd， J = 14.7， 1.4 Hz， 1H ) ， 1.58 ( s， 9H )。 實(shí)施例15
(17b) (18b〉 (28b〉
如化23所示那樣，將異查寧環(huán)衍生物(17b)的內(nèi)酯依據(jù)實(shí)施例4進(jìn) 行開環(huán)，由此獲得具有羥基和M羰基的異奎寧環(huán)衍生物(18b)。該波鐠 數(shù)據(jù)如下。
]H匪R ( CDC13): 5 (ppm) 5.95(brs， IH)， 5.66 (brs， IH)， 4.89 (ddd， J =10.1， 3.7， 2.8 Hz， IH)， 4.85 (t， J = 2.8 Hz， IH)， 4.39 (m， IH)， 4.08 (t， J = 2.8 Hz， IH)， 3.02 (dd， J = 1.8， 2.8 Hz， IH)， 2.91 (ddd， J = 8.2， 3.7， 2.8 Hz, IH)， 2.38 (ddd, J = 11.0， 4.6， 3.7 Hz， IH)， 2.29 (ddd， J = 14.7， 4.6， 3.7 Hz， IH)， 1.56 (s， 9H)。
然后，對(duì)異奎寧環(huán)衍生物(18b) (7.0mg, 20jLimo1)，在氬氣氛下， 加入乙醇(0.2mL)，然后加入氫化鈉U.5mg， 38 p mol )。攪拌13分鐘， 然后加入乙酸，停止反應(yīng)，在減壓下濃縮。將其用二氯曱烷稀釋后，依次 加入飽和食鹽水、飽和小蘇打水、食鹽，分取有機(jī)層，用無7jC硫酸鈉干燥 后，在減壓下濃縮，由此獲得粗生成物(5.5mg)。將其用制備薄層色i脊(7.5 %甲醇-二氯曱烷精制，由此獲得1-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物(28b) (2.2mg， 7.1pmol， 36%)。該羧酸衍生物(28b)的波i普數(shù)據(jù)如下。
力匪R (CDC13): 5 (ppm) 6.82 (s， IH)， 5.99 (brs， IH)， 5.50 (brs， IH)，5.10 (d，J = 6.4 Hz， 1H)， 4.53 (m， 1H)， 4.21 (t， J = 7.3 Hz， 1H)， 3.52 (m， 1H)， 3.01 (m，lH)， 2.73 (dd， J = 5.5， 18.4 Hz， 1H)， 2.62 (m， 1H)， 1.44(s， 1H)， 1.29 (t， J = 7.3 Hz， 3H)。
實(shí)施例16
如化24所示那樣，將異查寧環(huán)衍生物(18b) (87.6mg， 241jnmo1) 在氬氣氛下，溶解在二氯曱烷(2.5mL)中，加入三乙基胺(106 jli L， 759 Mmol)、曱磺酰氯(25.7 M L ， 359 M mol )，攪拌12分鐘。將反應(yīng)液用二 氯曱烷稀釋，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用食鹽 使其飽和，加入少量的甲醇，然后分取有機(jī)層。將水層用二氯甲烷萃取7 次，將所獲得的有機(jī)層用無7jO克酸鈉干燥后，在減壓下濃縮，由此獲得粗
生成物(122mg)。將所獲得的粗生成物用硅膠薄層色i普(7.5%甲醇-二 氯曱烷)精制，由此獲得具有甲磺酰氧基和氨基羰基的異奎寧環(huán)衍生物 (29b)白色結(jié)晶(84.1mg， 76.5% )。該異查寧環(huán)衍生物(29b)的波i普數(shù) 據(jù)如下。
力匪R (CDC13): 5 (ppm) 5.82 (brs， 1H)， 5.58 (brs， 1H)， 5.21 (dd， J = 3.7 2.8 Hz， 1H)， 5.14 (dd， J = 3.7， 3.6 Hz， 1H)， 4.25 (dd， J = 3.6， 2.8 Hz， 1H)， 3.13 (s， 3H)， 3.04 (dd， J = 3.7， 2.8 Hz， 1H)， 2.95 (m， 1H)， 2.76 (ddd， J = 14.7， 6.4， 2.8Hz， 1H)， 2.17 (ddd， J = 14.7， 11.0， 3.7 Hz， 1H)， 1.61 (s， 9H)。
實(shí)施例1化24
