-S (= 0)廠或 Ci_e 焼基-S( = 0)-; 各R9獨(dú)立地為F、Cl、Br、I、輕基、氯基、氨基、琉基、硝基、Ci_e焼基、C2_e雜焼基、Ci_e團(tuán) 代焼基、Ci_e輕基焼基、Ci_e氨基焼基、Ci_e焼氧基、Ci_e焼氨基、Ci_e焼基-S( = 0)2-或Ci_e焼 基-s( = 〇)-;和 各Ra獨(dú)立地為Ci_e焼基-S ( = 0) 2-或H。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物， 其中，各R6獨(dú)立地為H、F、C1、化、I、輕基、氯基、氨基、琉基、硝基、氧代（=0)、甲基、 己基、丙基、異丙基、了基、二氣甲基、輕基甲基、氨基甲基、甲氧基、己氧基、甲氨基、己氨基、 CHs-S ( = 0) 2-或 CHs-S ( = 0)-; 各R7獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、輕基、氛基、氨基、琉基、硝基、甲基、己基、丙基、異丙基、 了基、H氣甲基、輕基甲基、氨基甲基、甲氧基、己氧基、甲氨基、己氨基、CH3-S( = 0)2-或 C&-S( = 0)-; R8為H、己基、H氣甲基、輕基甲基、氨基甲基、CHs-S( = 0)2-或CHs-S( = 0)-; 各R9獨(dú)立地為F、Cl、化、I、輕基、氛基、氨基、琉基、硝基、甲基、己基、丙基、異丙基、
下基、s氣甲基、輕基甲基、氨基甲基、甲氧基、己氧基、甲氨基、己氨基、CH3-S( = 0)2-或 CHg-S ( = 0)-;和 各Ra獨(dú)立地為CHs-S ( = 0) 2-或H。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，W為W下子結(jié)構(gòu)式：
其中，各R6獨(dú)立地為H、F、C1、化、I、輕基、氯基、氨基、琉基、硝基、氧代（=0)、甲基、 己基、丙基、異丙基、下基、H氣甲基、輕基甲基、氨基甲基、甲氧基、己氧基、甲氨基、己氨基、 CHg-S ( = 0) 2-或 CHg-S ( = 0)-; 各R7獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、輕基、氯基、氨基、琉基、硝基、甲基、己基、丙基、異丙基、 下基、H氣甲基、輕基甲基、氨基甲基、甲氧基、己氧基、甲氨基、己氨基、CHs-S( = 0)2-或 CHg-S ( = 0)-;和 各R9獨(dú)立地為F、C1、化、I、輕基、氛基、氨基、琉基、硝基、甲基、己基、丙基、異丙基、 下基、H氣甲基、輕基甲基、氨基甲基、甲氧基、己氧基、甲氨基、己氨基、CHs-S( = 0)2-或 C&-S( = 0)-。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y為C,_e亞焼基或C,_e亞帰基；其中所述C2_e亞 焼基和C2_e亞帰基鏈中一個(gè)或多個(gè)亞甲基可被NR3、S、S( = 0)2或S( = 0)替代，所述C2_e 亞焼基和C2_e亞帰基可任意的被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自輕基、F、Cl、Br、I、氯基、氨基、琉基、 硝基、氧代（=0)、Ci_e焼基或雜焼基的取代基所取代；和
Ra 為 CH3-S( = 0)2-或 H。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各Ri、R2和R3獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、輕基、 氯基、氨基、琉基、硝基、Ci_e焼基、C2_e雜焼基、C2_e帰基、C2_e快基、Ci_e輕基焼基、Ci_e氨基焼 基、Ci_e焼氧基、Ci_e焼氨基、環(huán)焼基、雜環(huán)焼基、Ce_i。芳基、Ci_g雜芳基或Ci_e團(tuán)代焼 基； R4為H或Ci_e焼基；和 各R5獨(dú)立地為H、F、C1、Br、I、輕基、氯基、氨基、琉基、硝基、Ci_e焼基、Ci_e焼氧基、Ci_e 焼氨基或C2_e雜焼基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各Ri、R2和R3獨(dú)立地為H、F、C1、Br、I、輕基、 氛基、氨基、琉基、硝基、甲基、己基、丙基、異丙基、了基、己帰基、己快基、輕甲基、氨甲基、甲 氧基、甲氨基、環(huán)丙焼基、四氨巧喃基、苯基、化咯基或H氣甲基； R4為H、甲基或己基；和 各R5獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、輕基、氯基、氨基、琉基、硝基、甲基、己基、甲氧基、己氧基、 異丙氧基、甲氨基、己氨基或丙氨基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其包含W下其中之一的結(jié)構(gòu)：



