一種合成索非那新的工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及索非那新，具體是一種合成索非那新的工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑭J白酸索非那新（Solifenacin succinate)，化學(xué)名為（3R)_1_氮雜二環(huán)[2. 2. 2] 辛燒_8_基（1S) _1_苯基_3, 4_二氛-1H-異卩奎琳_2_幾酸醋玻J白酸鹽，是由日本Astellas 公司開發(fā)的一種泌尿系統(tǒng)解痙藥，于2004年8月首次在歐洲上市，同年11月獲美國FDA批 準(zhǔn)，2009年在中國上市，商品名為Vesicare。琥珀酸索非那新作為奎寧環(huán)衍生物對(duì)毒蕈堿 M3受體具有極佳的選擇性拮抗作用，能選擇性地松弛膀胱逼尿肌，并且減少以往的抗膽堿 藥所出現(xiàn)的全身不良反應(yīng)，臨床主要用于治療有尿急、尿頻癥狀的膀胱過度活動(dòng)癥。
[0003] 索非那新，即1- (S)-苯基-1，2, 3, 4-四氫異喹啉-2-甲酸-3- (R)奎寧環(huán)酯，通常 由（R) -3-奎寧醇和1- (S)-苯基-1，2, 3, 4-四氫異喹啉通過酯交換或酯化反應(yīng)生成，是制 備琥珀酸索非那新的關(guān)鍵中間體，其生產(chǎn)工藝優(yōu)劣直接影響到該藥物的合成成本和純度。 由索非那新可以直接制備琥珀酸索菲那新，工藝簡(jiǎn)便快速，適合工業(yè)化生成，因此該中間體 具有廣泛的應(yīng)用前景。索非那新結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成索非那新的工藝，其特征在于，包括w下步驟： (1) 1-做-苯基-1,2, 3, 4-四氨異嗟咐（I)和S光氣反應(yīng)生成1-做-苯 基-1，2, 3, 4-四氨異嗟咐氨基甲酷氯（II)， (2) 1-(巧-苯基-1,2, 3, 4-四氨異嗟咐氨基甲酷氯（II)與（時(shí)-3-奎寧醇反應(yīng)得到索 非那新（III):
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成索非那新的工藝，其特征在于，所述步驟（1)具體為：將 S光氣用溶劑溶解后冷卻到-10?20°C，用溶劑將1- (S)-苯基-1，2, 3, 4-四氨異嗟咐和堿 溶解后在-10?20°C下滴加到含有=光氣的溶液中，滴加完畢后，升至室溫，攬拌1?她， 反應(yīng)完全后過濾，減壓濃縮除去溶劑得到1-(S)-苯基-1，2, 3, 4-四氨異嗟咐氨基甲酷氯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成索非那新的工藝，其特征在于，所述的堿選自化晚、4-甲 基化晚、嗎咐、N-甲基嗎咐、咪挫、立己胺和N，N-二異丙基己胺的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成索非那新的工藝，其特征在于，所述的溶劑選自二氯甲 燒、S氯甲燒、二氯己燒、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯和對(duì)二甲苯的一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成索非那新的工藝，其特征在于，所述1-(S)-苯 基-1，2, 3, 4-四氨異嗟咐、S光氣和堿的物質(zhì)的量的比為1 ;0. 1?1 ;0. 1?1. 05。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成索非那新的工藝，其特征在于，所述步驟（2)具體為：將 (時(shí)-3-奎寧醇用溶劑溶解，加入堿，在0?100°C下攬拌1?5小時(shí)，得到（時(shí)-3-奎寧醇金 屬鹽溶液，用溶劑將1-(S)-苯基-1，2, 3, 4-四氨異嗟咐氨基甲酷氯溶解后在0?100°C下 滴加到（時(shí)-3-奎寧醇金屬鹽溶液中，滴加完畢后繼續(xù)攬拌，反應(yīng)2?4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后， 澤滅反應(yīng)，經(jīng)萃取、濃縮得油狀物，最后純化得到索非那新。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成索非那新的工藝，其特征在于，所述的堿選自氨化巧、氨 化鐘、氨化鋼、甲醇鋼、己醇鋼和叔了醇鐘的一種或幾種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成索非那新的工藝，其特征在于，所述的溶劑選自四氨快 喃、甲基四氨快喃、己離、甲基叔了基離、甲苯和苯的一種或幾種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成索非那新的工藝，其特征在于，所述1-(S)-苯 基-1,2, 3, 4-四氨異嗟咐氨基甲酷氯、（時(shí)-3-奎寧醇和堿的物質(zhì)的量的比為1 ;0. 93? 2. 2 ;0. 90 ?2. 53。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成索非那新的工藝，其特征在于，所述純化得到索非那新 具體為：往油狀物加入溶劑C打漿，然后過濾，所得固體加入溶劑D重結(jié)晶，并過濾、干燥得 至IJ索非那新，溶劑C選自己燒、戊燒、庚燒、環(huán)己燒、甲基環(huán)己燒和石油離的一種或幾種，溶 劑D選自己燒、戊燒、庚燒、環(huán)己燒、甲基環(huán)己燒和石油離的一種或幾種。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成索非那新的工藝，包括以下步驟：(1)1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉和三光氣反應(yīng)生成1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉氨基甲酰氯，(2)1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉氨基甲酰氯與(R)-3-奎寧醇反應(yīng)得到索非那新。與傳統(tǒng)工藝相比，本發(fā)明顯著降低了生產(chǎn)成本，耗時(shí)更短且條件更溫和，有利于規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)，并以良好的收率和純度獲得索非那新，具有很好的商業(yè)化價(jià)值，而且反應(yīng)的后處理簡(jiǎn)單，提高了工藝水平和可操作性。
【IPC分類】C07D453-02
【公開號(hào)】CN104592221
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510039415
【發(fā)明人】楊尉, 黃承煥, 陳汝婷, 徐亮, 穆罕默德·馬卡
【申請(qǐng)人】中山奕安泰醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2015年1月26日