專利名稱：：用于治療疼痛、胃腸道疾病和癌癥的異吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療性化合物、包含這些化合物的藥物組合物、其制備方法和用途。更具體地，本發(fā)明涉及有效治療疼痛(pain)、癌癥(cancer)、多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis)、巾白金森病(Parkinson'sdisease),亨廷頓舞蹈病(Huntington'schorea)、阿爾茨海,默氏病(Alzheimer，sdisease)、焦慮癥(anxietydisorders)、胃腸道障礙(gastrointestinaldisorder)和/或心血管病癥(cardiovasculardisorder)的^匕合物。
背景技術(shù)：
：多年以來(lái)，疼痛控制(painmanagement)—直是重要的研究領(lǐng)域。已為眾所周知的是，大麻素受體(例如CB,受體、CB2受體)配體，包括激動(dòng)劑、拮抗劑和反激動(dòng)劑，通過(guò)與CB,和/或CB2受體相互作用來(lái)減輕各種動(dòng)物模型中的疼痛。通常，CBi受體支配性地(predominately)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而CBj受體主要位于外周(periphery)，并且主要受限于來(lái)源于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞和組織。盡管CBi受體激動(dòng)劑，例如A9-四氫大麻酚(V-THC)和花生四烯酸(anadamidc),可用于動(dòng)物抗傷害感受模型，但是它們往往產(chǎn)生不希望的CNS副作用，例如影響精神行為的副作用、濫用潛力、藥物依賴性和耐受性等。已知這些不希望的副作用由位亍CNS中的CB,受體來(lái)介導(dǎo)。然而，一系列證據(jù)表明，作用于外周部位或具有有限CNS暴露的CB,激動(dòng)劑能夠控制人類或動(dòng)物的疼痛，使總體內(nèi)分布得到極大改善。因此，需要新的CB,受體配體例如激動(dòng)劑，其可用于控制疼痛或治療其它相關(guān)癥狀或疾病，并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了可用于治療疼痛和其它相關(guān)癥狀和/或疾病的CB1受體配體。除非本說(shuō)明書中另外特別指明，本^L明書中使用的命名法通常遵循12A^附ewc/afM,-e(9rgam'cC/ze^n'^st^y,Secf/cws5,C,D,￡，faw<i//，PergamonPress,Oxford,1979中給出的實(shí)例和規(guī)則，在此將其示例性化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱和命名化學(xué)結(jié)構(gòu)的規(guī)則引入本文作為參考。單獨(dú)使用或者作為前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"CmV，或"C闊基團(tuán)，，是指任何具有m至n個(gè)碳原子的基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"烴"是指任何僅僅含有碳和氫原子且至多14個(gè)碳原子的結(jié)構(gòu)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"烴基部分(hydrocarbonradical)"或"烴基(hydrocarbyl)"是指任何由烴除去一個(gè)或多個(gè)氫所得到的結(jié)構(gòu)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"烷基"是指包含1至約12個(gè)碳原子的飽和單價(jià)直鏈或支鏈烴基。烷基的示例性實(shí)例包括但不限于C,-6烷基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、2-曱基-l-丙基、2-曱基-2-丙基、2-曱基-l-丁基、3-曱基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-曱基-1-戊基、3-曱基-l-戊基、4-曱基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-曱基-2-戊基、4-曱基-2-戊基、2,2-二曱基-l-丁基、3,3-二曱基-1-丁基、2-乙基-l-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基和己基，以及更長(zhǎng)的烷基，例如庚基和辛基。烷基可以是未取代的，或者被一個(gè)或兩個(gè)合適的取代基取代。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"亞烷基(alkylene)"是指含有至約12個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈烴基，其用于將兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接在一起。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"烯基"是指具有至少一個(gè)碳碳雙鍵且含有至少2個(gè)、至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈烴基。烯基的雙鍵可以是與另一不飽和基團(tuán)共軛或非共軛的。合適的烯基包括但不限于C2—6烯基，如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-曱基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或者被一或兩個(gè)合適的取代基取代。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"炔基，，是指具有至少一個(gè)碳碳叁鍵且含有至少2個(gè)、至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈烴基。炔基的叁鍵可以是與另一不飽和基團(tuán)共軛或非共軛的。合適的炔基包括但不限于C2-6炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、曱基丙炔基、4-曱基-1—丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基可以是未取代的或者被一或兩個(gè)合適的取代基取代。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指包含至少3個(gè)，至多約12個(gè)碳原子的飽和一價(jià)含環(huán)的烴基。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于Cw環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，以及飽和的環(huán)狀或二環(huán)萜類。環(huán)烷基可以是未取代的或者被一或兩個(gè)合適的取代基取代。優(yōu)選地，環(huán)烷基是單環(huán)或二環(huán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"是指具有至少一個(gè)碳碳雙鍵且含有至少3個(gè)、至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)含環(huán)的烴基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"環(huán)炔基"是指具有至少一個(gè)碳碳巻鍵且含有約7個(gè)、至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)含環(huán)的烴基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"芳基"是指具有一個(gè)或多個(gè)具芳香性(例如4n+2個(gè)離域電子)的多不飽和碳環(huán)、且含有5個(gè)、至多約14個(gè)碳原子的一價(jià)烴基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"亞芳基，，是指具有一個(gè)或多個(gè)具芳香性(例如4n+2個(gè)離域電子)的多不飽和碳環(huán)、且含有5個(gè)、至多約14個(gè)碳原子的二價(jià)烴基，其用于將兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接在一起。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"是指具有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、O、P和S中的多價(jià)雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分且(一個(gè)或多個(gè))環(huán)中包括至少3個(gè)、至多約20個(gè)原子的含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子。雜環(huán)可以是飽和或不飽和的，含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，且雜環(huán)可以含有不止一個(gè)環(huán)。當(dāng)雜環(huán)含有不止一個(gè)環(huán)時(shí)，環(huán)可以是稠合的或未稠合的。稠合環(huán)通常是指共享其間兩個(gè)原子的至少兩個(gè)環(huán)。雜環(huán)可以具有或不具有芳香性。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"雜芳族基團(tuán)"是指具有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、O、P和S中的多價(jià)雜原子且(一個(gè)或多個(gè))環(huán)中包括至少3個(gè)、至多約20個(gè)碳原子的含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子，其中該含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子具有芳香性(例如4n+2個(gè)離域電子)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基團(tuán)(hcterocyclicgroup)"、"雜環(huán)部分(heterocyclicmoiety)"、"雜環(huán)(heterocyclic)"或"雜環(huán)并(heterocydo)"是指由雜環(huán)通過(guò)除去其一個(gè)或多個(gè)氫衍生得到的基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基(hetercycyi)"是指由14雜環(huán)除去一個(gè)氫得到的一價(jià)基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"亞雜環(huán)基，，是指由雜環(huán)通過(guò)除去其兩個(gè)氫衍生得到的二價(jià)基團(tuán)，其用于將兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接在一起。作為前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"六元"是指具有含六個(gè)環(huán)原子的環(huán)的基團(tuán)。作為前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"五元"是指具有含五個(gè)環(huán)原子的環(huán)的基團(tuán)。五元環(huán)的雜芳基是指具有含五個(gè)環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中l(wèi)、2或3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自N、O和S。示例性的五元環(huán)的雜芳基是p羞吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、p塞唑基、口惡唑基、吡唑基、異噻唑基、異口惡唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1,2，3-。惡二唑基、1,2，4-三唑基、1，2,4-噻二唑基、1，2,4-碌、二唑基、1,3,4-三唑基、1，3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。六元環(huán)的雜芳基是指具有含六個(gè)環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中l(wèi)、2或3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自N、O和S。示例性的六元環(huán)的雜芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和噠嗪基。單獨(dú)使用或者作為前綴或后綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指具有芳香性的雜環(huán)基。單獨(dú)使用或者作為前綴或后綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基，，是指包含碳和氫原子以及至少一個(gè)、優(yōu)選13個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的飽和的單環(huán)或多環(huán)。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括吡咯烷基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基、哌嗪子基(piperazino)、嗎啉基、嗎啉代、硫嗎啉基、硫嗎啉代和吡喃基。雜環(huán)烷基可以是未取代的或者被一或兩個(gè)合適的取代基取代。優(yōu)選地，所述雜環(huán)烷基為單環(huán)或雙環(huán)，更優(yōu)選為單環(huán)，其中該環(huán)包括36個(gè)碳原子以及13個(gè)雜原子，稱之為Q—6雜環(huán)烷基。雜環(huán)包括例如單環(huán)雜環(huán)，例如氮丙咬(aziridine)、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊環(huán)、環(huán)丁砜、2,3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫漆喻、哌啶、1，2，3，6-四氬-p比咬、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、吡喃、噻喃、2,3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1,3-二氧雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)己烷、高哌咬(homopyridine)、2,3,4,7-四氫-氮雜蕈(2，3'4,7-tetrahydro-177-azepine)、高口底。