9. 一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、 稀釋劑、輔劑和媒介物的至少一種。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其進(jìn)一步地包含抗糖尿病藥物、抗高血糖藥 物、抗服胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物、降脂藥物和消炎藥 物的至少一種。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述的抗糖尿病的藥物為SGLT-2抑制劑、雙 脈類藥物、賴醜脈類藥物、葡糖巧酶抑制劑、PPAR激動(dòng)劑、a P2抑制劑、PPARa / y雙激活 齊U、二膚醜膚酶IV值PP-IV)抑制劑、格列奈類藥物、膜島素、膜高血糖素樣膚-UGLP-1)抑 制劑、PTP1B抑制劑、糖原磯酸化酶抑制劑和葡糖-6-磯酸酶抑制劑的至少一種。
13. 根據(jù)權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其進(jìn)一步地包含至少一種GPR40 受體激動(dòng)劑。
14. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求9-13中的任一項(xiàng)所述的藥物組合 物在制備藥物中的用途，其中，所述藥物用于預(yù)防、治療、減輕或延緩糖尿病、糖尿病性視網(wǎng) 膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、膜島素抗性、高血糖、高膜島素血癥、脂肪酸或甘油 的升高水平、高脂血癥、服胖癥、高甘油H醋血癥、X綜合癥、麗癥酸中毒、葡萄糖耐受不良、 高膽固醇血癥、血脂異常、代謝綜合癥、也血管疾病、腎臟疾病、血栓性病癥、腎病、性功能障 礙、皮膚病、消化不良、低血糖癥、癌癥、水腫、糖尿病并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化或者高血壓，或 用于增加高密度脂蛋白水平。
15. 權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求9-13任意一項(xiàng)所述的藥物組合物 在制備藥物中的用途，所述藥物用于在患者體內(nèi)作為G-蛋白偶聯(lián)受體激動(dòng)劑。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中，所述G-蛋白偶聯(lián)受體為GPR40受體。
【專利摘要】本發(fā)明涉及聯(lián)苯類衍生物及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、水解產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。本發(fā)明的化合物可以作為治療劑，特別是作為GPR40激動(dòng)劑和用于治療糖尿病和代謝性病癥等疾病。
【IPC分類】A61P35-00, A61P5-50, A61P25-00, A61K31-4025, A61K31-343, A61P3-00, A61K31-4184, A61K31-506, A61K31-397, A61P9-12, A61P27-02, A61P9-00, A61P9-10, A61P7-02, C07D405-12, A61P17-00, A61K31-404, A61P13-12, C07D409-12, A61K31-381, C07D307-79, A61K31-4525, A61P3-10, A61K31-422, A61K31-351, A61P1-14, C07D413-12, A61P3-06, A61K31-4164, C07D407-12, A61P15-00, A61K31-357
【公開號(hào)】CN104592211
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410593507
【發(fā)明人】張英俊, 王曉軍, 楊新業(yè), 潘圣強(qiáng), 吳晨亮, 馬發(fā)城, 吳守濤, 吳俊文
【申請(qǐng)人】廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2014年10月28日
【公告號(hào)】WO2015062486A1