化25如化25所示那樣，在異奎寧環(huán)衍生物(29b) (17.5mg， 39.8nmol)、 二乙酰氧基碘苯(39.3mg， 119|umol)中，在氬氣氛下，加入l， 2-二氯 乙烷(0.8mL)和烯丙基醇(55ji L， 796|nmol),加熱至80X:，攪拌1 小時(shí)30分鐘。這里，冷卻至室溫，將反應(yīng)液用二氯曱烷稀釋后，轉(zhuǎn)移到分 液漏斗中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和硫代硫酸鈉5 7jc合物。分取有機(jī)層， 用飽和食鹽水洗滌，用無7jC琉酸鈉干燥后，在減壓下濃縮，由此獲得粗生 成物(26.7mg)。將其用硅膠薄層色譜(二氯甲烷)精制，由此獲得具有 曱磺酰氧基和烯丙基氨基曱酸酯基的異奎寧環(huán)衍生物(30b)無色油狀物 質(zhì)(17.1mg， 86%)。該異查寧環(huán)衍生物(30b)的波譜數(shù)據(jù)如下。
力NMR (CDC13): 5 (ppm) 5.91 (m， 1H)， 5.34-5.22 (m, 2H)， 5.29-5.22 (m， 1H)， 4.97(s， 1H)， 4.59 (d， J = 5.5 Hz， 2H), 4,25 (m， 1H)， 4.22 (dd， J = 2.8， 1.4 Hz， 1H)， 3.19 (s， 1H)， 3.00 (m， 1H)， 2.76 (ddd， J = 14.6， 11.0， 4.6 Hz， 1H)， 1.64 (ddd，14.6， 6.4， 1.8 Hz)， 1.56(s， 9H)。
實(shí)施例18
如化26所示那樣，在異查寧環(huán)衍生物(30b) U.7mg， 9.5|imol)中， 在氬氣氛下，加入乙醇(0.1mL)，然后用6分鐘滴加乙醇鈉(乙醇溶液、 0.2M、卯.5p L )。攪拌l分鐘后，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，依次加入飽 和食鹽水、1M鹽酸、食鹽，分取有機(jī)層。將水層用乙酸乙酯萃取，將所
化26
(30b)
Alloc-HN (22b)
31獲得的有機(jī)層合并，用無7JC硫酸鈉干燥后，在減壓下濃縮，由此獲得粗生
成物(3.0mg)。將其用硅膠薄層色鐠(20%乙酸乙酯-己烷)精制，由此 獲得具有氮丙啶的l-環(huán)己烯-1-羧酸衍生物(22b)油狀物質(zhì)(2.6mg、 7.1 y mol )。該羧酸衍生物(22b)是上述的羧酸衍生物(22a )的鏡像異構(gòu) 體，其波i普數(shù)據(jù)如下。
力NMR (CDC13): 5 (ppm) 5.51 (dd， J = 5.5， 4.6 Hz， 1H)， 5.05 (d， J = 5.5 Hz， 1H)， 4.26 (d， J = 3.6 Hz， 1H)， 3.19 (dt， J = 3.6， 1.4 Hz， 1H)， 2.88 (dd， J = 10.1， 4.6 Hz， 1H)， 2.42 (ddd， J = 14.7， 10.1， 1.4 Hz， 1H)， 2.25 (dd， J = 14.7， 1.4 Hz，lH)， 1.58 (s， 9H)。
實(shí)施例19
Etf)C 1)BF3'OEt/3-戊醇 Et02C
° k a 2〉TFA/CH,CI,
3)Ac，0/吡啶 E NHAc
Alloc-HA NH-AIIoc (22b) (25b)
如化27所示那樣，依據(jù)實(shí)施例9~11,在具有氮丙啶的l-環(huán)己烯-l -羧酸衍生物(22b )的3位導(dǎo)入1 -乙基丙氧基，除去保護(hù)了 4位的M 的Boc基，形成游離的氨基，將該游離的氨基用乙?；Ｗo(hù)，由此獲得在 3位具有1 -乙基丙氧基、在4位具有乙酰氨基、在5位具有烯丙基氧基羰 基氨基的1 -環(huán)己烯-1 -羧酸衍生物(25b )油狀物質(zhì)。該羧酸衍生物(25b) 與由奧塞米韋的標(biāo)準(zhǔn)品(authentic sample)衍生的化合物的質(zhì)子NMR — 致。
實(shí)施例20
化28<formula>formula see original document page 33</formula>