秦(homopiperazine)、1,3-二氧雜環(huán)庚烷(1,3-dioxepane)、4,7-二氫-l,3-二氧雜萆(4,7-dihydro-l,3-dioxepin)和氧雜環(huán)庚坑(hexamethyleneoxide)。此外，雜環(huán)包括芳族雜環(huán)，例如吡啶、吡。秦、嘧。定、喊口秦、p塞吩、吹喃、呋咱、吡咯、。米唑、，塞唑、。惡唑、吡唑、異p塞峻、異噍唾、1，2,3-三唑、四唑、1，2,3-噻二唑、1,2，3-。惡二唑、1，2,4-三唑、1，2，4-漆二唑、1，2,4-噁二唑、1,3,4-三唑、1,3，4-p塞二唑和l,3,4-碌二唑。此外，雜環(huán)包括多環(huán)雜環(huán)，例如。引哚、二氳1l咮、異二氪口引哚、p套啉、四氫會(huì)啉、異喹啉、四氫異p查啉、1,4-苯并二噁烷(l，4-benzodioxa)、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、2,3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、色烯、色滿、異色滿、咕化、吩p塞。惡、噻蒽、卩引。秦、異吲哚、p引哇、嘌呤、酞嗪、二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌間二氮雜笨(perimidine)、菲咯啉、吩漆、吩逸。秦、吩。惡。秦、1,2-苯并異。惡唑、苯并p塞p分、苯并。惡哇、笨并。塞哇、苯并咪哇、苯并三哇、碌b代黃嘌呤(thioxanthine)、咔唑、?？ㄟ⑦?^、吡咯火克士卩定(pyrolizidine)和p查i若里西p定(quinolizidine)。除了上述多環(huán)雜環(huán)以外，雜環(huán)還包括這樣的多環(huán)雜環(huán)，其中兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間的稠合環(huán)包括不止一個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的鍵和不止兩個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的原子。這種橋連雜環(huán)的實(shí)例包括奎寧環(huán)(quinuclidine)、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。雜環(huán)基包括例如單環(huán)雜環(huán)基，例如氮丙啶基、環(huán)氧乙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊環(huán)基、環(huán)丁砜基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氬噻吩基、哌啶基、1，2,3,6-四氫-吡啶基、哌。秦基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡喃基、噻喃基、2,3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1,4-二氫吡啶基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、1,3-二氧雜環(huán)己烷基、二氧雜環(huán)己烷基、高哌啶基、2,3，4，7-四氯-1//-氮雜蕈基、高哌嗪基、1，3-二氧雜環(huán)庚烷基、4,7-二氫-1,3-二氧雜萆基和氧雜環(huán)庚烷基。此外，雜環(huán)基包括芳族雜環(huán)基或雜芳基，例如吡咬基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、。惡唑基、吡唑基、異噻唑基、異。惡唑基、1,2，3-三唑基、四唑基、1，2,3-噻二唑基、1，2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2，4-噻二唑基、1,2,4-碌、二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-蓬二唑基和1,3,4-。惡二唑基。此外，雜環(huán)基包括多環(huán)雜環(huán)基(包括芳族的或非芳族的)，例如吲哚基、二氫。引哚基、異二氬吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氬異P套啉基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2,3-二氬苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色烯基、色滿基、異色滿基、。占噸基、吩噻。惡基、噻蒽基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶咬基、菲。定基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻。秦基、吩唾、。秦基、1，2-苯并異。惡唑基、苯并噻吩基、苯并口惡唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃。票呤基、呼唑基、。t啉基、吖啶基、吡咯烷士啶基和喹諾里西咬基。除了上述多環(huán)雜環(huán)基以外，雜環(huán)基還包括這樣的多環(huán)雜環(huán)基，其中兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間的稠合環(huán)包括不止一個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的《定和不止兩個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的原子。這種橋連雜環(huán)基的實(shí)例包括奎寧環(huán)基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指通式-O-R的基團(tuán)，其中R選自烴基。示例性的烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基曱氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。術(shù)語(yǔ)"胺"或"氨基"是指-NH2。鹵素包括氟、氯、溴和碘。作為基團(tuán)前綴使用時(shí)，"鹵代"是指該基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氬被一個(gè)或多個(gè)鹵素替代。"RT"、"r.t."或"rt，，是指室溫。"DMF"是指二曱基曱酰胺。"DIPEA"是指N，N-二異丙基乙胺。"HATU，，是指2-(7-氮雜-lH-苯并三唑-l-基)-1，1，3，3-四曱基銀六氟磷酸il、JItL。具體實(shí)施例方式一方面，本發(fā)明是式I化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其非對(duì)映異構(gòu)體、其對(duì)映異構(gòu)體或它們的混合物17I其中R'獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、氨基、乙?；被⒁阴；趸⒘u基、C,—6烷氧基、羥基-d—6烷氧基、芐氧基、-OCH2-C(=0)-R4、OS(=0)2-R4、烷基、囟代C,-6烷氧基、C2.6烯基(C2.6alkylene)、卣代C卜6烷基、卣代02.6烯基、Cw，烷基氨基-、二-C^烷基氨基和氨基；R2選自:其中在定義R"中使用的所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代卣素、卣代C,—6烷基、C,—6烷基、卣代C,-6烷氧基、氰基、硝基、C"6烷氧基、羥基、羥基-C卜6烷基、氨基、CL6烷基-C6-,。芳基-、Cu6烷氧基-CL6烷基-、C"6烷基羰基、Cw烷氧基羰基、C,—6烷基氨基-、二-C,—6烷基氨基、二-d—6烷基氨基-C,—6烷基、氨基-Cw烷基-、C,.6烷基-氨基-羰基、Qw雜芳基-羰基、C2.5雜環(huán)烷基-羰基、C6—,。芳基羰基、Cw雜環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基-C,-618烷基-、Cw雜芳基、C2-5雜芳基-C,-6烷基-、Q^芳基和C^芳基-CV6烷基-;R3選自C"烷基、C2-6烯基、C3—6環(huán)烷基、C4-6環(huán)烯基、C,.6烷氧基和C2—5雜環(huán)烷基；其中在定義R中使用的所述C,-6烷基、Q-6烯基、Cw環(huán)烷基、C4_6環(huán)烯基、C,-6烷氧基和Q-5雜環(huán)烷基任選^C一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C-6烷基、d-6烷基、鹵代d-6烷氧基、氰基、硝基、C,-6烷氧基、羥基、羥基-d-6烷基、氨基、Cw烷基-Cw。芳基-、C,-6烷氧基-C,-6烷基-、CN6烷基羰基、C,-6烷氧基羰基、Cw烷基氨基-、二-d-6烷基氨基、二-Cw烷基氨基-Q-6烷基、氨基-C,-6烷基-、Cw烷基-氨基-羰基、C2-5雜芳基-羰基、Cw雜環(huán)烷基-羰基、c^。芳基羰基、C2.5雜環(huán)烷基、c^環(huán)烷基、<:3.6環(huán)烷基-Cw烷基-、C^雜芳基、C2.5雜芳基-CL6烷基-、Cwo芳基和C6-,o芳基-C,-6烷基-;R"選自C,-6烷基、卣代Cw烷基、羥基、羥基-C^烷基氨基、氨基、C,.6烷氧基、C,-6烷基氨基-、二-C,.6烷基氨基、羥基氨基、C卜6烷氧基氨基-、千基氨基、Cw雜環(huán)烷基、C2.5雜芳基和C2.5雜芳基-C,—6烷基-;X選自-C(=0)-和-CHr;和m和n獨(dú)立地選自O(shè)、1、2、3、4和5，條件是R3不是任選被取代的2,6-二氧代哌啶-3-基。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，R'選自氫、甲氧基、2-羥基乙氧基、芐氧基、乙?；趸鸵阴；被?。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，W選自乙基磺酰氧基和3-三氟丙基磺酰氧基。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，W選自羥基、曱氧基、氨基、曱基氨基、二甲基氨基、羥基氨基、曱氧基氨基、芐基氨基、嗎啉基、2-羥基乙基氨基和。比啶基曱基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的某些化合物是如上所定義的式I的那些，其中R'獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、C,—6烷氧基、Cw烷基、卣代C,—6烷氧基、鹵代C,—6烷基、氨基、C,-6烷基氨基和二-Cw烷基氨基；其中在定義R"中使用的所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代卣素、鹵代C,-6烷基、C"6烷基、卣代Cw烷氧基、氰基、硝基、C，—6烷氧基、羥基、羥基-C,-6烷基、氨基、&.6烷基-05.|()芳基-、CL6烷氧基-C!-6烷基-、C,—6烷基羰基、C,—6烷氧基羰基、Cw烷基氨基-、二-Cw烷基氨基、二-C,—6烷基氨基-C卜6烷基、氨基-C,—6烷基-、C,—6烷基-氨基-羰基、Cw雜芳基-羰基、C2_5雜環(huán)烷基-羰基、Cw。芳基羰基、C2—5雜環(huán)烷基、Cw環(huán)烷基、C3，6環(huán)烷基-CV6烷基-、Cw雜芳基、Cw雜芳基-d—6烷基-、Cwo芳基和Q.K)芳基-d.6烷基-;R3選自CL6烷基、C2—6烯基、<:3.6環(huán)烷基、C4-6環(huán)烯基、CV6烷氧基和C2.5雜環(huán)烷基；其中在定義R"中使用的所述C,-6烷基、Q-6烯基、Cw環(huán)烷基、C4.6環(huán)烯基、Q—6烷氧基和C2.5雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、卣代d—6烷基、C、-6烷基、卣代C,-6烷氧基、Q-6烷氧基、羥基、羥基-C,_6烷基、氨基、C"烷氧基-d-6烷基-、CL6烷基羰基、C卜6烷氧基羰基、C,-6烷基氨基和二—Cw烷基氨基；X選自-C(K))-和-CH2-;和m和n獨(dú)立地選自0、l和2，條件是R"不是任選被取代的2，6-二氧代哌啶-3-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的某些化合物是如上所定義的式I的那些，其中R'是氫；R2選自其中在定義R"中使用的所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代卣素、卣代Q-6烷基、Cw烷基、卣代Cw烷氧基、C,—6烷氧基、羥基、羥基-C,-6烷基、氨基、C,.6烷氧基-C,-6烷基-、C2.5雜芳基-C,—6烷基-、C卜6烷基氨基-、二-C^烷基氨基、二-d.6烷基氨基-C,.6烷基；W選自C卜6烷基、C^烯基、C3-6環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫吡喃基；其中在定義Fe中使用的所述C,-6烷基、(:2_6烯基、C^環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基和四氫他喃基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代卣素、鹵代d，6烷基、d，6烷基、卣代Cw烷氧基、d，6烷氧基、羥基、羥基-C"6烷基、氨基、Cw烷氧基-C卜6烷基-、C,-6烷基羰基、Q.s烷氧基羰基、C,-6烷基氨基和二-C"6烷基氨基；X選自-C(=0)-和-CH2-;和m和n獨(dú)立地選自O(shè)、l和2。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，R'是氮。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，R"選自其中在定義R"中使用的所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、甲基、乙基、曱氧基、曱氧基曱基、芐氧基、二甲基氨基、羥基和三唑基曱基。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，R"選自環(huán)己基、苯基和萘基，其中所述環(huán)己基、笨基和萘基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代卣素、甲基、乙基、甲氣基、曱氧基曱基、芐氧基、二甲基氨基、羥基和三唑基曱基。