取代的噁唑烷酮水溶性衍生物及其應(yīng)用
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種取代的噁唑烷酮水溶性衍生物及其應(yīng)用，如通式I所示、藥學(xué)可接受的酸式鹽、溶劑化物或水合物，其中R1如說(shuō)明書(shū)定義。此外，本發(fā)明還公開(kāi)了該化合物的合成方法、藥物組合物以及它們?cè)谥苽漕A(yù)防或治療細(xì)菌感染藥物中的應(yīng)用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的新型的取代的噁唑烷酮水溶性衍生物具有顯著的抗細(xì)菌感染活性、生物利用度高、非常好的水溶性(易于注射給藥)、方便的制劑制備，療效更穩(wěn)定、臨床使用無(wú)配伍禁忌而更安全等特點(diǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
取代的噁唑烷酮水溶性衍生物及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種噁唑烷酮衍生物，具體涉及一種取代的 噁唑烷酮水溶性衍生或其藥學(xué)可接受的酸式鹽，溶劑化物或水合物，它們的制備方法、藥物 組合物以及它們?cè)谥苽溆糜陬A(yù)防或治療細(xì)菌感染藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 專(zhuān)利CN 200480037612.2中公開(kāi)了新型惡唑烷酮衍生物類(lèi)抗菌劑，另外美國(guó)FDA已 經(jīng)批準(zhǔn)了泰地唑利磷酸酯（tedizolid phosphate)用于治療細(xì)菌(包括革蘭氏陽(yáng)性菌如葡 萄球菌、腸道球菌和鏈球菌，厭氧微生物如類(lèi)菌體和梭菌體以及耐酸微生物如結(jié)核分支菌、 鳥(niǎo)分支菌在內(nèi)的人和動(dòng)物病原體)感染，泰地唑利磷酸酯是泰地唑利(tedizolid)的磷酸酯 前藥，泰地唑利磷酸酯在體內(nèi)磷酸酶的作用下水解產(chǎn)生泰地唑利發(fā)揮作用。
[0003] 泰地唑利由于化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，其水溶性差，不易制成溶液靜脈給藥，雖然將泰 地唑利制備成磷酸酯可以增加化合物的溶解性，但是泰地唑利磷酸酯由于磷酸根的存在， 臨床上不能與含二價(jià)離子(鈣離子、鎂離子）的溶液混用，另外口服超過(guò)特定劑量的藥物可 導(dǎo)致體內(nèi)磷酸酶飽和，生物利用度下降。
[0004] 人們需要具有增強(qiáng)的溶解性和對(duì)治療細(xì)菌感染，包括革蘭氏陽(yáng)性菌如葡萄球菌、 腸道球菌和鏈球菌，厭氧微生物如類(lèi)菌體和梭菌體以及耐酸微生物如結(jié)核分支菌、鳥(niǎo)分支 菌在內(nèi)的人和動(dòng)物病原體感染具有活性的抗菌劑，同時(shí)這類(lèi)抗菌劑具有有利的物理形態(tài)、 合適的理化性質(zhì)以制得給藥途徑更便捷、療效更穩(wěn)定、臨床使用無(wú)配伍禁忌而更安全的制 劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明目的：本發(fā)明目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新型取代的噁唑烷酮 水溶性衍生物，用于制備預(yù)防或治療細(xì)菌感染性疾病的藥物;這類(lèi)取代的噁唑烷酮水溶性 衍生物具有水溶性好、在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚猿煞郑o藥途徑更便捷、療效更穩(wěn)定、臨床使 用無(wú)配伍禁忌而更安全的特點(diǎn)。
[0006] 本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供上述取代的噁唑烷酮水溶性衍生物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供包含上述取代的噁唑烷酮水溶性衍生物的藥物組合 物。
[0008] 本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供上述取代的噁唑烷酮水溶性衍生物或藥物組合物在 制備在預(yù)防或治療宿主，包括溫血?jiǎng)游?，尤其是人?lèi)的細(xì)菌感染藥物中的用途。
[0009] 技術(shù)方案:本發(fā)明所述的式I化合物，或其藥學(xué)可接受的酸式鹽，溶劑化物或水合 物：
[0010]
[0011] 其中:辦為二肽?；蚨嚯孽；?，其中至少一個(gè)氨基酸酰基由天然氨基酸形成。