如化28所示那樣，將異奎寧環(huán)衍生物(15b) (14mg， 38 M mol)溶解在甲醇中，加入氫氧化鈉的1M水溶液(0.2mL、 153 p mol )，在50X:攪拌4小時(shí)。然后，用鹽酸停止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用無7jC硫酸鈉干燥，濃縮，由此獲得具有環(huán)氧的異奎寧環(huán)衍生物(31b X llmg，Y.95% )。該異查寧環(huán)衍生物(31b)的波鐠數(shù)據(jù)如下。
匪R (CDC13): 5 (ppm) 7.37 (m， 4H)， 5.16 (s， 2H)， 5.07 (t， J = 4.1 Hz，1/2(1H))， 4.96 (t， J = 3.7 Hz, 1/2(1H))， 3.55 (t， J = 4.6 Hz， 1/2(1H))， 3.50 (t， J=4.6 Hz， 1/2(1H))， 3.40-3.32 (m， 3H)， 2.72 (m， IH)， 2.49 (m, IH)， 2.29 (m，1H)，1.68 (m， IH)。
另外，通過如化29所示的合成路線，可以由異套寧環(huán)衍生物(31b)經(jīng)過氨基被Boc基保護(hù)的異奎寧環(huán)衍生物(32b)、氮原子鄰接的碳被氧化為皿碳的異奎寧環(huán)衍生物(33b)、 M被變換為取代氨基的異奎寧環(huán)衍生物(34b )，來合成在3位具有羥基、在4位具有節(jié)基氧基羰基氣基、在5位具有用烯丙基氧基羰基保護(hù)的氨基的l-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物(35b )。
化29<formula>formula see original document page 34</formula>
如化30所示那樣，由實(shí)施例2中獲得的異奎寧環(huán)衍生物(16a)，經(jīng)過5階段的反應(yīng)，來合成具有氮丙啶的1-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物(22a)。下面進(jìn)行詳細(xì)i兌明。
在異查寧環(huán)衍生物(16a) (507mg， 1.53mmol )、 二氧化釕n 7JC合物(37.8mg， 0.153mmol)中，在氬氣氛下，加入l， 2 -二氯乙烷(8.0ml)、水(4.0ml )，加入過硤酸鈉(1.31g， 6.12mmol)，加熱至80t:,攪拌2小時(shí)40分鐘。這里，冷卻至O"C,然后滴加30滴2 -丙醇，停止反應(yīng)。將沉淀物進(jìn)行硅藻土過濾，然后用乙酸乙酯稀釋，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取，然后將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。將所獲得的有機(jī)層用無7JC硫酸鈉干燥后，在減壓下濃縮，
由此獲得白色的固體物質(zhì)形式的氮原子鄰接的亞甲基變換為M碳的異奎
寧環(huán)衍生物(17a)的粗生成物。然后，將該異奎寧環(huán)衍生物(17a)溶解在THF中，用3小時(shí)30分鐘吹入氨氣體。在反應(yīng)液中吹入氬氣后，在減壓下濃縮，獲得白色結(jié)晶形式的具有羥基和氨基羰基的異奎寧環(huán)衍生物
(18a)的粗生成物。然后，將該異奎寧環(huán);時(shí)生物(18a)在氬氣氛下，溶解在二氯甲烷(16ml)中，加入三乙基胺(0.700ml， 5.02mmo1)、曱磺酰氯(144ml， 1.86mmo1)，攪拌12分鐘。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用食鹽使其飽和后，分取有機(jī)層。將水層用二氯甲烷萃取2次，將所獲得的有機(jī)層用無7jC硫酸鈉干燥后，在減壓下濃縮，由此獲得具有甲磺酰氧基和M羰基的異套寧環(huán)衍生物(29a)的粗生成物。通過將所獲得的粗生成物用柱色語(3-10%曱醇-二氯甲烷)進(jìn)行精制，來獲得異奎寧環(huán)衍生物(29a)的白色結(jié)晶
(589mg， 1.34mmo1， 3階段87.6%)。