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，R"選自環(huán)己基、笨基和l-萘基，其中所述環(huán)己基、笨基和l-萘基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、曱基、乙基、甲氧基、甲氧基曱基、芐氧基、二曱基氨基、羥基和三唑基曱基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自苯基和l-萘基，其中所述苯基和l-萘基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、甲基、乙基、曱氣基、曱氧基21曱基、芐氧基、二甲基氨基、羥基和三唑基甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R選自C，-6烷基、C2-6烯基、(23-6環(huán)烷基和(:2.5雜環(huán)烷基，其中所述C,-6烷基、Cw烯基、C3-6環(huán)烷基和C2.5雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、鹵代d—6烷基、C,-6烷基、叔丁氧羰基、氨基、C,—6烷氧基-Cw烷基-、C,—6烷基氨基和二-Cu6烷基氨基，條件是W不是任選被取代的2,6-二氧代哌啶-3-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R選自C,—6烷基、C2—6烯基、C^環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡咯烷基，其中所述Cw烷基、C^6烯基、C3—6環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡咯烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代卣素、卣代C,—6烷基、C,-6烷基、叔丁氧羰基、氨基、C,.6烷氧基-C,.6烷基-、CL6烷基氨基和二-Cw烷基氨基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，113選自(:3-6環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氬吡喃基和吡咯烷基，其中所述Q-6環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡咯烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、卣代C,-6烷基、C'—6烷基、叔丁氧羰基、氨基、C,-6烷氧基-C,-6烷基-、C,-6烷基氨基和二-C卜6烷基氨基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n是0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n是l。在進(jìn)一步其它實(shí)施方案中，n是2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，m是0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，m是l。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X是-C(二O)-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X是亞曱基。應(yīng)該理解的是，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有一個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，本發(fā)明的化合物可以以對(duì)映或非對(duì)映形式存在或分離成對(duì)映或非對(duì)映形式，或者作為外消旋混合物存在。本發(fā)明包括式I化合物的任何可能的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物或它們的混合物。本發(fā)明化合物的光學(xué)活性形式可以通過(guò)如下方式制備例如外消旋物的手性色譜分離、從光學(xué)活性原料合成，或者基于下面所描述的不對(duì)稱合成。還可以理解，本發(fā)明的某些化合物可以作為幾4可異構(gòu)體，例如蹄烴的E和Z異構(gòu)體而存在。本發(fā)明包括式I化合物的任何幾何異構(gòu)體。還可以理解本22發(fā)明包含式I化合物的互變異構(gòu)體。還可以理解本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑化物形式存在，例如以水合物形式存在，以及未溶劑化的形式存在。還可以理解本發(fā)明包含式I化合物的所有這些溶劑化形式。式I化合物的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽通?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)搡作獲得，例如通過(guò)使足夠堿性的化合物(例如烷基胺)與合適的酸(例如，HC1或乙酸)反應(yīng)，得到生理學(xué)可接受的陰離子。也可以通過(guò)在含水介質(zhì)中，用一當(dāng)量堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或烷氣化物(例如乙氧化物或曱氧化物)或合適的堿性有機(jī)胺(例如膽堿或曱葡胺)處理具有合適酸性質(zhì)子的本發(fā)明化合物(例如羧酸或苯酚)，接著通過(guò)常規(guī)純化技術(shù)處理以制備相應(yīng)化合物的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)鹽或堿土金屬(例如鈣)鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，可將上述式I化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，特別是轉(zhuǎn)化為酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)醣交撬猁}?，F(xiàn)在，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有作為藥物的活性，特別是作為CB,受體的調(diào)節(jié)劑或配體例如CB,受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、反激動(dòng)劑或拮抗劑。更具體地，本發(fā)明化合物顯示出作為CB,受體激動(dòng)劑的活性并用于治療各種疼痛病癥，特別是緩解各種疼痛病癥，例如慢性疼痛(chronicpain)、神經(jīng)性疼痛(neuropathicpain)、急性疼痛(acutepain)、癌癥疼痛(cancerpain)、由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛、偏頭痛(migraine)、內(nèi)臟痛(visceralpain)等。然而，這種列舉不應(yīng)解釋為窮舉性的。另外，本發(fā)明化合物可用于其中存在或牽涉CB,受體功能紊亂的其它疾病狀態(tài)。此外，本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、焦慮癥、胃腸道障礙和心血管病癥。本發(fā)明的化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，特別是用于自身免疫疾病，例如關(guān)節(jié)炎，用于皮膚移植、器官移植和類似手術(shù)需要，用于膠原性疾病、各種變態(tài)反應(yīng)、用作抗腫瘤藥和抗病毒藥。本發(fā)明的化合物可用于以下疾病狀態(tài)，其中在范例中存在或牽涉大麻素受體(cannabinoidreceptors)的退化或功能異常。這可以包括在診斷技術(shù)和成像應(yīng)用(例如正電子成像術(shù)(PET))中使用本發(fā)明化合物的同位素標(biāo)記變體。本發(fā)明的化合物用于治療腹瀉、抑郁、焦慮和應(yīng)激相關(guān)的病癥(stress-relateddisorders)，例如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumaticstressdisorder)、驚恐性障礙(panicdisorder)、廣泛性焦慮癥、社交恐懼癥(socialphobia)和強(qiáng)迫癥(obsessivecompulsivedisorder)、尿失禁(urinaryincontinence)、早泄、各種精神疾病、咳嗽、肺水腫、各種胃腸道障礙(例如便秘、功能性胃腸道障礙例如腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome)和功能性消化不良)、帕金森病和其它運(yùn)動(dòng)障礙、外傷性腦損傷、中風(fēng)、心肌梗塞(miocardialinfarction)后的心臟保護(hù)(cardioprotection)、脊推傷損和藥物成癮，包括治療酒精、尼古丁、阿片樣物質(zhì)成癮及其它藥物濫用，和治療交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂例如高血壓。本發(fā)明的化合物可用作止痛劑，在全身麻醉和監(jiān)視麻醉護(hù)理(monitoredanaesthesiacare)過(guò)程中使用。不同性質(zhì)試劑的組合通常用于獲得保持麻醉狀態(tài)(例如記憶喪失、痛覺(jué)缺失、肌肉放松和鎮(zhèn)靜)所需效果的平衡。該組合包括吸入麻醉劑、安眠藥、抗焦慮藥、神經(jīng)月幾肉阻滯劑(neuromuscularblockers)和阿片樣物質(zhì)。本發(fā)明另一方面在于式I化合物用于抑制暫時(shí)性食管下端括約肌松弛(TI丄:SR)，從而用于治療或預(yù)防胃食管返流疾病(GERD)的用途。返流背后的主要機(jī)理被認(rèn)為與低滲透性的食管下端括約肌有關(guān)。然而，例如//。//0^^&(7P卯〕ga"rae"/era/.C"".爿mer.79,577-535發(fā)現(xiàn)大多數(shù)返流事件發(fā)生在暫時(shí)性食管下端括約肌松弛(TLESR)過(guò)程中，即不由吞咽引發(fā)的松弛。在本發(fā)明又一實(shí)施方案中，式I化合物可用于預(yù)防返流，治療或預(yù)防反胃'治療或預(yù)防哮喘，治療或預(yù)防喉炎，治療或預(yù)防肺病以及控制生長(zhǎng)不足。本發(fā)明進(jìn)一方面在于式I化合物在制備用于抑制暫時(shí)性食管下端括約肌松弛，治療或預(yù)防GERD，預(yù)防返流，治療或預(yù)防反胃，治療或預(yù)防哮喘，治療或預(yù)防喉炎，治療或預(yù)防肺病以及控制生長(zhǎng)不足的藥物中的用途。本發(fā)明再一方面在于式I化合物在制備用于治療或預(yù)防功能性胃腸道障礙例如機(jī)能性消化不良(FD)的藥物中的用途。本發(fā)明又一方面在于式I化合物在制備用于治療或預(yù)防腸易激綜合征(IBS)例如表現(xiàn)為便秘的IBS、表現(xiàn)為腹瀉的IBS或表現(xiàn)為交替性腸運(yùn)動(dòng)的IBS的藥物中的用途。示例性的腸易激綜合征(BS)和功能性胃腸道障礙(FGD)例如機(jī)能性消化不良(FD)舉例說(shuō)明在24.In:Drowma"風(fēng)2Me少T7z函戸"PFQ,fe/zea(i,，CoraWarn.上述任何式I化合物在制備用于治療上述任何病癥的藥物中的用途也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一方面是治療患有上述任何病癥的患者的方法，其中將有效量的上述式I化合物給藥至需要所述治療的患者。因此，本發(fā)明提供用于治療的上述式I化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。另一方面，本發(fā)明提供上述式I化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。除非另有相反說(shuō)明，在本說(shuō)明書的上下文中，術(shù)語(yǔ)"治療，，還包括"預(yù)防"。術(shù)語(yǔ)"治療的"和"治療地"也應(yīng)該相應(yīng)理解。本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)"治療"還包括給藥有效量的本發(fā)明化合物，以減輕預(yù)先存在的急性或慢性疾病狀況或復(fù)發(fā)病癥。該定義還包括用于防止復(fù)發(fā)病癥的預(yù)防性治療和用于慢性疾病的持續(xù)治療。本發(fā)明的化合物可用于治療，特別是用于治療各種疼痛病癥，包括但不限于急性疼痛、'f曼性疼痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟痛。在治療溫血?jiǎng)游锢缛藭r(shí)，本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)藥物組合物的形式通過(guò)各種路徑給藥，所述途徑包括口服、月幾內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹腔內(nèi)、胸內(nèi)(intrathoracially)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、胸室內(nèi)(intracerebroventricularly)和注射入關(guān)節(jié)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，給藥途徑可為口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)。當(dāng)確定對(duì)于特定患者最適合的個(gè)用藥法和劑量水平時(shí)，劑量將取決于給藥路徑、疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和體重以及主治醫(yī)師通?？紤]的其它因素。為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性、藥學(xué)可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠嚢劑、25扁囊劑和纟全劑。固體載體可以為一種或多種物質(zhì)，其可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑或片狀崩解劑；其也可以是包封材料。在粉劑中，載體為微細(xì)粉碎固體，其可以與本發(fā)明微細(xì)粉碎的化合物或者活性組分形成混合物。在片劑中，活性組分與具有必須粘合性質(zhì)的載體以合適的比例混合并以所需的形狀和尺寸壓縮。為了制備栓劑組合物，首先熔化低熔點(diǎn)蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通過(guò)攪拌在其內(nèi)分散活性組分。然后將熔化的均勻混合物倒入適當(dāng)尺寸的模具中并使之冷卻和凝固。合適的載體可以為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)"組合物"還意圖包括活性組分與作為載體提供膠嚢的包封材料的還包括扁嚢劑。片劑、粉劑、扁嚢劑和膠嚢劑可以用作適合口服的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，活性組分的無(wú)菌水或水丙二醇溶液可以為適合腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物也可以配制為水性聚乙二醇溶液的形式。