[0012] 在本發(fā)明中的一種較優(yōu)方案中，Ri為由甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨 酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪胺酸、天冬氨酸、天冬酰胺酸、谷氨酸、谷氨酰胺酸、賴(lài)氨酸、甲硫氨 酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、組胺酸以及精氨酸中的任意兩個(gè)氨基酸組成的二肽 ?；蚱渲械娜我庖粋€(gè)與一個(gè)非天然氨基酸組成的二肽?；?。
[0013] 在本發(fā)明中的一種較優(yōu)方案中，Ri，
R2為 甘氨酰基、丙氨?；⒗i氨?；⒘涟滨；惲涟滨；?、苯丙氨酰基、色氨?；?、酪胺?；?、 天冬氨酰基、天冬酰胺?；⒐劝滨；?、谷氨酰胺?；?、賴(lài)氨?；⒓琢虬滨；?、絲氨?；?、蘇 氨?；?、半胱氨?；?、脯氨?；?、組胺酰基、精氨酰基以及非天然氨基酸?；械娜我庖环N 或由以上任意兩個(gè)氨酰基組成的二肽?；?br>[0014] 在本發(fā)明中的一種更優(yōu)方案中，心為
為 甘氨酰基、丙氨酰基、纈氨?；⒘涟滨；惲涟滨；?、苯丙氨酰基、色氨?；?、酪胺酰基、 天冬氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨?；?、谷氨酰胺酰基、賴(lài)氨?；?、甲硫氨酰基、絲氨?；⑻K 氨?；腚装滨；?、脯氨?；⒔M胺酰基、精氨酰基或非天然氨基酸?；?br>[0015] 在本發(fā)明中的一種較優(yōu)方案中，Rii
2為甘氨?；?、丙氨 ?；⒗i氨?；?、亮氨?；?、異亮氨?；?、苯丙氨酰基、色氨酰基、酪胺?；?、天冬氨?；⑻?冬酰胺?；⒐劝滨；⒐劝滨０孵；①?lài)氨?；?、甲硫氨?；?、絲氨?；?、蘇氨?；?、半胱氨 ?；⒏滨；⒔M胺?；约熬滨；械娜我庖环N或其中的任意兩個(gè)氨?；M成的二 肽?；蚱渲械娜我庖粋€(gè)與一個(gè)非天然氨基酸酰基組成的二肽?；?br>[0016] 在本發(fā)明中的一種更優(yōu)方案中，心為
：為甘氨酰基、丙氨 ?；⒗i氨?；⒘涟滨；惲涟滨；?、苯丙氨?；?、色氨?；?、酪胺酰基、天冬氨?；?、天 冬酰胺?；⒐劝滨；⒐劝滨０孵；①?lài)氨?；?、甲硫氨酰基、絲氨酰基、蘇氨?；?、半胱氨 酰基、脯氨酰基、組胺酰基或精氨?；?。
[0017] 本發(fā)明提供的化合物選自如下化合物中的一種，或其藥學(xué)上可接受的酸式鹽、溶 劑化物或水合物：
[0018]
[0019]
[0020] 本發(fā)明提供的所述的衍生物包括式I化合物的光學(xué)異構(gòu)體。
[0021] 本發(fā)明所述的衍生物包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸式鹽，包括但不限于 化合物與下列酸形成的鹽:鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、馬 來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、草酸或琥珀酸。
[0022] 本發(fā)明中的"氨基酸酰基"是指氨基酸(NH2-R_C( =0)_0H)中的羧基缺少-OH所形 成的基團(tuán)（NH2-R-C(=0)-)。這里所指的氨基酸包括20種天然氨基酸，例如：丙氨酸(Ala)、 纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸（lie)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、 蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天 冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、賴(lài)氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、 組氨酸(Hi s)等，也包括各種非天然氨基酸。
[0023]第二方面，本發(fā)明提供了上述取代的噁唑烷酮水溶性衍生物式I化合物或其藥學(xué) 上可接受酸式鹽、溶劑化物或水合物的制備方法，包括下列步驟：
[0024]參考專(zhuān)利申請(qǐng)200480037612.2的合成方法，采用相應(yīng)的起始原料，首先合成式II 化合物，式II化合物也可以外購(gòu)獲得。
[0025]
[0026] 式II化合物與式III化合物在縮合劑條件下或式II化合物與式IV化合物反應(yīng)，再 脫除氨基保護(hù)基得到式I化合物：
[0027] 1J

[0028] 其中，R3為芐氧羰基保護(hù)氨基末端，并且氨基酸側(cè)鏈有相應(yīng)保護(hù)基的 y
