聯(lián)苯類化合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有調(diào)節(jié)GPR40活性的化合物及其用于GPR40相關(guān)疾病的治療的用 途。再者，本發(fā)明涉及化合物、含有這些化合物的藥物組合物及這些化合物于某些相關(guān)于 GPR40活性的疾病的治療用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 胰島素的產(chǎn)生對調(diào)節(jié)碳水化合物和脂質(zhì)的代謝很重要。胰島素失調(diào)會導致一些疾 病例如II型糖尿病，II型糖尿病是一種嚴重的代謝病，它使世界范圍內(nèi)超過3. 66億人遭 受痛苦。胰島素是響應(yīng)升高的血糖，從胰腺3細胞中分泌出的，而脂肪酸的存在會使血糖 升高。近年來對G-蛋白偶聯(lián)的受體GPR40在調(diào)節(jié)胰島素分泌中的功能的認識已提供了對 調(diào)節(jié)脊椎動物中碳水化合物和脂質(zhì)的代謝的理解，并且還提供了用于開發(fā)用于諸如以下的 病癥的治療劑的靶點：肥胖、糖尿病、心血管疾病和血脂異常。
[0004] GPR40是G-蛋白偶聯(lián)受體（"GPRs"）的基因超家族的成員。GPRs是特征為具有7 個推定的跨膜區(qū)的膜蛋白，通過激活對多種生理機能至關(guān)重要的細胞內(nèi)信號傳遞途徑而響 應(yīng)于各種分子。GPR40首先從人類基因組DNA片段中被鑒定為孤獨受體（S卩，沒有已知配體 的受體）。Sawzdargo 等人（1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239:543-547。GPR40 在膜 島@細胞和胰島素分泌細胞系中是高表達的。GPR40激活與細胞內(nèi)信號傳遞蛋白的&家 族的調(diào)節(jié)和伴隨的升高的鈣水平的誘導相關(guān)聯(lián)。脂肪酸作為GPR40的配體，并且脂肪酸通 過GPR40調(diào)節(jié)胰島素分泌已經(jīng)是公知的。Itoh等人（2003)Nature 422:173-176 ;Briscor 等人（2003) J. Biol. Chem. 278:11303-11311 ;Kotarsky 等人（2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301:406-410〇
[0005] 據(jù)報導，許多文獻已公開了對GPR40具有活性的化合物。例如，W0 2004/041266和 EP1559422公開了據(jù)稱作為GPR40受體功能調(diào)節(jié)劑的化合物。W0 2005/086661、美國專利公 布第2006/0004012號、美國專利公布第2006/0270724號和美國專利公布第2007/0066647 號公開了可用于調(diào)節(jié)受試者中的胰島素水平并用于治療II型糖尿病的化合物。
[0006] 雖然許多調(diào)節(jié)GPR40活性的化合物已被公開，但II型糖尿病、肥胖、高血壓、心血 管疾病和血脂異常的高發(fā)病率，提示了對有效治療或預(yù)防這些疾病的新療法的需求迫切。
[0007] 本發(fā)明設(shè)計新穎的經(jīng)取代的聯(lián)苯類化合物，其具有調(diào)節(jié)GPR40的能力，因此所述 化合物潛在地用于治療或者預(yù)防糖尿病及相關(guān)病癥。 發(fā)明摘要
[0008] 本發(fā)明提供了可用于治療糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性 腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血癥、肥胖癥、高 甘油三酯血癥、X綜合癥、酮癥酸中毒、葡萄糖耐受不良、高膽固醇血癥、血脂異常、代謝綜合 癥、心血管疾病、腎臟疾病、血栓性病癥，腎病、性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖癥、癌 癥、水腫、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化或者高血壓的化合物、藥物組合物及方法。本發(fā)明化 合物或藥物組合物對GPR40受體具有很好的調(diào)節(jié)作用。
[0009] -方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I)所示的化合物，或式（I)所示化合物 的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、 氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、水解產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，