口服用水溶液可以通過(guò)將活性組分溶解在水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備?？诜玫暮鞈覄┛梢酝ㄟ^(guò)將微細(xì)粉碎的活性組分和粘性材料分散在水中來(lái)制備，所述粘性材料例如天然合成膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物配制領(lǐng)域已知的其它懸浮劑?；诮o藥的方式，藥物組合物優(yōu)選地包括0.05%至99\￥%(重量％)，更優(yōu)選O.10至50w。/。的本發(fā)明化合物，所有百分比都是基于組合物總重。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以利用已知的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定實(shí)踐本發(fā)明的治療有效量，所述標(biāo)準(zhǔn)包括單個(gè)患者的年齡、體重和反應(yīng)，并可以在正在^D'臺(tái)療或預(yù)防的疾病的范圍內(nèi)解釋。本發(fā)明的范圍還包括上述定義的任何式I化合物在制備藥物中的用途。本發(fā)明的范圍還包括上述定義的任何式I化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。26此外，々藥物中的用途，疼痛包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟痛。本發(fā)明的另一方面提供治療患有上述任何病癥的患者的方法，其中將有效量的上述式I化合物給藥至需要這種治療的患者。此外，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述組合物包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。特別是，本發(fā)明提供用于治療，更具體地用于治療疼痛的藥物組合物，所述組合物包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及包括藥學(xué)可接受的載體。此外，本發(fā)明提供用于治療上述任何病癥的藥物組合物，所述組合物包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及包括藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明的另一方面是一種制備本發(fā)明化合物的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法是制備式I化合物的方法，包括如下步驟使式II的化合物與R、X-Y的化合物在堿例如二異丙基乙胺存在下，在溶劑例如二氯曱烷中反應(yīng)，II其中Y選自C1、Br、F和OH;以及X、R1、R2和R3如上所定義。本發(fā)明的化合物可以按照方案卜3所述的合成路線、使用通用方法A-C中的一種或多種方法進(jìn)行制備。27方案l:實(shí)施例l-9;14-15;21-39方案3:實(shí)施例IO實(shí)驗(yàn)步驟通用方法A:2-烷基-7-硝基異吲哚啉-l-酮的制備將2-溴曱基-6-硝基-苯曱酸曱酯(1當(dāng)量)和相應(yīng)的伯胺(1.8當(dāng)量)溶于最低量的DMF中。加入二異丙基乙胺(2.5當(dāng)量)，接著將所得混合物在80。C加熱過(guò)夜。真空蒸發(fā)揮發(fā)物，留下黃色油形式的2-烷基-7-硝基異吲哚啉-l-酮(沒(méi)有對(duì)其進(jìn)一步純化就使用)。反應(yīng)在0.5-15mmol規(guī)模上進(jìn)行。通用方法B:2-(烷基)異吲哚啉-4-胺的制備將2-烷基-7-硝基異吲哚啉-1-酮(約0.5mmo1)溶于20ml甲醇中。加入FcCl3.6H2O(200mg),接著將所得混合物加熱至65。C。滴加水合肼(0.6ml)。繼續(xù)加熱15h。冷卻至室溫后，將所述混合物用乙醚(80ml)稀釋，4委著用硅藻土過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑，留下白色至黃色固體形式的中間體(2-(烷基)異吲哚啉-4-胺)。所述中間體沒(méi)有經(jīng)進(jìn)一步純化就使用。通用方法C:N-[2-烷基)-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-芳基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將2-(烷基)異吲哚啉-4-胺溶于無(wú)水二氯曱烷中。加入二異丙基乙胺(2當(dāng)量)和相應(yīng)的酰氯(2當(dāng)量)。將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。真空蒸發(fā)揮發(fā)物，所得殘余物用HPLC純化，得到所需產(chǎn)物。生物學(xué)評(píng)價(jià)hCB丄和hCI^受體結(jié)合將得自ReceptorBiology的人類CBi受體(hCB])或得自BioSignal的人類CB2受體(hCB2)膜在37。C解凍，穿過(guò)25-號(hào)鈍頭針3次，在大麻素結(jié)合緩沖液(50mMTris、2.5mMEDTA、5mMMgCl#0.5mg/mLBSA，不含脂肪酸，pH7.4)中稀釋，并將含有適量蛋白質(zhì)的等分試樣分配至96-孔板中。從10點(diǎn)劑量-反應(yīng)曲線來(lái)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)hCBi和hCB2的IC5。，所述劑量-反應(yīng)曲線是在300(11的最終體積中以每孔20000-25000dpm的3&CP55,940(0.17-0.21nm)而獲得的。分別確定不含和含有0.2(iMHU210時(shí)的總結(jié)合和非特異性結(jié)合。將板渦旋并在室溫培養(yǎng)60分鐘，通過(guò)UnifiltersgF/B(在0.1%聚乙烯亞胺中預(yù)浸過(guò))過(guò)濾，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗滌緩沖液(50mMTris、5mMmgCl2、0.5mgBSA,pH7.0)洗滌。將濾器在55。C干燥1小時(shí)。加入MS-20閃爍液，每孔65|11,然后在TopCount(Packard)中計(jì)算放射性(cpm)。hCI^和hCl^gTPYS結(jié)合將得自ReceptorBiology的人類CB,受體(hCB)或人類CB2受體(hCB2)膜(BioSignal)在37。c解凍，穿過(guò)25-號(hào)鈍頭針3次，在GTPyS結(jié)合緩沖液(50mMHepcs、20mMNaOH、100mMNaCl、lmMEDTA、5mMmgCl2、0.1%BSA，pH7.4)中稀釋。本發(fā)明化合物的EC5o和E,由10點(diǎn)劑量-反應(yīng)曲線來(lái)評(píng)價(jià)，所述劑量-反應(yīng)曲線是在300pl體積中用每孔含適量膜蛋白和GTPg"S(0.U-0.14nm,00000-130000dpm)而獲得的。分別確定不含和含有l(wèi)|_iM(hCB2)或0pM(hCB0Win55,212-2的基本和最大刺激結(jié)合。將膜用56.25(hCB2)或112.5pM(hCB,)gDP預(yù)培育5分鐘，然后分配至板(最終15pM(hCB2)或30ptM(hCB,)gDP)。將板渦旋并在室溫培育60分鐘，通過(guò)UnifiltersgF/B(在水中預(yù)浸過(guò))過(guò)濾，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3ml洗滌緩沖液(50mMTris、5mMmgCl2、50mMNaCl，pH7.0)洗滌。將濾器在55。C干燥1小時(shí)。加入MS-20閃爍液，每孔65)jL然后在TopCount(Packard)中計(jì)算放射性(cpm)。以同沖羊的方式進(jìn)4亍拮抗劑逆轉(zhuǎn)(antagonistreversal)研究，不同之處在于(a)在恒定濃度的拮抗劑存在下獲得激動(dòng)劑劑量-反應(yīng)曲線，或(b)在恒定濃度的30激動(dòng)劑存在下獲得拮抗劑劑量-反應(yīng)曲線?；谏鲜鲈囼?yàn)，本發(fā)明具體化合物對(duì)具體受體的離解常數(shù)(Ki)可使用下列公式測(cè)定Ki=IC50/(l+[rad]/Kd),其中IC5o是本發(fā)明化合物被觀察到50%置換時(shí)的濃度；[rad]是此時(shí)放射性配體的標(biāo)準(zhǔn)或參比濃度；和Kd是放射性配體對(duì)具體受體的離解常數(shù)。本發(fā)明的某些化合物對(duì)某些人CB,受體的活性使用上述分析進(jìn)行測(cè)定，并發(fā)現(xiàn)是活性的。下表表示一些示范性化合物的某些生物學(xué)活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實(shí)施例此外，本發(fā)明通過(guò)下列實(shí)施例進(jìn)行更詳細(xì)地說(shuō)明，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)所描述的方法進(jìn)行制備、純化、分析和生物學(xué)測(cè)試，這些方法并不理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例lN-[2-(環(huán)丁基曱基)-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1-萘?xí)貂０凡襟EA.2-(環(huán)丁基曱基)-7-硝基異吲哚啉-1-酮的制備將2-溴曱基-6-硝基-笨甲酸曱酯(150mg,0.547mmol)和環(huán)丁基甲基胺(0.25ml,5M的MeOH(曱醇)溶液，0.75mmol)、三乙胺(0.20ml)在DMF(二甲基曱酰胺，5ml)中的混合物在80。C加熱2h。除去溶劑，得到粗產(chǎn)物(120mg)，沒(méi)有對(duì)其進(jìn)行純化就使用。MS(M+1):247。步驟B.7-氨基-2-(環(huán)丁基甲基)異巧I哚啉-1-酮的制備將2-(環(huán)丁基曱基)-7-硝基異吲哚啉-l-酮粗品(120mg)溶于MeOH和乙酸(1:1,6ml)中，接著在0。C加入鋅(100mg)。將所得混合物攪拌30分鐘，加入另外50mg鋅粉，接著將混合物再攪拌30分鐘。將乙酸乙酯(30ml)加入到所述反應(yīng)混合物中，通過(guò)硅藻土濾出固體。除去溶劑，得到中間體粗品(110mg)。MS(M+1):216.88。步驟C.N-[2-(環(huán)丁基曱基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基]-l-萘?xí)貂０返闹苽鋵-萘?xí)貂Ｂ?100mg，0.53mmol)加入到7-氨基-2-(環(huán)丁基曱基)異吲哚啉-l-酮粗品(50mg,0.23mmo1)、二異丙基乙胺(0.10ml)的二氯曱烷(3ml)溶液中。將所得混合物在室溫?cái)嚢?h。經(jīng)常規(guī)酸堿后處理，得到粗產(chǎn)物，在硅膠上對(duì)所述粗產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(32mg)。MS(M+1):370.99.'HNMR(400MHz,CDC13)&lUl(s,1H),8.77(d，J=8.2Hz,1H),8.58(d,J=8.4Hz,IH)，7.97(d，J=8.2Hz,1H),7.90(m,2H)，7.50-7.60(m，4H),7.15(d,J=7.5Hz，IH)，4.35(s，2H),3.58(d，J=,1H),2.60-2.70(m，1H),1.74-2.15(m,6H)ppm。實(shí)施例2N-(2-烯丙基-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-l-萘?xí)貂０凡襟EA.2-烯丙基-7-硝基異吲哚啉-1-酮的制備除使用烯丙胺代替環(huán)丁基甲基胺以外，按照與實(shí)施例1步驟A類似的步驟進(jìn)行制備。將2-溴曱基-6-硝基-苯曱酸曱酯(274mg，l.OOmmol)和烯丙胺(63mg，l.lmmol)、三乙胺(2mmol)在DMF(6ml)中的混合物在8(TC加熱3h。33除去溶劑，得到粗產(chǎn)物(206mg)，沒(méi)有對(duì)其進(jìn)行純化就使用。MS(M+1):218.79。步驟B.2-烯丙基-7-氨基異吲哚啉-l-酮的制備按照與實(shí)施例1步驟B類似的步驟進(jìn)行制備。用鋅(300mg)對(duì)在HOAc(乙酸，5ml)和MeOH(5ml)中的2-歸丙基-7-硝基異口引哚啉-l-酮(206mg，0.944mmo)進(jìn)行還原。所得粗產(chǎn)物沒(méi)有經(jīng)純化就使用。步驟C.N-(2-烯丙基-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-l-萘?xí)貂０返闹苽?將1—萘?xí)貂Ｂ?0.15ml)加入到步驟B得到的2-烯丙基-7-氨基異吲哚啉-l-酮粗品、三乙胺(0.30ml)的二氯甲烷(5ml)溶液中。將所得混合物在室溫?cái)嚢?h。經(jīng)常規(guī)酸堿后處理，得到粗產(chǎn)物，在硅膠上對(duì)所述粗產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(125mg)。MS(M+1):343.'HNMR(400MHz，CDC13)S:11.04(s，1H，NH),8.78(d，J=8.2Hz,1H),8.57(d,J=8.2Hz，1H),7.98(d,J=8.2Hz，1H),7.91(d,J=7.0Hz，1H)，7.89(d，J=7.9Hz,1H)，7.52-7.62(m,4H),7.18(d,J=7.6Hz,1H)，5.80-5.88(m,1H),5.26(s，1H)，5.23(dd,J=1.3，7.8Hz，1H)，4.39(s,2H)4.18(d,J=5.8Hz，2H)。實(shí)施例3N—(3—氧代_2-丙基—2,3-二氫-1H-異吲咮-4-基)-1-萘甲酰胺34步驟A:7-硝基-2-丙基異"I哚啉-1-酮的制備按照通用方法A制備7-硝基-2-丙基異吲哚啉-l-酮，其中R是正丙基，并且j吏用正丙胺。MS(M+1):221,通過(guò)HPLC測(cè)定，其純度為78%。步驟B.2-丙基-7-氨基異SI哚啉-1-酮的制備按照通用方法B、由7-硝基-2-丙基異吲咮啉-l-酮制備2-丙基-7-氨基異。引咮啉—1—酮。MS(M+1):191,78。/。純度(UV在254nm處檢測(cè))。步驟C.N-(2-丙基-3-氧代-2，3-二氳-lH-異吲哚-4-基)-l-萘?xí)貂０返闹苽浒凑胀ㄓ梅椒–、由2-丙基-7-氨基異吲咮啉-1-酮和l-萘?xí)貂Ｂ戎苽銷-(2-丙基-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-l-萘?xí)貂０?25.6mg,3個(gè)步驟的收率為74%),為白色固體。MS(M+1):345.'H-應(yīng)R(400MHz,CDC13)5:0.95(t,J=7.32Hz，3H);L69(m，2H);3,53(t,J=7.42Hz，2H);4.40(s,2H);7.18(d,J:7.62Hz，1H);7.50-7.63(m,4H);7.87-7.94(m，2H);7.97(d,J=8.20Hz,IH);8.57(d,J=8.20Hz,1H);8.78(d，J=8.20Hz,1H);ll.lO(s,IH)。