側(cè)鏈的相應(yīng)保護(hù)基可以是三苯甲基、 叔丁氧羰基、節(jié)氧羰基、荷甲氧羰基等，當(dāng)制備反應(yīng)以式ΠΙ化合物為合成原料時(shí)，縮合劑可 以為羰基二咪唑(CDI)、N，N'_二異丙基碳二亞胺(DIC)、N，N'_二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基）-N'_乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC · HCl)、0-(7-氮苯并三氮唑）-N，N，N'， Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N'，N'_四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，反 應(yīng)中可以加入相應(yīng)的催化劑如N，N-二甲氨基吡啶及縛酸劑，Cbz基團(tuán)為保護(hù)氨基的芐氧羰 基保護(hù)基。
[0029] 作為一種優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了上述取代的取代的噁唑烷酮水溶性衍生 物式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的制備方法，所述方法包括將式II 化合物或其鹽溶于有機(jī)溶劑中，冷卻下分批加入堿，然后與式IV化合物反應(yīng)，再用催化氫化 脫除Cbz保護(hù)基，得到式I化合物;或者將式III化合物與縮合劑反應(yīng)，再與式II化合物或其 鹽的有機(jī)溶劑反應(yīng)，加入堿，再用催化氫化脫除Cbz保護(hù)基，得到式I化合物，如果有必要可 以通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、柱層析等進(jìn)一步純化。這里，所述的堿可以是無(wú)機(jī)堿或有機(jī) 堿，可選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、或N，N-二異丙基乙胺等。式I化合 物與酸的有機(jī)溶劑溶液或水溶液按照比例成鹽得到式I化合物的鹽。
[0030] 特別的，對(duì)于本發(fā)明中氨基酸側(cè)鏈具有額外易反應(yīng)官能團(tuán)的化合物，采用側(cè)鏈保 護(hù)的氨基酸作為起始原料，在縮合反應(yīng)后加入脫保護(hù)步驟。
[0031] 第三方面，本發(fā)明還提供了包含治療有效量的取代的噁唑烷酮水溶性衍生物式I 化合物、或其藥學(xué)上接受的酸式鹽、溶劑化物或者水合物的藥物組合物，該藥物組合物可以 還包含可藥用載體或稀釋劑。該藥物組合物還可以與其他活性成分，以形成聯(lián)合用藥的組 合物或是具有協(xié)同增效的組合物。該藥物組合物可通過(guò)靜脈注射給藥、通過(guò)注射入組織給 藥、腹膜內(nèi)給藥、口服給藥或鼻腔內(nèi)給藥。該藥物組合物可具有選自溶液、分散體、懸浮液、 粉末、膠囊、片劑、丸劑、延時(shí)釋放膠囊、延時(shí)釋放片劑和延時(shí)釋放丸劑的形式。該藥物組合 物的給藥劑量為5-5000mg/日。
[0032] 第四方面，本發(fā)明提供了上述取代的噁唑烷酮水溶性衍生物如式I化合物、或其藥 學(xué)上接受的酸式鹽、溶劑化物或者水合物用于制備預(yù)防或治療宿主，包括溫血?jiǎng)游?，尤其?人類(lèi)的細(xì)菌感染藥物中；其中，所述細(xì)菌選自革蘭氏陽(yáng)性菌如葡萄球菌、腸道球菌或鏈球 菌;厭氧微生物如類(lèi)菌體或梭菌體;耐酸微生物如結(jié)核分支菌或鳥(niǎo)分支菌。
[0033] 有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的新型的取代的噁唑烷酮水溶性衍生物具有 顯著的抗細(xì)菌感染活性、生物利用度高、非常好的水溶性（易于注射給藥）、方便的制劑制 備，療效更穩(wěn)定、臨床使用無(wú)配伍禁忌而更安全等特點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員而言，在本發(fā)明的教導(dǎo)下，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，對(duì)本發(fā)明實(shí)施方案進(jìn)行的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明 的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0037] 核磁共振氫譜數(shù)據(jù)是由Bruker AV-300核磁共振波譜儀采集并處理。[0038] 實(shí)施例1:MJ20824的合成[0039] (1)中間體M24的合成
[0035]實(shí)施例中使用的化合物原料的來(lái)源是:所有的試劑由試劑公司購(gòu)買(mǎi)，式II化合物 參考中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200480037612.2的方法采用相應(yīng)的起始原料合成，式II化合物也可由試 劑公司
[0036]
[0040]