在這樣獲得的異套寧環(huán)衍生物(29a)(588mg， 1.34mmo1)中，在氬氣氛下，依次加入l， 2-二氯乙烷(27ml)、 二乙酰氧^J^苯(1.33mg，4.03mmo1)、晞丙基醇(1.83mL， 26.8mmo1)，加熱至80"C，攪拌1小時(shí)30分鐘。這里，冷卻至室溫，將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋后，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液。分取有機(jī)層，將水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，將水層用二氯曱烷萃取，然后將合并的有機(jī)層用無7jc疏酸鈉干燥。將其在減壓下濃縮，
由此獲得具有甲磺酰氧基和烯丙基氨基甲酸酯基的異奎寧環(huán)衍生物(30a )的粗生成物(1.33g)。將其用柱色語(50%乙酸乙酯-己烷)進(jìn)行精制，由此獲得該異查寧環(huán)衍生物(30a)的泡狀白色固體(452mg， 0.卯9mmo1，67.8 % )。
在這樣獲得的異查寧環(huán)衍生物(30a)(452mg， 0"09mmo1)中，在氬氣氛下，加入乙醇(9.0ml)，然后冷卻至0C，用3分鐘滴加乙醇鈉(乙醇溶液、l.OM、 1.82ml)。攪拌IO分鐘，然后加入乙醇鈉(乙醇溶液、l.OM、0.3ml)，攪拌6分鐘。這里，加入乙醇鈉(乙醇溶液、l.OM、 0.2ml)，攪拌6分鐘，然后進(jìn)而加入乙醇鈉(乙醇溶液、l.OM、 0.2ml),攪拌7分鐘。這里，加入乙醇鈉(乙醇溶液、l.OM、 0.16ml)，攪拌6分鐘后，將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，用飽和食鹽水洗滌。將水層用二氯甲烷萃取2次，將所獲得的有機(jī)層合并，用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下濃縮，由此獲得粗生成物(382mg)。將其用柱色鐠(33%乙酸乙酯-己烷)進(jìn)行精制，由此獲得具有氮丙啶的1 —環(huán)己烯一 1 —羧酸衍生物(22a ) 277mg ( 0.757mmo1，83.3% )。另外，在實(shí)施例18中，在后處理時(shí)使用鹽酸，但是由于使用鹽酸有時(shí)會(huì)使氮丙啶開環(huán)而使再現(xiàn)性不好，因此這里不使用鹽酸。因此，再現(xiàn)性、收率都比實(shí)施例18改善。然后，依據(jù)實(shí)施例19將具有氮丙啶的1-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物(22a)衍生為奧塞米韋(25a )(參照化18 )。
工業(yè)可利用性
本發(fā)明可以用于藥品領(lǐng)域特別是醫(yī)藥領(lǐng)域。具體來說，可以用于合成1 -環(huán)己烯-1 -羧酸衍生物(例如奧塞米韋)。
3權(quán)利要求
1.一種異奎寧環(huán)衍生物，由式(1)或與其具有鏡像關(guān)系的結(jié)構(gòu)表示，式(1)中，A是氮原子的保護(hù)基，R1～R6分別獨(dú)立地為可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或氫原子，X是鹵素。
2. —種異奎寧環(huán)衍生物，由式(2)或與其具有鏡像關(guān)系的結(jié)構(gòu)表示，<formula>formula see original document page 2</formula>式(2)中，A是氮原子的保護(hù)基，1^~116分別獨(dú)立地為可以具有取 代基的烷基、可以具有取代基的芳基或氫原子，R 是羥基、可以具有取代 基的氨基、可以具有取代基的肼基、可以具有取代基的烷氧基或可以具有 取代基的羥基氨基，X是鹵素。
3. —種異奎寧環(huán)衍生物，由式(3)或與其具有鏡像關(guān)系的結(jié)構(gòu)表示，<formula>formula see original document page 2</formula>式(3)中，A是氮原子的保護(hù)基，R^W分別獨(dú)立地為可以具有取 代基的烷基、可以具有取代基的芳基或氫原子，R卩是羥基、可以具有取代 基的氨基、可以具有取代基的肼基、可以具有取代基的烷氧基或可以具有 取代基的羥基絲，Z是一CH2-或-C ( -O) -。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3的任一項(xiàng)所述的異套寧環(huán)衍生物，作為用于制 造1 -環(huán)己烯-1 -羧酸衍生物的合成中間體被利用。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的異奎寧環(huán)衍生物，上述1 -環(huán)己烯-1 -羧酸 衍生物是奧塞米韋。