實(shí)施例4N-(3-氧代-2-丁基-2,3-二氳-lH-異吲哚-4_基)-1-萘甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>步驟A:7-硝基-2-丁基-異吲哚啉-l-酮的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>按照通用方法A制備7-硝基-2-丁基異吲哚啉-l-酮，其中R是正丁基并且使用正丁胺。MS(M+1):235，89。/o純度(UV在254nm處檢測(cè))。步驟B.2-丁基-7-氨基異吲哚啉-1-酮的制備按照通用方法B、由7-硝基-2-丁基異吲哚啉-1-酮制備2-丁基-7-氨基異吲咮啉—1—酮。MS(M+1):205,100。/。純度(UV(紫外線光譜法)在"々nm處檢測(cè))。步驟C.N-(2-丁基-3-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-l-萘甲酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>按照通用方法C、由2-丁基-7-氨基異吲哚啉-l-酮和l-萘?xí)貂Ｂ戎苽銷-(2-丁基-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-l-萘甲酰胺(18.1mg,3個(gè)步驟的收率為50°/。)，為白色固體。MS(M+1):359(M+l).'H-NMR(400MHz，CDC13)S:0.94(t,J-7.32Hz,3H);1.37(五重峰,J=7.84，2H);1.59匿1.69(m,2H);3.56(t,J=7.42Hz,2H);4.40(s,2H);7.18(dd,J=7.62,0.78Hz，1H);7.51-7.62(m,4H);7.90(td,J=7.57,1.46Hz，2H);7.97(d,J=8.40Hz,1H);8.57(dd,J=8.20，0.98Hz,III);8.77(d,J=8.20Hz,1H);H.09(寬單峰,IH)。實(shí)施例5N-口-[2-(二曱基氨基)乙基]-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基}-1-萘甲酰胺步驟A:2-[2-(二曱基氨基)乙基]-7-硝基異吲哚啉-l-酮的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>按照通用方法A制備2-[2-(二曱基氨基)乙基]-7-硝基異吲哚啉-1-酮，其中R是2-二曱基氨基乙基，并且使用2-二曱基氨基乙胺。MS(M+1):249,89%純度(UV在"^m處檢測(cè))。步驟B.7-氨基-2-[2-(二曱基氨基)乙基]異吲哚啉-l-酮的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>按照通用方法B、由2-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-硝基異吲哚啉-1-酮制備7-氨基-2-「2-(二甲基氨基)乙基]異吲哚啉-l-酮。MS(M+1):220,93。/。純度(UV在254nm處4企測(cè))。步驟C.N-{2-[2-(二曱基氨基)乙基]-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基}-1.萘?xí)貂０返闹苽銲IA,ONH，0"1N-按照通用方法C、由7-氨基-2-[2-(二甲基氨基)乙基]異吲哚啉-l-酮和l-萘甲酰氯制備N-(2-[2-(二曱基氨基)乙基]-3-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-4-基}-l-萘?xí)貂０?20.6mg,3個(gè)步驟的收率為55%),為白色固體。MS(M+1):374(M+l)。'H-NMR(400MHz,CDC13)5:2.90(s,6H);3.37(寬三峰,J=5.36Hz，2H);3.96(寬三峰,J=5.76Hz,2H);4.51(s，2H);7.19(d，J=7.62Hz,1H);7.51-7.67(m,411);7.85-7.93(m,2H);7.99(d,J=8.20Hz,IH);8.54(d,J=8.01Hz,IH);8.77(d，J=8.20Ilz，IH);10.73(寬單峰，IH)。實(shí)施例6N-[2-(環(huán)己基甲基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基]-l-萘?xí)貂０珐柌襟EA:2-(環(huán)己基曱基)-7-硝基異吲哚啉-1-酮的制備C〇2Me按照通用方法A制備2-(環(huán)己基曱基)-7-硝基異吲哚啉-l-酮，其中R是環(huán)己基曱基，并且使用環(huán)己基甲基胺。MS(M+1):275(M+l),84。/。純度(UV在254nm38步驟B.7-氨基-2-(環(huán)己基曱基)異巧I哚啉-1-酮的制備按照通用方法B、由2-(環(huán)己基甲基)-7-硝基異吲哚啉-l-酮制備7-氨基-2-(環(huán)己基曱基)異吲哚啉-l-酮。MS(M+1):245(M+l),100。/。純度(UV在254nm處檢測(cè))。.步驟C.N-[2-(環(huán)己基曱基)-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1-萘?xí)貂０返闹苽浒凑胀ㄓ梅椒–、由7-氨基-2-(環(huán)己基曱基)異吲哚啉-l-酮和l-萘?xí)貂Ｂ戎苽銷-[2-(環(huán)己基曱基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基]-l-萘?xí)貂０?77mg，3個(gè)步驟的收率為39%),為白色固體。MS(M+1):400。iH-NMR(400MHz,CDC13)5:0.92-1.07(m，2H);l.ll-.1.28(m,3H);1.61-1.78(m,6H);3.39(d,J=7.22Hz,2H);4.40(s，2H);7J7(dd,J=7.52，0.68Hz,1H);7.50-7.62(m,4H);7.86-7.94(m，2H);7.97(d，J=8.40Hz,1H);8.57(d,J=8.40Hz,1H);8.78(d,J二8.20Hz，1H);ll.lO(s,IH)。實(shí)施例7N-[3—氧代—2-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-2，3-二氫-lH-異吲哚4-基]-l-萘?xí)貂邪?9步驟A:2-(四氬-2H-吡喃-4-基曱基)-7-硝基異吲哚啉-1-S同的制備按照通用方法A制備2-(四氬-2H-吡喃-4-基曱基)-7-硝基異。引哚啉-1-酮，其中R是四氫JH-吡喃斗基曱基，并使用四氫JH-吡喃4-基甲基胺。(M+l):277，100。/。純度(UV在254nm處檢測(cè))。步驟B.7-氨基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)異吲哚p林-l-酮的制備按照通用方法B、由2-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-7-硝基異吲哚啉-l-酮制備7-氨基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)異吲哚啉-l-S同。MS(M+1):247，100%純度(UV在2Mnm處檢測(cè))。步驟C.N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-4-基)—1—萘?xí)貂０返闹苽浒凑胀ㄓ梅椒–、由7-氨基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)異吲哚啉-l-酮和l-萘?xí)貂Ｂ戎苽銷-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基]-1-萘?xí)貂０?17.511^,3個(gè)步驟的收率為44%),為白色固體。MS(M+1):401(M+l)。)H-NMR(400MHz，CDC13)5:1.33-1.46(m,2H);1.59(dd，J=12.79，2.05Hz,2H);1.94-2.07(m，1H);3.35(td，J=11.77，2.05Hz,2H);3'45(d,40J=7.42Hz，2H);3.97(dd,J=11.62,2.64Hz，2H);4.44(s,2H);7.18(d,J=7,62Hz:1H);7.51-7.64(m，4H);7.87-7.93(m，2H);7.98(d，J=8.20Hz,1H);8.57(dd:J=8.20，0.98Hz，1H);8.79(d,J=8.20Hz,1H);H.04(s,1H)。實(shí)施例8N-(2-丁基-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-2,3-二曱基苯曱酰胺按照通用方法C、由2-丁基-7-氨基-異吲哚啉-l-酮和2,3-二甲基苯曱酰氯化物制備N-(2-丁基-3-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-2，3-二曱基苯曱酰胺(14.6mg，3個(gè)步驟的收率為43%)，為白色固體。MS(M+1):337(M+l)。'H-NMR(400MHz,CDC13)5:0'95(t，J=7.32Hz，3H);1.37(五重峰，J=7.49Hz,211);1.59-1.68(m，2H);2.32(s，3H);2'42(s，3H);3.56(t，J二7.42Hz,2H);4.38(s，211);7.12-7.19(m，2H);7.23(d,片7.24Hz,1H);7.42(d,J=7.03Hz，1H);7.54(t,J二7.9Hz，1H);8.68(d,J=8.20Hz,1H);10.74(寬單峰，1H)。實(shí)施例92,3-二甲基-N-[3-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-2，3-二氫-lH-異吲哚-4-基]苯甲酰胺按照通用方法C、由7-氨基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)異吲哚啉-l-酮和2，3-二甲基苯曱酰氯制備2，3-二曱基-N-[3-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氫-lH-異吲哚-4-基]苯曱酰胺(7.4mg,3個(gè)步驟的收率為20%),為白色固體。MS(M+1):379.'H-NMR(400MHz，CDC13)5:1.33-1.47(m，2H);).59(dd，》12.79,1.86Hz,2H);1.94-2.07(m，1H);2.32(s，3H);2.42(s,3H);413.36(td，HI.81,2.15Hz,2H);3.45(d,J=7.22Hz,2H);3.98(dd,J=11.52,2.73Hz:2H);4.42(s,2H);7.12-7.21(m,2H);7.24(d，J=7.24Hz，IH);7.42(d,J=7,42Hz,1H);7.56(t,J=7.91Hz，IH);8.69(d，風(fēng)40Hz,1H);10.68(寬單峰,1H)。實(shí)施例ION-(3-氧代-2-(哌啶-3-基)-2，3-二氫-lH-異。引哚-4-基)-l-萘?xí)貂０凡襟E2:3-(7-硝基小氧代-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯的制備'按照通用方法A制備3-(7-硝基-l-氧代-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-卜羧酸叔丁基酯(180mg，50%)，其中使用3-氨基哌啶-l-羧酸叔丁酯(lmmol)并在硅膠上純化。MS(M+1):362。步驟B.3-(7-氨基-l-氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯的制備按照通用方法B、由3-(7-硝基-1-氧代-l，3-二氬-2H-異吲哚-2-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯制備3-(7-氨基-1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-l-羧酸叔丁42酯。MS(M+1):332。步驟C.3-[7-(l-萘?xí)貂；被?-l-氧代-l,3-二氬-2H-異吲哚-2-基]哌啶小羧酸4又丁酯的制備按照通用方法C、由3-(7-氨基-l-氧代-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和l-萘甲酰氯制備3-[7-(l-萘?xí)貂；被?-l-氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(62mg,26%收率在2個(gè)步驟中)，并在硅膠上純化。MS(M+1):486。步驟D.N-(3-氧代-2-(哌啶-3-基)-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-l-萘?xí)貂０返闹苽鋵?-[7"-萘?xí)貂；被?小氧代-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(62mg,0.127mmol)溶于在二。惡烷中的4NHC1溶液中，接著將所述反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢鑜h。除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(54mg，定量)。MS(M+1):385.95。'HNMR(400MHz,CD3OD)S:10.96(s,1H)，8,59(d，J=8.2Hz,1H),8.40(m，1H)，8.06(d,J=8.2Hz，1H)，7.96(m,1H),7.87(d，J=7.0Hz,1H),7.64(t，J=7.8Hz，1H),7.50-7.60(m,3H)，7.30(d,J=7.8Hz，1H),4.54(s，2H)，4.25-4.35(m，1H),3.75-3.5(m,2H),3.24-3.45(m,4H)，1.80-2.10(m,4H)。實(shí)施例llN一f3-氧代-2-(哌啶-2-基曱基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1-萘甲酰胺43步驟A:2-[(7-硝基-1-氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)曱基]哌啶-l-羧酸叔丁酯的制備C02Me將2-溴曱基-6-硝基-苯曱酸曱酯(330mg，1.20mmol)和2-(氨基曱基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(403mg，1.83mmo1)、三乙胺(0.50ml，3.50mmol)在DMF(6ml)中的混合物在140。C加熱6.5h。除去溶劑，在^圭膠上純化(洗脫劑0-40%MeOH的二氯曱烷溶液)，得到中間體(250mg,55%)。MS(M+1):376。步驟B:2-[(7-氨基-l-氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)曱基]哌啶-l-羧酸叔丁酯的制備"~"NH20N〇0按照通用方法B、由2-[(7-硝基-1-氧代-l,3-二氪-2H-異吲哚-2-基)曱基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(250mg,0.667mmol)制備2-[(7-氨基-l-氧代-l,3-二氫-2H-異吲。