[0041 ]將Cbz-Lys(Cbz)-Pr〇-OH(S24，512mg，lmmo 1)用3ml N，N-二甲基甲酰胺（DMF)溶 解，降溫至-5°C，攪拌下加入DIC(63. lmg，0.5mmol)，室溫下反應(yīng)30min，繼續(xù)降溫至_5°C，依 次加入II(185mg，0.5mmol)的2ml DMF溶液，催化量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室溫反應(yīng)4h，反 應(yīng)結(jié)束倒入15ml水中，用15ml乙酸乙酯萃取3遍，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干溶劑， 得黃色固體，用硅膠柱層析分離，得到類(lèi)白色粉末(M24)229mg，收率53%。1^(111/幻 ：864.3[M +1] +。
[0042] (2)MJ20824 的合成
[0043]
[0044] 將M24(216mg，0 · 25mmo 1)用3ml 甲醇溶解，加入5 %Pd/C 200mg，氫氣下反應(yīng)30min， 反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾掉Pd/C，濾液旋干溶劑，用硅膠柱層析分離，得到白色粉末（MJ20824) 64mg，收率43.2% JSU/z) :596.3[M+1]VH-匪R(DMS0-d6)S: 1.41-1 ·95(ι?，10H) ,2.16-2.28(m,2H),2.61-2.91(m,2H),3.41-3.53(m,lH),3.69-3.82(m,lH),3.88-3.98(m,lH), 4.08-4.21(m,lH),4.23-4.32(m,1H),4.33-4.45(m,1H),4.47-4.55(s,3H),4.95-5.06(m, 1H)，7·49-7·58(d，1H)，7·65-7·74(d，1H)，7·75-7·84(m,1H)，7·99-8·16(m,3H)，8·17-8·27 (m，2H)，8.28-8.43(m，3H)，8.91-8.99(s，lH)。
[0045] 實(shí)施例2:MJ20801的合成
[0046] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Gly-Pro-OH和II為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護(hù)，最終得到MJ20801 JSU/z): 525.2[M+1 ] +。
[0047] 實(shí)施例3:MJ20802的合成
[0048] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ala-Pro-OH和II為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護(hù)，最終得到MEOSC^JSU/z): 539.2[M+1 ] +。
[0049] 實(shí)施例4:MJ20803的合成
[0050] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Val-Pro-OH和II為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護(hù)，最終得到町20803<^(!11/2): 567.2[M+1 ] +。
[0051 ] 實(shí)施例5:MJ20804的合成
[0052] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Gly-Ala-OH和II為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護(hù)，最終得到MJ20804 JS(m/z): 499.2[M+1 ] +。
[0053] 實(shí)施例6:MJ20805的合成
[0054] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ala-Ala-OH和II為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護(hù)，最終得到MJ20805 JS(m/z): 513.2[M+1 ] +。
[0055] 實(shí)施例7:MJ20806的合成
[0056] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Val-Ala-OH和II為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護(hù)，最終得到MJ2080613(111/2):541.2[M+1] +。
[0057] 實(shí)施例8:MJ20807的合成
[0058] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Leu-Ala-OH和II為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護(hù)，最終得到MEOSOTJSU/z): 555.2[M+1 ] +。
[0059] 實(shí)施例9:MJ20808的合成