【主權(quán)項】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物，或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異 構(gòu)體、互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶 劑化物、代謝產(chǎn)物、水解產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，
其中： X為0、NH、邸2或S ; Xi 為 0、S、NH 或邸2 ; X2 為 0、S 或 NH ; Y為亞焼基或亞帰基；其中，所述亞焼基和亞帰基鏈中一個或多個亞甲基可被NR3、S、 S( = 0)2或S( = 0)替代，所述亞焼基和亞帰基可任意的被一個或多個獨立選自輕基、F、 C1、Br、I、氛基、氨基、琉基、硝基、氧代（=0)、焼基或雜焼基的取代基所取代； 各Ri、R2和R3獨立地為H、F、C1、Br、I、輕基、氯基、氨基、琉基、硝基、焼基、雜焼基、帰 基、快基、輕基焼基、氨基焼基、焼氧基、焼氨基、環(huán)焼基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或團代焼基； R4為H或焼基； 各R5獨立地為H、F、C1、Br、I、輕基、氛基、氨基、琉基、硝基、焼基、焼氧基、焼氨基或雜 焼基； 各k、n、m、b和q獨立地為0、1、2、3或4 ; W為金剛焼基、橋環(huán)基、橋雜環(huán)基、螺環(huán)基、螺雜環(huán)基、稠環(huán)基或稠雜環(huán)基，其中，所述金 剛焼基、橋環(huán)基、橋雜環(huán)基、螺環(huán)基、螺雜環(huán)基、稠環(huán)基和稠雜環(huán)基可任意的被一個或多個獨 立的R6基團取代；或W為W下子結(jié)構(gòu)式：

其中，各R6獨立地為山。、〇、81'、1、輕基、氯基、氨基、琉基、硝基、氧代（=0)、焼基、雜 焼基、團代焼基、輕基焼基、氨基焼基、焼氧基、焼氨基、焼基-S ( = 0) 2-或焼基-S ( = 0)-; 各R7獨立地為H、F、Cl、Br、I、輕基、氯基、氨基、琉基、硝基、焼基、雜焼基、團代焼基、輕 基焼基、氨基焼基、焼氧基、焼氨基、焼基-S( = 0)2-或焼基-s( = 0)-; R8為H、焼基、雜焼基、團代焼基、輕基焼基、氨基焼基、焼基-S ( = 0)2-或焼 基-s( = 0)-; 各R9獨立地為F、Cl、Br、I、輕基、氯基、氨基、琉基、硝基、焼基、雜焼基、團代焼基、輕基 焼基、氨基焼基、焼氧基、焼氨基、焼基-S( = 0)2-或焼基-s( = 0)-; X3 為 NR3、0、S、S ( = 0) 2 或 S ( = 0); X4為CH或N ; X5為邸2或NRa ; x6為邸2、0或NH ; x7 為邸2、S、0 或 NR3 ; X7a 為 C& 或 NR3 ; X7b為邸2、0或S ; X7e 為邸2、0 或 NRa ; X?為邸2、0或NH ; X8a 為 CH 或 N ; X9為0或NH ; 各Ra獨立地為焼基-S ( = 0) 2-或H ; 各e獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8 ; 各t獨立地為1、2、3、4或5 ; tl為3、4或5 ;和 各t2獨立地為1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，W為金剛焼基、Ch2橋環(huán)基、Cw2橋雜環(huán)基、Cg_i2 螺環(huán)基、Cg_i2螺雜環(huán)基、C4_12稠環(huán)基或C4_12稠雜環(huán)基，其中所述金剛焼基、Ch2橋環(huán)基、Cw2 橋雜環(huán)基、Cg_i2螺環(huán)基、Ch2螺雜環(huán)基、C4_12稠環(huán)基和C4_12稠雜環(huán)基可任意的被一個或多個 獨立的R 6基團取代；或W為W下子結(jié)構(gòu)式：
其中，各R6獨立地為H、F、Cl、Br、I、輕基、氯基、氨基、琉基、硝基、氧代（=0)、Ci_e焼 基、C2_e雜焼基、Ci_e團代焼基、Ci_e輕基焼基、Ci_e氨基焼基、Ci_e焼氧基、Ci_e焼氨基、Ci_e焼 基-S( = 0)2-或 Ci_e 焼基-S( = 0)-; 各R7獨立地為H、F、Cl、Br、I、輕基、氯基、氨基、琉基、硝基、Ci_e焼基、C2_e雜焼基、Ci_e 團代焼基、Ci_6輕基焼基、Ci_6氨基焼基、Ci_6焼氧基、Ci_6焼氨基、Ci_6焼基-S ( = 0)廠或 焼基-s( = o)-; R8為H、C2_e焼基、C2_e雜焼基、Ci_e團代焼基、Ci_e輕基焼基、Ci_e氨基焼基、Ci_e焼基