來(lái)-2-基)曱基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(180mg,78%收率)，并在硅膠上純化。MS(M+1):346。步驟C:2-([7-(l-萘甲?；被?-l-氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]曱基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備44按照通用方法C、由2-[(7-氨基-l-氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)曱基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(180mg，0.52mg)和l-萘?xí)貂Ｂ?0.1ml)制備2-([7-(l-萘?xí)貂；被?-l-氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚J-基]曱基〉哌啶-l-羧酸叔丁酯(160mg,60%收率)。MS(M+1):500。步驟D.N-[3-氧代-2-(哌啶-2-基曱基)-2，3-二氫-lH-異吲哚-4-基]-l-萘甲酰胺的制備將2-{[7-(1-萘?xí)貂；被?-1-氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]曱基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(160mg,0.32mmol)溶于在二噁烷(5ml)中的4NHCl溶液中，接著將所述反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。除去溶劑，得到HC1鹽形式的標(biāo)題化合物(149mg)。MS(M+1):400。實(shí)施例12N-(2-[(l-曱基哌啶-2-基)曱基]-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基H-萘?xí)貂０穼—[3—氧代—2-(哌啶—2-基甲基)-2，3-二氫-lH-異吲哚-4-基]-l-萘?xí)貂０稨Cl鹽(60mg，0.137mmol)溶于30o/o曱醛和98。/o曱酸(4ml，1:1)中。將所得混合物在11(TC加熱過(guò)夜。真空除去溶劑得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶于水中，用1NNaOH堿化pH值至約lO，接著用二氯曱烷萃取。除去二氯曱烷，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物，將其轉(zhuǎn)化為其HCl鹽(42mg,68%收率)。MS(M+1):414.'HNMR(游離堿，400MHz,CDC13)5:S.77(d，J=8.2Hz，1H)，8.55(d，J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=8.2Hz,IH),7.90(d，J=5.9Hz，IH),7.90(s，IH)，7.88(br,III),7.50-7.65(m,4H),7.17(d，J=7.6Hz，IH)，4，72(d,J=17.4Hz,IH),4,44(d,J-17.4Hz,IH),3.88(dd,J=3.9，14.3Hz，IH),3.76(t,J=5.3Hz,IH),3.60-3.68(m,IH),3.53(dd,J=6.4，14.3Hz,IH),2.88(m,IH),2.40(s，3H),2.29(m,IH，)，2.13(m，IH),1.20-1.75(m，6H)。4—甲氧基-N-[3-氧代-2-(哌啶-2-基曱基)-2，3-二氫-1H-異吲咪-4-基]-1-萘甲酰胺步驟A.2-({7-[(4-曱氧基-1-萘?xí)貂；?氨基]-1-氧代-U-二氫JH-異吲哚-2-基}曱基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備按照通用方法C、由2-[(7-氨基-l-氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)曱基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(34mg)和4-曱氧基-l-萘甲酰氯(38mg)制備2-(卩-[(l曱氧基—!-萘甲?；?氨基]-l—氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(20mg)，并用制備型TLC(薄層色譜法)純化。MS(M+1):530。步驟B.4-甲氧基-N-[3-氧代-2-(哌啶-2-基曱基)-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基]-l-萘甲酰胺的制備實(shí)施例1346<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>將2-({7-[(4-甲氧基-l-萘?xí)貂；?氨基]-l-氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基〉曱基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(20mg)溶于20。/。三氟乙酸的1,2-二氯乙烷(3ml)溶液中，接著所述反應(yīng)混合物在室溫保持lh。除去溶劑和過(guò)量TFA(三氟乙酸)，得到粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物在制備型HPLC上純化，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物。MS(M+1):430.'HNMR(400MHz,METHANOL-D4)S:1.03-1.44(m,2H),1.46-1.72(m，3H)，1.79-2.07(m,3H),2.86-2.96(m,1H),3.32-3.38(m,J=2.15Hz，)11)，3.39-3.52(m，1H),3.57-3.68(m，1H)，3.82-3.99(m,1H),4.08(d,3H),4.53(d，J=〗7.38Hz，1H),4.65(d，J=17.38Hz，1H)，6.97(d,J=8.00Hz,1H),7.50-7.70(m,3H)，7.90(d,J=8.20Hz,IH),8.30-8.35(m,IH),8.42-8.5l(m，IH)，8.59(d,J=8.20IIz,lH)ppm。實(shí)施例14N-[2-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基]-l-萘?xí)貂０凡襟EA.2-(2-嗎啉-4-基乙基)-7-硝基異吲哚啉-l-酮的制備向2-(渙甲基)-6-硝基苯曱酸曱酯(137mg，0.5mmol)的DMF(3ml)溶液中加入嗎啉-N-亞乙基胺(0.5mmo1)，接著加入DIPEA(N，N二異丙基乙基胺，].5mmo1)。將反應(yīng)混合物在85。C攪拌3h，濃縮，將殘余物溶解到DCM(二氯曱烷，30ml)中，用水(20ml)和鹽水(10ml)萃取，Na2S04干燥，粗產(chǎn)物沒(méi)有經(jīng)進(jìn)一步純化就使用。MS:291.92。步驟B.7-氨基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)異吲哚啉-l-酮水合物的制備向2-(2-嗎啉-4-基乙基)-7-硝基異吲哚啉-1-酮粗品(0.5mmo1)的MeOH(1Oml)溶液中加入NH4Cl(2.5mmol)和Zn粉(1Ommol),將所述混合物在回流攪拌lh。冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土過(guò)濾并用DCM(20ml)稀釋，用水(20ml)和鹽水(10ml)萃取，Na2S04干燥，所述粗產(chǎn)物沒(méi)有經(jīng)進(jìn)一步純化就使用。MS:261.90。步驟C.N-[2-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基]-l-萘?xí)貂０返闹苽湎?-氨基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)異吲哚啉-1-酮水合物粗品(0.25mmol)的無(wú)水DCM(5ml)溶液中加入l-萘?xí)貂Ｂ?0.25mmo1),接著加入Et3N(三乙胺，0.5mmo1)，將所述反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用DCM(20ml)稀釋，用水(20ml)和鹽水(10ml)萃取，Na2S04干燥，將所述粗產(chǎn)物用反相HPLC純化，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物，為23mg(3個(gè)步驟的收率為18。/。)。MS:415.98.(HNMR(CD30D,400MHz)5:8.59(d，JUHz,1H),8.45-8.38(m,1H),8.06(d，J=8.3Hz,1H),8.00-7.93(m，1H)，7.88(d,JN6.6Hz,1H),7.65(t,J=8.0Hz,1H)，7.62-7.52(m，3H)，7.30(d,J=7.6Hz，1H),4.45(s,2H),4.02-3.95(m，4H)，3.72-3.58(m,4H)，3.52-3.46(m,2H)，3.22-3.08(m,2H)。實(shí)施例154-(甲氧基曱基)-N-[3-氣代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氫-1H-異巧哚—4-基卜l-萘甲酰胺步驟A.4-(溴甲基)-l-萘?xí)跛岬闹苽鋵?-曱基萘甲酸(1.05g，5.66mmol)、N-溴丁二酰亞胺(1.01g)和l,l'-偶氮二(環(huán)己腈)(50mg，催化量)放于圓底燒瓶中。向其中加入l,2-二氯乙烷(40ml)，接著將所述混合物在80。C加熱4h。真空蒸發(fā)揮發(fā)物。將所得殘余物溶于乙酸乙酯和水的混合物中，分離各相，將有機(jī)相在氯化鈣中干燥。蒸發(fā)溶劑后，獲得白色固體形式的產(chǎn)物(1.07g,71%)。1H-畫R(400MHz,CD30D)S:5.08(s,2H);7.51-7,81(m,3H);8.10(d,J=7.42Hz,1H);8.18-8.39(m,1H);8.85-9.09(m，HI)。步驟B.4-(甲氧基曱基)-l-萘?xí)跛岬闹苽鋵?-溴曱基萘?xí)跛?250mg,0.94mmol)懸浮在5ml25%曱醇鈉的甲醇溶液中。將所得混合物在室溫?cái)嚢?h。通過(guò)加入水猝滅過(guò)量曱醇鈉。真空蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘佘物溶于水中，通過(guò)加入HCl溶液將pH值調(diào)節(jié)到6-7，得到4-(曱氧基曱基)-l-萘?xí)跛?166mg，82%)，為白色沉淀物。MS(M+1):217。步驟C,4-(曱氧基曱基)-N-[3-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-2，3-二氫-UI-異吲哚-4-基]-1-萘甲酰胺的制備將4-(曱氧基曱基)-1-萘?xí)跛?113mg,0.52mmol)懸浮在10ml無(wú)水二氯曱烷中。加入草酰氯(2當(dāng)量)，接著將所得混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。真空除去揮發(fā)物。將所得白色固體殘余物溶于5ml無(wú)水二氯曱烷中，接著加入7-氨基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)異吲哚啉-l-酮(1當(dāng)量)。將所述混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸發(fā)揮發(fā)物，將部分殘余物用HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(29mg)，為白色固體。MS(M+1)445.'H-雇R(楊MHz,CDC13)5:1.33-1.46(m,2H);1.59(dd,J=12.89,1.95Hz,2H);1.93-2.07(m,1H);3.36(td,J=11.77,2.05Hz,211);3.45(d,J=8,20Hz,2H);3.46(s,3H);3.97(dd,J=11.62，2.64Hz，2H);4.43(s,211);4.95(s,2H);7.18(d,J=7.62Hz,1H);7.55-7.64(m,4H);7.86(d,J=7.22Hz,)H);8.11-8.19(m,]H);8.54-8,61(m，1H);8.78(d,J=8.20Hz,1H);U.02(s,IH)。N-[3_氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4_基J-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-1-萘?xí)貂０穼?shí)施例16步驟A.4-(1H-1,2,3-三唑-1-基曱基)-1-萘?xí)跛岬闹苽?0將4-溴曱基萘甲酸(250mg,0.94mmol)溶于5mlDMF中。加入l,2,3-三唑(195mg,3當(dāng)量)，接著將得述混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后在60。C攪拌4h。真空除去DMF。將所得殘余物溶于水中，通過(guò)加入HCl水溶液將pH值調(diào)節(jié)到6-7，得到4-(lH-l,2，3-三唑-l-基曱基)-l-萘?xí)跛?202mg，85%)，為白色沉淀物。MS(M+1):254。步驟B.N-[3-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-2，3-二氫-lH-異吲哚-4-基j—4-(1H-1,2,3-三。坐-1-基曱基)-1-萘?xí)貂０返闹苽鋵?-(lH-1,2，3-三唑-l-基甲基)-l-萘?xí)跛?202mg,0.80mmol)懸浮在10ml無(wú)水二氯曱烷中。加入草酰氯(2當(dāng)量)，接著將所得混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。真空除去揮發(fā)物。將所得白色固體殘余物溶于5ml無(wú)水二氯曱烷中，接著加入7-氨基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)異吲哚啉小酮(1當(dāng)量)。將所述混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸發(fā)揮發(fā)物，將部分殘余物用HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(48mg),為白色固體；MS(M+1):482。'H-NMR(400MHz，CDC13)5:1.32-1.45(m,2H);1.59(dd,J=12.79,1.86Hz,2H);1.93-2.07(m,1H);3.35(m，211);3.45(d,J=7.42Hz,2H);3.97(dd，J=11.62,2.64Hz,2H);4.44(s,2H);6.07(s,2H);7,20(dd,J=7.52,0.49Hz,1H);7.39(d,J=0.78Hz,1H);7,44(d，J=7.23Hz,]H);7.56-7.65(m，3H);7.69(d,J=0.78Hz,1H);7.86(d,風(fēng)23Hz,1H);7.99-8.04(m,1H);8.56-8.60(m,1H);8.76(d,J=8.40Hz，1H);H.06(s,IH)。