[0060] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ile-Ala-OH和II為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護(hù)，最終得到MEOSOSJSU/z): 555.2[M+1 ] +。
[0061 ] 實(shí)施例10:MJ20809的合成
[0062] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Phe-Ala-OH和II為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護(hù)，最終得到MEOSOLMSU/z): 589.2[M+1 ] +。
[0063] 實(shí)施例11:MJ20810的合成
[0064] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Trp(Boc)-Ala-〇H和II為起始原 料，經(jīng)縮合、氯化氫脫除叔丁氧羰基保護(hù)、催化氫化脫芐氧羰基保護(hù)，最終得到MJ208HKMS (m/z):628.2[Μ+1]+〇
[0065] 實(shí)施例12:MJ20811的合成
[0066] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Tyr (tBu )-Ala-〇H和II為起始原 料，經(jīng)縮合、氯化氫脫除叔丁基保護(hù)、催化氫化脫芐氧羰基保護(hù)，最終得到MEOSIUMSU/ z)：605.2[M+l]+〇
[0067] 實(shí)施例13:MJ20812的合成
[0068] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Asn-Ala-OH和II為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護(hù)，最終得到MJ20812 JS(m/z): 556.2[M+1 ] +。
[0069] 實(shí)施例14:MJ20813的合成
[0070] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Asp(0Bzl )-Ala-〇H和II為起始原 料，經(jīng)縮合、催化氫化脫芐氧羰基保護(hù)，最終得到MJ20813 JS(m/z): 557.2[M+1 ] +。
[0071] 實(shí)施例15:MJ20814的合成
[0072] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Glu(0Bzl )-Ala-〇H和II為起始原 料，經(jīng)縮合、催化氫化脫芐氧羰基保護(hù)，最終得到MJ20814 JS(m/z): 571.2[M+l ] +。
[0073] 實(shí)施例16:MJ20815的合成
[0074] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Gln-Ala-OH和II為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護(hù)，最終得到MJ20815 JS(m/z): 570.2[M+1 ] +。
[0075] 實(shí)施例17:MJ20816的合成
[0076] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Met-Ala-OH和II為起始原料，經(jīng) 縮合、Raney Ni催化氫化脫芐氧羰基保護(hù)，最終得到町20816<^(111/2): 573.2[M+1 ] +。
[0077] 實(shí)施例18:MJ20817的合成
[0078] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Lys(Cbz)-Ala-〇H和II為起始原 料，經(jīng)縮合、催化氫化脫芐氧羰基保護(hù)，最終得到MJ20817 JS(m/z): 570.3[M+1 ] +。
[0079] 實(shí)施例19:MJ20818的合成
[0080] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ser(tBu)-Ala-〇H和II為起始原 料，經(jīng)縮合、氯化氫脫除叔丁基保護(hù)、催化氫化脫芐氧羰基保護(hù)，最終得到MEOSISJSU/ z)：529.2[M+l]+〇
[0081 ] 實(shí)施例20:MJ20819的合成
[0082] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Thr (tBu )-Ala-〇H和II為起始原 料，經(jīng)縮合、氯化氫脫除叔丁基保護(hù)、催化氫化脫芐氧羰基保護(hù)，最終得到MEOSILMSU/ z)：543.2[M+l]+〇
[0083] 實(shí)施例21:MJ20820的合成