6. —種l-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物的制法，包括(al)在將權(quán)利要求2所述的異奎寧環(huán)衍生物的-OH保護(hù)或變換為 離去基后，將-COR7通過重排反應(yīng)變換為無取代或取代氨基的工序，(bl)將上述工序(al)中獲得的異奎寧環(huán)衍生物的形成內(nèi)酰胺的氮 原子與g碳的鍵切斷，使形成了該內(nèi)酰胺的R^碳的oc位的氫原子和P 位的X脫離，形成不飽和鍵的工序。
7. —種1-環(huán)己烯-1-羧酸衍生物的制法，包括將權(quán)利要求2所 述的異奎寧環(huán)衍生物的形成內(nèi)酰胺的氮原子與a^碳的鍵切斷，使形成了 該內(nèi)酰胺的il&碳的a位的氫原子和P位的X脫離，形成不飽和鍵的工序。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的1-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物的制法，在上述 工序中，在將權(quán)利要求2所述的異奎寧環(huán)衍生物的-OH基保護(hù)或取代成 離去基后，切斷該異奎寧環(huán)衍生物的形成內(nèi)酰胺的氮原子與羰基碳的鍵。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6 ~ 8的任一項(xiàng)所述的1 -環(huán)己烯-1 -羧酸衍生物的 制法，權(quán)利要求2所述的異奎寧環(huán)衍生物使用下述化合物，即，通過將權(quán) 利要求1所述的異奎寧環(huán)衍生物的形成內(nèi)酯的氧原子與羰基碳的鍵切斷而 獲得的化合物。
10. —種1-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物的制法，包括(a2 )將權(quán)利要求3所述的異奎寧環(huán)衍生物(其中Z是-C(=0) —)的-COR"通過重排反應(yīng)變換為無取代或取代氨基的工序，(b2)將上述工序(a2)中獲得的異奎寧環(huán)衍生物的形成內(nèi)酰胺的氮 原子與羰基碳的鍵切斷，伴隨環(huán)氧的開環(huán)，在形成了該內(nèi)酰胺的M碳的 oc位和P位形成不飽和鍵的工序。
11. 一種1-環(huán)己烯-1-羧酸衍生物的制法，包括將權(quán)利要求3所述 的異奎寧環(huán)衍生物(其中z是-c(-o)-)的形成內(nèi)酰胺的氮原子與羰基碳的鍵切斷，伴隨環(huán)氧的開環(huán)，在形成了該內(nèi)酰胺的皿碳的oc位和p位形成不飽和鍵的工序。
12.根據(jù)權(quán)利要求6 ~ 11的任一項(xiàng)所述的1 -環(huán)己烯-1 -羧酸衍生物的制法，上述l-環(huán)己烯-l-羧酸衍生物是奧塞米韋。
全文摘要
本發(fā)明提供可以容易地合成奧塞米韋、其類似體的異奎寧環(huán)衍生物。具體來說，本發(fā)明提供由式(1)或與其具有鏡像關(guān)系的結(jié)構(gòu)表示的異奎寧環(huán)衍生物(式(1)中，A是氮原子的保護(hù)基，R¹～R⁶分別獨(dú)立地為可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或氫原子，X是鹵素)。
文檔編號(hào)C07D491/18GK101495483SQ20078002870
公開日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2007年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月28日
發(fā)明者佐藤信裕, 橫島聰, 福山透 申請(qǐng)人:國立大學(xué)法人東京大學(xué)