實(shí)施例n517-{[(2-曱基-1-萘基)甲基]氨基}-2-(2-嗎啉-4-基乙基)異吲。朵啉—1-酮在室溫，向7-氨基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)異吲。來(lái)啉-l-酮(200mg,0.766mmo1)的DMA(N,N-二曱基乙酰胺，6ml)溶液中加入iPr2NEt(N,N-二異丙基乙基胺，0.41ml，0.30g,2.30mmo1)，接著加入l-(氯曱基)-2-曱基萘(0.22g,1.15mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至10(TC,^t續(xù)18小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)至干，將所得粗化合物用快速色語(yǔ)純化(100%乙酸乙酯)，然后用制備型-LCMS純化，得到7-{[(2-甲基-l-萘基)曱基]氨基卜2-(2-嗎啉-4-基乙基)異吲哚啉-l-酮(45.1mg,14%收率)。MS(M+1):416.2(M+l)。'HNMR(400MHz,DMSO-D6)S:2.53(s，3H);3.05(m,2H);3，39(m,6H);3.73(t，J=5.86Hz,2H);3.89(m，2H);4.40(s,211);4.76(m,2H);6.81(d,J=7.42Hz，IH);6.98(d,J=8.20Hz,IH);7.49(m,4H);7國(guó)86(d，J=8.40Hz,IH);7.93(m,IH);8.01(d,J=8.20Hz,IH)。實(shí)施例18N-(2-烯丙基-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-2,3-二氯苯曱酰胺按照通用方法C、由2-烯丙基-7-氨基異吲哚啉-l-酮和2，3-二氯苯曱酰氯制備N-(2-烯丙基-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-2,3-二氯苯曱酰胺(57mg，3個(gè)步驟的收率為45%),為白色固體。MS(M+1):361.1(M+l)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)5:4,16(dt,J=5.86,1.37Hz，2H)，4,37(m,2H)，5.21(m,1H),525.25(m,1H),5.82(m,1H)，7.17(dd，JN6.83,0.59Hz，1H)，7.29(t，J=7.81Hz,2H),7.54(m,2H)，8.62(d，J=8.20Hz,IH)，10.83(br.s.,IH)。實(shí)施例19N-(2-烯丙基-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-l-萘甲酰胺按照通用方法C、由2_烯丙基-7-氨基異吲哚啉-1-酮和1-萘基苯曱酰氯制備N-(2-烯丙基-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-l-萘甲酰胺(15.1mg，3個(gè)步驟的收率為35%),為白色固體。MS(M+1):343.1(M+l).'HNMR(400MHz,氯仿-D)5:4.18(d，J=5.8Hz，2H),4.39(s,2H),5.23(dd,J=1.3,7.8Hz,1H),5,80-5.88(m,1H)，5.26(s,IH)，7.18(d，J=7.6Hz，1H),7.52-7.62(m，4H)，7.89(d，J=7.9Hz,1H),7.91(d,J=7.0Hz,IH)，7.98(d，J=8.2Hz,1H),8.57(d，J=8,2Hz，1H),8.78(d,J=8.2Hz，1H)，U.04(s,1H,NH)。實(shí)施例20N-(2-烯丙基-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基)-2-(三氟曱基)苯曱酰胺按照通用方法C、由2-烯丙基-7-氨基異吲哚啉-l-酮和2-三氟曱基苯曱酰氯制備N-(2-烯丙基-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基)-2-(三氟曱基)苯甲酰胺(45.1mg，3個(gè)步驟的收率為46%)，為白色固體。MS(M+1):361.1(M+l).'HNMR(400MI-Iz，氯仿-D)5:4.16(dt,J=6.05,U7Hz,2H),4.37(m,2H)，5.21(m,1H)，5.25(t,J=1.37Hz，1H),5.82(m，1H)，7.16(dd,J=6.83，0.78Hz,1H),7.65(m,5H),8.62(d,J=8.20Hz,IH),10.76(br.s.,IH)。實(shí)施例21N-[2-(環(huán)己基曱基)-3-氧代-異吲哚啉-4-基]萘基曱酰胺將1—萘甲酰氯(o.114ml,0.753mmoI)加入到攪拌下的7-氨基-2-(環(huán)己基曱基)異吲哚啉-l-酮(0.185g,0.753mmol;關(guān)于制備'參見(jiàn)下列步驟B和C)的CH2Cl2(10ml)溶液中，然后加入三乙胺(0.210ml，1.51mmo1)。將所得反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用CH2Cl2(20ml)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，接著經(jīng)Na2S04干燥。減壓除去溶劑。將所得殘余物用硅膠快速色譜法進(jìn)行純化(使用乙酸乙酯/己烷(l:10-l:5)洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物，將所述化合物用乙酸乙酯結(jié)晶，得到白色固體，0.15g(50%)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)S:0.92-1.06(m,2H),U0-1.30(m，3H),1.58-1.80(m，6H)，3.39(d，2H)，4.39(s,2H),7.16(d,1H),7.49-7.62(m，4H)，7.90(dd,2H),7.96(d,IH),8.56(d,1H),8.78(d，1H),11.10(s，IH);MS(ESI)(M+H)+=398.93;(:261426化02分析計(jì)算值C,78.36;H，6,58;N,7,03;實(shí)測(cè)值C,78.48;H,6.64;步驟A:N-[2-(環(huán)己基甲基)-3氧代-異吲哚啉-4-基]萘基甲酰胺步驟B:2-(環(huán)己基甲基)-7-硝基異吲哚啉-l-酮將環(huán)己基甲基胺(1.63ml，12.5mmol)加入到攪拌下的2-溴曱基-6-硝基-苯曱酸曱酯(3.43g,12.5mmol)的DMF(50ml)溶液中，然后加入DIPEA(4.4ml，25mmo1)。將所得混合物在80。C攪拌3h,真空濃縮，用CH2Cl2(150ml)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(2x50ml)、鹽水(50ml)洗滌，Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將所述殘余物用硅膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酉旨/己烷(1:5-1:2)),得到標(biāo)題化合物2.6g(75。/。)，為棕色固體。'HNMR(400MHz,氯仿-D)S:0.94-1.12(m,2H),1.13-1.30(m,3H),1,62-1.82(m，6H),3.44(d，2H),4.42(s,2H),7.60-7.71(m，3H)。步驟C:7-氨基-2-(環(huán)己基曱基)-異吲哚啉-l-酉同將氯化銨(2.66g，49.7mmol)加入到攪拌下的2-(環(huán)己基曱基)-7-硝基異吲哚啉-l-酮(2.73g,9.95mmol)的MeOH(100ml)溶液中，接著加入鋅粉(6.50g,99.5mmo1)。將所得混合物在68。C攪拌lh,冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，接著用MeOH(2x30ml)洗滌。將所述濾液蒸發(fā)，用CH2C2(150ml)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(2x50ml)、鹽水(50ml)洗滌，接著用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物2.38g(98。/。)，為淺黃色固體，其在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下就使用。'HNMR(400MHz，氯仿-D)S:0.94-U0(m，2H),1.12-1.30(m,3H)，.61-1.77(m，6H),3.36(d,2H),4.25(s，2H)，5.19(寬單峰，2H),6.56(d，1H),6.68(d，1H),7.22(dd，1H)。55實(shí)施例22N-P-(環(huán)己基曱基)—3-氧代-異吲哚啉-4-基](4-曱基萘基)曱酰胺步驟A:N-[2-(環(huán)己基曱基)-3-氧代-異吲哚啉-4-基](4-曱基萘基)曱酰胺將7-氨基-2-(環(huán)己基曱基)異吲哚啉-l-酮(0.151g,0.610mmol)加入到攪拌下的4-曱基萘-l-曱酰氯(0.227g，1.22mmol;關(guān)于制備，參見(jiàn)下列步驟B)的CH2Cl2(10ml)溶液中，接著加入三乙胺(0.260ml，1.86mmo1)。將所得反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用CH2Cl2(20ml)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，接著用Na2S04干燥。減壓除去溶劑。將所得殘余物用硅膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酯/己烷(l:10-1:5)),得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物，將所述化合物用乙酸乙酯結(jié)晶，得到白色固體，0.2g(79%)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)5:0.90-1.08(m,2H),1.10-1.32(m，3H),1.60-1.79(m，6H)，2.73(s，3H),3.38(d,2H),4.40(s，2H)，7.15(d,1H),7.37(d,1H)，7.52-7.62(m,3H)，7.81(d,1H)，8.01-8.08(m，1H)，8.57-8.64(m,1H),8.77(d，1H),11.02(s,1H).;MS(ESI)(M+H)+=412.99;0271128>1202分析計(jì)算值C,78.61;H,6.84;N,6.79;實(shí)測(cè)值C,78.21;H,7.05;N,6.86。步驟B:4-曱基萘甲酰氯將草酰氯(0.53m1,6.1mmol)加入到攪拌下的4-曱基萘羧酸(0.227g，1.^mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中，接著加入無(wú)水DMF(2-3滴)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?h,蒸發(fā)并在真空中干燥0.5h。得到標(biāo)題酰氯化合物，沒(méi)有對(duì)其進(jìn)一步純化就在步驟A中使用。N-[2-(環(huán)己基曱基)-3-氧代-異吲哚啉-4-基](4-曱氧基萘基)曱酰胺步驟A:N-[2-(環(huán)己基曱基)-3-氧代-異吲。朱啉-4-基](4-曱氧基萘基)曱酰胺按照與實(shí)施例22步驟A采用的相同的通用方法，使7-氨基-2-(環(huán)己基曱基)異吲哚啉-l-酮(0.122g，0.500mmol)與4-甲氧基萘?xí)貂Ｂ?0,202g,l.OOmmol;按照實(shí)施例22步驟B的方法制備)和三乙胺(0.21m1,1.5mmol>^CH2Cl2(10ml)中反應(yīng)，之后通過(guò)硅膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酯/己烷(1:10-1:5)),得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物，將其用乙酸乙酯結(jié)晶，得到白色固體0.11g(52%)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)5:0.94-1.08(m,2H)，1.12-1.28(m,3H),1.60-1.78(m,6H)，3.40(d，2H),4.04(s，3H),4.40(s，2H),6.86(d,1H),7.14(d,1H)，7.50-7.62(m，3H),7.92(d,1H),8.32(d，1H),8,68(d,1H),8.76(d，1H)，11.08(s,111);MS(ESI)(M+H)+=428.98;(]271{28化03分析計(jì)算值:C，75.68;H,6.59;N,6.54;實(shí)測(cè)值C，75.44;H,6.71;N,6.60。57實(shí)施例24N-[2-(環(huán)己基曱基)-3-氧代異吲哚啉-4-基](4-氟萘基)曱酰胺步驟A:N-P-(環(huán)己基曱基)-3-氧代異吲哚啉-4-基](4-氟萘基)曱酰胺按照與實(shí)施例22步驟A采用的相同的通用方法，使7-氨基-2-(環(huán)己基甲基)異吲哚啉-l-酮(0.147g,0.600mmol)與4-氟萘?xí)貂Ｂ?0.170g,0.900mmol;按照實(shí)施例22步驟B的方法制備)和三乙胺(0.26ml，1.8mmol)在CH2Cb(10ml)中反應(yīng)，通過(guò)硅膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酯/己烷(1:10-1:5))，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物。將所述化合物用乙酸乙酉旨/己烷(l:3)結(jié)晶，得到白色固體0.18g(72。/0)。'HNMR(400固z，氯仿-D)5:0.92-1.08(m，2H)，U0-1.29(m,3H)，1.60-1.80(m,6H),3.39(d,2H),4.38(s,2H),7.12-7.23(m,2H)，7.54-7.68(m,3H),7.89(dd,1H)，8.16(dd,1H),8.63(dd，1H)，8.74(d,1H),11.09(s,1H);MS(ESI)(M+H)+=416.97;026;2^1^202分析計(jì)算值:C，74.98;H，6.05;N，6.73;實(shí)測(cè)值C,74.90;H,6.04;N,6.84。-N-[2-(環(huán)己基曱基)-3-氧代-異吲哚啉-4-基]曱酰胺45°C，通過(guò)注射器泵(syringepump)將4-(二曱基氨基)萘?xí)貂Ｂ?0.275g，1.18mmo1;按照'實(shí)施例22步驟B的方法制備)的CH2Cl2/ClCH2CH2Cl(10ml/10ml)溶液歷時(shí)7h滴加到攪拌下的7-氨基-2-(環(huán)己實(shí)施例25基曱基)異吲哚啉-l-酮(0.17g,0.70mmol)、吡咬(0.40ml，5.0mmol)的ClCH2CH2Cl(60ml)溶液中。