[0084] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Cys(Trt)-Ala-〇H和II為起始原 料，經(jīng)縮合、氯化氫脫除三苯甲基保護(hù)、Raney Ni催化氫化脫芐氧羰基保護(hù)，最終得到 MJ20820〇MS(m/z)：545.2[M+1]+〇
[0085] 實(shí)施例22:MJ20821的合成
[0086] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Pro-Ala-OH和II為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護(hù)，最終得到MJ20821 JSU/z): 539.2[M+1 ] +。
[0087] 實(shí)施例23:MJ20822的合成
[0088] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Hi s (Trt )-Ala-〇H和II為起始原 料，經(jīng)縮合、氯化氫脫除三苯甲基保護(hù)、催化氫化脫芐氧羰基保護(hù)，最終得到112082215^/ z)：579.2[M+l]+〇
[0089] 實(shí)施例24:MJ20823的合成
[0090] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Arg(Boc)2-Ala-〇H和II為起始原 料，經(jīng)縮合、氯化氫脫除叔丁氧羰基保護(hù)、催化氫化脫芐氧羰基保護(hù)，最終得到MJ20823IS (m/z):598.3[Μ+1]+〇
[0091] 實(shí)施例25:MJ20825的合成
[0092] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ser (tBu )-Pr〇-OH和II為起始原 料，經(jīng)縮合、氯化氫脫除叔丁基保護(hù)、催化氫化脫芐氧羰基保護(hù)，最終得到^2082515^/ z)：555.2[M+l]+〇
[0093] 實(shí)施例26:MJ20826的合成
[0094] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ala-Gly-OH和II為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護(hù)，最終得到町20826<^(111/2):499.2[1+1] +。
[0095] 實(shí)施例27:MJ20827的合成
[0096] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Val-Gly-OH和II為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護(hù)，最終得到町20827。1^(111/2): 527.2[M+1 ] +。
[0097] 實(shí)施例28:MJ20828的合成
[0098] 參考MJ20824的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Gly-Gly-OH和II為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護(hù)，最終得到MJ2082813(111/2):485.2[M+1] +。
[0099]實(shí)施例29:式I化合物鹽酸鹽的制備
[0100]將化合物溶解于甲醇-乙酸乙酯的混合溶劑，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液，旋去部 分溶劑，用乙酸乙酯-石油醚混合溶劑置換，旋蒸3次，固體用乙酸乙酯-石油醚混合溶劑洗3 次，得到化合物MJ20801~MJ20828的鹽酸鹽。
[0101]實(shí)施例30:化合物溶解性試驗(yàn)
[0102] 取本品，研磨成細(xì)粉，照中國(guó)藥典2010年版二部凡例溶解度項(xiàng)下操作。將供試品精 密稱(chēng)取適量后加入水，于水浴25 °C環(huán)境放置，每5分鐘振搖30秒，觀察30分鐘內(nèi)溶解情況，如 無(wú)目視可見(jiàn)顆粒即視為溶解，溶解實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示；
[0103] 表1化合物溶解試驗(yàn)結(jié)果
[0104]
[0105]上述結(jié)果顯示，本發(fā)明的化合物(鹽酸鹽)與泰地唑利比較，水溶性高310倍以上。
[0106] 泰地唑利是一種低水溶性的白色粉末，而注射給藥需要藥物具有很好的溶解性， 本發(fā)明化合物的鹽酸鹽具有很好的水溶性，為制劑提供便利。
[0107] 實(shí)施例31:式I化合物在人血漿中的生物轉(zhuǎn)化試驗(yàn)
[0108] 本發(fā)明化合物需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式II化合物發(fā)揮藥物作用，所以體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的 程度直接與藥效相關(guān)。測(cè)試化合物用甲醇溶解，配制成濃度l〇mg/ml溶液，取3ul，加入至 300ul血漿中，37°C溫孵2小時(shí)，取溫孵血漿100ul，加入甲醇900ul，渦旋3min，10000轉(zhuǎn)離心 3min，上清液進(jìn)樣20ul用高效液相色譜分析，以面積歸一化法，即式II化合物峰面積/(式II 化合物峰面積+發(fā)明化合物峰面積），計(jì)算轉(zhuǎn)化率。結(jié)果如表2所示：
[0109] 表2化合物人血漿溫孵1小時(shí)轉(zhuǎn)化率
[0110]
L0111J 實(shí)施例32:式I化合物與含二價(jià)陽(yáng)離子溶液的配伍試驗(yàn)
[0112]泰地唑利磷酸酯組:精密稱(chēng)取泰地唑利磷酸酯20毫克，置1.5ml塑料離心管，加入 〇. 4毫升純凈水，滴加盡量少氫氧化鈉溶液（約14滴;44.41mg氫氧化鈉溶解于10ml純凈水 中）助溶，完全溶解成泰地唑利磷酸酯儲(chǔ)備液。取復(fù)方氯化鈉注射液(林格氏液)8ml置10ml 離心管，滴加2滴泰地唑利磷酸酯儲(chǔ)備液，靜置觀察，后離心。
[0113] 空白組：用空的1 . 5ml離心管，加入0.4毫升純凈水，滴加15滴氫氧化鈉溶液 (44.4 lmg氫氧化鈉溶解于10ml純凈水中），成空白儲(chǔ)備液。取復(fù)方氯化鈉注射液(林格氏液） 8ml置10ml離心管，滴加2滴空白儲(chǔ)備液，靜置觀察，后離心。
[0114] 試驗(yàn)組：稱(chēng)取化合物MJ20801-MJ20828的鹽酸鹽30毫克，置1.5ml塑料離心管，用 0.4毫升純凈水溶解，完全溶解后，成儲(chǔ)備液。取復(fù)方氯化鈉注射液(林格氏液)8ml置10ml離 心管，滴加2滴本儲(chǔ)備液，靜置觀察，后離心。結(jié)果見(jiàn)表3:
[0115] 表3化合物與鈣離子配伍試驗(yàn) 「01161
[0117] 磷酸根可以與二價(jià)金屬離子(如鈣離子、鎂離子)形成沉淀，所以臨床使用的泰地 唑利磷酸酯注射劑不能與含有二價(jià)金屬離子的注射液(林格氏液等)一起使用，本發(fā)明化合 物不與二價(jià)金屬離子反應(yīng)，使用中與林格氏液沒(méi)有配伍禁忌。
[0118] 實(shí)施例33:采用本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的酸式鹽，溶劑化物或水合物作為 活性成分配制的藥物組合物
[0119] 所述的藥物組合物中包括本發(fā)明化合物的鹽酸鹽、甘露醇和注射用水;具體配方 為:稱(chēng)取甘露醇150g，加注射用水4000ml，攪拌，溶解，得3.75 %甘露醇溶液。稱(chēng)取本發(fā)明化 合物的鹽酸鹽300g，加上述3.75 %甘露醇溶液4000ml，攪拌，溶解。0.22μπι濾膜過(guò)濾，分裝至 西林瓶中（4ml/瓶），冷凍干燥，壓蓋密封，即得。
[0120] 實(shí)施例34:采用本發(fā)明化合物進(jìn)行抗細(xì)菌感染的試驗(yàn)
[0121] 采用微量肉湯稀釋法進(jìn)行試驗(yàn)，將本發(fā)明化合物用去離子水溶解制備成lmg/mL左 右的溶液，然后移取適量溶液，用去離子水稀釋?；衔颩IC的測(cè)定在96孔細(xì)菌培養(yǎng)板上進(jìn) 行，以利奈唑胺溶液做陽(yáng)性對(duì)照，去離子水為空白對(duì)照，試驗(yàn)化合物重復(fù)1次，于各孔內(nèi)加入 對(duì)應(yīng)的樣品溶液和稀釋的臨床分離耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)菌懸液(1 X 107CFU/ mL)，蓋緊，置160r/min、37°C的搖床中，培養(yǎng)24h后各孔加入20yL噻唑藍(lán)(MTT，4mg/mL)搖勻， 無(wú)顏色變化，孔中最小的試藥濃度為該藥對(duì)測(cè)試菌株的MIC。以此測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)耐甲 氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)臨床分離株的最低抑菌濃度。結(jié)果如表4所示：
[0122] 表4本發(fā)明化合物對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)臨床分離株的最低抑菌濃 度
[0123]
[0124]
[0125] 由表4數(shù)據(jù)可知，采用本發(fā)明藥物對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌進(jìn)行抑菌試驗(yàn)，在 一個(gè)較低的濃度條件下即可對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌由較好的抑制作用，因此證明， 本發(fā)明產(chǎn)品用于抗細(xì)菌感染具有較好的效果。
[0126] 如上所述，盡管參照特定的優(yōu)選實(shí)施例已經(jīng)表示和表述了本發(fā)明，但其不得解釋 為對(duì)本發(fā)明自身的限制。在不脫離所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明的精神和范圍前提下，可對(duì) 其在形式上和細(xì)節(jié)上作出各種變化。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I化合物，或其藥學(xué)可接受的酸式鹽，溶劑化物或水合物：其中： 化為二膚酷基或多膚酷基，其中至少一個(gè)氨基酸酷基由天然氨基酸形成。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)可接受的酸式鹽，溶劑化物或水合物，其中:Ri 為由甘氨酸、丙氨酸、鄉(xiāng)氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪胺酸、天冬氨酸、天冬 酷胺酸、谷氨酸、谷氨酷胺酸、賴(lài)氨酸、甲硫氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半脫氨酸、脯氨酸、組胺酸 W及精氨酸中的任意兩個(gè)氨基酸組成的二膚酷基或其中的任意一個(gè)與一個(gè)非天然氨基酸 組成的二膚酷基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥學(xué)可接受的酸式鹽，溶劑合物或水合物，其 中： Ri為R2為甘氨酷基、丙氨酷基、鄉(xiāng)氨酷基、亮氨 酷基、異亮氨酷基、苯丙氨酷基、色氨酷基、酪胺酷基、天冬氨酷基、天冬酷胺酷基、谷氨酷 基、谷氨酷胺酷基、賴(lài)氨酷基、甲硫氨酷基、絲氨酷基、蘇氨酷基、半脫氨酷基、脯氨酷基、組 胺酷基、精氨酷基W及非天然氨基酸酷基中的任意一種或由W上任意兩個(gè)氨酷基組成的二 膚酷基。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的式I化合物或其藥學(xué)可接受的酸式鹽，溶劑合物或水合物，其 中： Ri巧R2為甘氨酷基、丙氨酷基、鄉(xiāng)氨酷基、亮氨 酷基、異亮氨酷基、苯丙氨酷基、色氨酷基、酪胺酷基、天冬氨酷基、天冬酷胺酷基、谷氨酷 基、谷氨酷胺酷基、賴(lài)氨酷基、甲硫氨酷基、絲氨酷基、蘇氨酷基、半脫氨酷基、脯氨酷基、組 胺酷基、精氨酷基或非天然氨基酸酷基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)可接受的酸式鹽，溶劑化物或水合物，其中:Ri 為R2為甘氨酷基、丙氨酷基、鄉(xiāng)氨酷基、亮氨酷基、異亮氨酷基、苯 丙氨酷基、色氨酷基、酪胺酷基、天冬氨酷基、天冬酷胺酷基、谷氨酷基、谷氨酷胺酷基、賴(lài)氨 酷基、甲硫氨酷基、絲氨酷基、蘇氨酷基、半脫氨酷基、脯氨酷基、組胺酷基W及精氨酷基中 的任意一種或其中的任意兩個(gè)氨酷基組成的二膚酷基或其中的任意一個(gè)與一個(gè)非天然氨 基酸酷基組成的二膚酷基。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)可接受的酸式鹽，溶劑化物或水合物，其中:Ri 為R2為甘氨酷基、丙氨酷基、鄉(xiāng)氨酷基、亮氨酷基、異亮氨酷基、苯 丙氨酷基、色氨酷基、酪胺酷基、天冬氨酷基、天冬酷胺酷基、谷氨酷基、谷氨酷胺酷基、賴(lài)氨 酷基、甲硫氨酷基、絲氨酷基、蘇氨酷基、半脫氨酷基、脯氨酷基、組胺酷基或精氨酷基。7. 根據(jù)權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于選自W下結(jié)構(gòu)的群組：8. -種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的式I化合物或 其藥學(xué)可接受的酸式鹽、溶劑合物或水合物作為活性成分。9. 權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥學(xué)可接受的酸式鹽、溶劑合物或水 合物或如權(quán)利要求8所述的藥物組合物在制備預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锛?xì)菌感染的藥物方面的 應(yīng)用。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于:所述細(xì)菌選自革蘭氏陽(yáng)性菌類(lèi)、厭氧微生 物菌類(lèi)或耐酸微生物菌類(lèi)。
【文檔編號(hào)】C07K5/072GK106083994SQ201610438425
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月17日
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請(qǐng)人】南京曼杰生物科技有限公司