加完后，將所述反應(yīng)混合物攪拌8h,然后冷卻至室溫，用CH2Cl2(40ml)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(50ml)、水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將所述殘余物用硅膠快速色語(yǔ)法純化(使用乙酸乙酯/己烷(1:10-1:5))，接著用制備型TLC(CH2Cb/己烷，1:1)純化，得到標(biāo)題化合物。將所述化合物用乙酸乙酯/己烷(l:3)結(jié)晶，得到純化合物0.14g(45%),為淺黃色固體。'HNMR(400MHz,氯仿-D)S:0.92-1.30(m,5H),1.58-1.80(m，6H),2.92(s,6H),3.38(d,2H)，4.38(s，2H),7.05(d,1H),7.16(d，1H)，7.42-7.62(m,3H),7.84(dd,1H),8.12(dd，1H)，8.63(d,1H),8.76(d,1H),lL06(s,1H);MS(ESI)(M+H)+=442.02;(:281131>1302分析計(jì)算值:C，76.16;H,7.08;N,9.52:實(shí)測(cè)值C，75.96;H,7.45;N，9.29。-N-[2-(環(huán)己基曱基)-3-氧代-異吲哚啉-4-基]甲酰胺按照與實(shí)施例22步驟A采用的相同的通用方法，使7-氨基-2-(環(huán)己基曱基)異口引哚啉-l-酮(0.147g,0.600mmol)與4，7-(二甲氧基)萘?xí)貂Ｂ?0.210g，0.900mmol;按照實(shí)施例22步驟B的方法制備)和三乙胺(0.26ml，1.8mmol)在CH2Cl2(10ml)中反應(yīng)，然后通過(guò)硅膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酯/己烷(1:10-1:5))，接著用制備型TLC(CH2Cb/己烷，2:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色泡沫狀物，將其用乙酸乙酉旨/己烷(l:3)結(jié)晶，得到淺黃色固體，為0.2g(73%)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)5:0.94-1.08(m,2H)，1.12-1.28(m,3H)，1.60-1.80(m,6H),3.41(d，2H)，3.94(s，3H)，4.02(s,3H),4.40(s，2H),6.74(d，1H)，7.10-7.18(m,2H),7.56(dd，1H),7.93(d,1H),8.14(d,1H)，8.22(d,1H)，8.74(d，III),11.09(s，1H);MS(ESI)(M+H)+=459.02;(:28113(^204分析計(jì)算值:C,73.34;II，6.59;N，6.11實(shí)測(cè)值C，73.52;H,6.48;N,6.03。實(shí)施例2659基-N-口-氧代-2-(2&3,4,5,6-四氫吡喃-4-基曱基)異吲哚啉-4-基)曱酰胺步驟A:萘基-N-[3-氧代-2-(2H-3,4，5,6-四氫吡喃-4-基甲基)異吲哚啉-4-基)甲酰胺將l-萘甲酰氯(0.18ml，1.2mmol)加入到攪拌下的7-氨基-2-(2H-3，4，5,6-四氳吡喃-4-基曱基)異吲哚啉-l-酮(0,148g,0.600mmol;關(guān)于制備，參見(jiàn)下列步驟B和C)的CH2Cb(10ml)溶液中，接著加入三乙胺(0.26ml，1.8mmo1)。將所述反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用CH2Cl2(20ml)稀釋，用飽和NaHC03溶液(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，接著用Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所述殘余物用硅膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酯/己烷(1:2-1:1)),得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物，將其用乙酸乙酯結(jié)晶，得到一種白色固體，0.15g(62%)。'H雨R(400MHz,氯仿-D)S:1.30-1.62(m，4H),1.92-2.08(m,1H)，3.32(dd,2H)3.42(d,2H),3.84(dd,2H)，4.40(s,2H),7.16(d，1H)，7.48-7.64(m,4H),7.80-7.90(m,2H),7.94(d,1H),8.54(d,1H),8.76(d,1H),11.02(s,1H);MS(ESI)(M+H)+=400.88;€25&4:^203分析計(jì)算值C,74.98;H,6.04;N,6.99;實(shí)測(cè)值C,74.82;H,5.99;N,7.15。步驟B:7-硝基-2-(2H-3,4,5,6-四氫吡喃-4-基曱基)異吲哚啉-l-酉同將4-氨基曱基四氫吡喃(2.00g,17.4mmol)加入到攪拌下的2-溴甲基-6-硝基-苯甲酸甲酯(4.76g,174mmol)的無(wú)水DMF(80ml)溶液中，接著加入DIPEA(6.0ml，34mmo1)。將所得混合物在80。C攪拌3h，真空進(jìn)行濃縮，用CH2Cl2(150ml)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(2x50ml)、鹽水(50ml)洗滌，Na2S04千燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所得殘余物用硅膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酯/己烷(1:1-2:1))，得到標(biāo)題化合物(化合物5)3.42g(71。/。)，為棕色固體。'HNMR(400MHz,氯仿-D)S:1.36-1.50(m,2H),1.54-1.65(m,2H)，1.98-2.12(m，1H)，3.36(dd2H)，3.50(d,2H),3.98(dd,2H),4.49(s,2H),7.60-7.76(m,3H)。步驟C:7-氨基-2-(2H-3,4,5，6-四氫吡喃-4-基甲基)異吲哚啉-1-酉同將氯化銨(3.37g,61.9mmol)加入到攪拌下的7-硝基-2-(2H-3,4,5,6-四氫吡喃-4-基甲基)異。引咮啉-1-酮(3.42g，12.4mmol)的MeOH(100ml)溶液中，接著加入鋅粉(8.11g，124mmo1)。將所得混合物在68。C攪拌lh，冷卻至室溫，過(guò)濾通過(guò)硅藻土，接著用MeOH(2x30ml)洗滌。將所述濾液蒸發(fā)，用CH2Cb(150ml)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(2x50ml)、鹽水(50ml)洗滌，接著用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(化合物6)2.9g(95。/。)，為淺黃色固體，沒(méi)有對(duì)其進(jìn)一步純化就使用。'HNMR(400MHz,氯仿-D)S:1.36-1.48(m，2H)，1.57-1.66(m，2H)，1.92-2.06(m,1H),3.36(dd,2H)，3.42(d，2H),3.98(dd,211),4.32(s,2H),5,20(寬單峰，2H)，6.57(d，1H)，6.68(d,1H),7.24(dd，1H)。(4—曱基萘基)—N—[3—氧代-2-(2H-3，4,5,6-四氬吡喃-4-基曱基)異吲哚啉-4-化合物6實(shí)施例2861基)甲酰胺按照與實(shí)施例22步驟B采用的相同的通用方法，使7-氨基-2-(2H-3,4,5,6-四氳吡喃-4-基曱基)異吲哚啉-l-酮(0.148g，0.600mmol)與4-曱基萘?xí)貂Ｂ?0.223g，1.20mmol;按照實(shí)施例22步驟B的方法制備)和三乙胺(0,26ml，〗.8mmol)在CH2Cl2(10ml)中反應(yīng)，然后通過(guò)硅膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酯/己烷(1:1-2:1))，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物，將其用乙酸乙酯/己烷(1:1)結(jié)晶，得到白色固體0.18g(72%)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)S:1.32-1.44(m，2H),1.46-1.62(m,2H),1.92-2.08(m，1H),2.74(s，3H)，3.34(dd，2H),3.42(d,2H),3.92(dd,2H),4.42(s,2H),7.16(d,1H)，7.36(d,1H),7.52-7.62(m,311),7.78(d,1H),8.06(dd,1H),8.58(dd，1H),8.76(d,1H),10.98(s,1H);MS(liSI)(M+H)+=414.93;(:26&6^03分析計(jì)算值:C,75.34;H，6.32;N，6.76;實(shí)測(cè)值C，75.51;H，6.30;N,6.卯。(4-曱氧基萘基)-^[3-氧代-2-(211-3，4,5,6-四氫吡喃-4-基甲基)異吲哚啉一4—基)曱酰胺按照與實(shí)施例22步驟B采用的相同的通用方法，使7-氨基-2-(2:-3,4,5,6-四氮吡喃-4-基甲基)異吲哚啉-l-酮(0.123g，0.500mmol)與4-曱氣基萘?xí)貂Ｂ?0.202g，l.OOmmol;按照實(shí)施例22步驟B的方法制備)和三乙胺(0.21m1,實(shí)施例29621.5mmol)在CH2Cl2(10ml)中反應(yīng)，然后通過(guò)硅膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酉旨/己烷(1:1-2:1))，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物，將其用乙酸乙酯/己烷(l:l)結(jié)晶，得到白色固體0.17g(79。/。)。'HNMR(400MHz，氯仿-D)5:1.36-1.47(m,2H)，1.54-L64(m,2H)，1.92-2.08(m,1H)，3.36(dd,2H),3.46(d,2H〉3,92-4.02(m,2H)，4.05(s,3H),4.42(s，2H),6.86(d,1H),7.15(d，1H),7.50-7.62(m:3H)，7.92(d,1H)，8.32(d，1H),8.67(d，1H)，8.76(d,1H),ll.Ol(s,1H);MS(ESI)(M+H)+=430.99;(:26仏6:^204分析計(jì)算值C，72.54;H,6.09;N,6.51;實(shí)測(cè)值C,72.61;H,6.07;N,6.59。(屯氟萘基)-N-[3-氧代-2_(21^3,4,5,6-四氫吡喃-4-基甲基)異吲哚啉-4-基)曱酰胺按照與實(shí)施例22步驟A采用的相同的通用方法，使7-氨基-2-(2H-3,4,5,6-四氫吡喃-4-基曱基)異吲哚啉-l-酮(0.148g,0.600mmol)與4-氟萘甲酰氯(0.]70g，0.900mmol;按照實(shí)施例22步驟B的方法制備)和三乙胺(0.26ml，1.8mmol)在CH2Cl2(10ml)中反應(yīng)，然后通過(guò)硅膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酯/己烷(1:1-2:1)),得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物，將其用乙酸乙酯結(jié)晶，得到白色固體0.18g(720/。)。'HNMR(400MHz，氯仿-D)5:1.32-1.48(m,2H)，1.54-1.64(m,2H),1.92-2,08(m,1H)，3.36(dd,2H),3.45(d，2H),3.97(dd，2H),4.43(s,2H)，7.14-7.24(m,2H),7.56-7.66(m，3H)，7.89(dd,1H),8.17(dd，1H)，8.63(dd,1H),8.74(d,1H),11.04(s，IH);MS(ESI)(M+H)+=418.96;C25H23FN2〇3分析計(jì)算值C，71.76;H，5.54;N，6.69實(shí)測(cè)值C,71.73;H,5.50;N,6.82。f4-(二甲基氨基)萘基)]-N-[3-氧代-2-(2H-3,4，5，6-四氫吡喃-4-基曱基)異吲哚啉—4_基1曱酰胺實(shí)施例30實(shí)施例3163按照與實(shí)施例6相同的方法，使7-氨基-2-(2H-3，4，5，6-四氫吡喃-4-基曱基)異吲哚啉-l-酮(0.172g，0.700mmol)與4-(二曱基氨基)萘?xí)貂Ｂ?0.301g,1.40mmol;按照實(shí)施例22步驟B的方法制備)和吡咬(0.50ml，6.2mmol)在aCH2CH2Cl/CH2Cl2(60ml/10ml)中反應(yīng)，然后通過(guò)硅膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酯/己烷(l:1-2:1))，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，將其用乙酸乙酯/己烷(1:1)結(jié)晶，得到淺黃色固體0.25g(800/0)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)5:1.32-1.46(m，2H),1.54-1.66(m，2H),I.92-2.07(m,1H)，2.94(s,6H),3.36(dd，2H),3.46(d,2H)，3.97(dd,2H),4.42(s,2H)，7.04(d,1H)，7.14(d,1H),7.46-7.64(m,3H),7.82(d,1H)，8.22(dd，1H),8.62(dd，1H),8.76(d，1H),10,98(s,IH);MS(ESI)(M+H)+=444.01;〔27&9>^03分析計(jì)算值C，73.11;H,6.59;N，9.47;實(shí)測(cè)值C,73.02;H，6.40;N,9.43。-N-[3-氧代-2-(2H-3,4,5,6-四氫吡喃-4-基甲基)異吲。呆啉—4-基]曱酰胺按照與實(shí)施例22步驟A采用的相同的通用方法，使7-氨基-2-(2H-3,4,5,6-四氫吡喃-4-基曱基)異吲哚啉-l-S同(0.148g,0.600mmol)與4,7-二甲氧基萘?xí)貂Ｂ?0.210g，0.900mmol;按照實(shí)施例22步驟B的方法制備)和三乙胺(0.26m1,1.8mrnol)在CH2Cl2(10ml)中反應(yīng)，然后通過(guò)硅膠快速色譜法純化(使用乙酸乙實(shí)施例32酯/己烷(1:1-2:1)),得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物。將所述化合物用乙酸乙酉旨/己烷(l:l)結(jié)晶，得到白色固體0Jg(720/。)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)S:1.34-1.48(m,2H),1.55-1.64(m,2H)，1.90-2.18(m,1H),3.36(dd,2H),3.46(d,2H),3.94(s,3H)，3.97(dd，2H),4.04(s,3H),4.43(s,2H),6.75(d，1H),7.10-7.20(m,2H),7.58(dd,1H),7.94(d,1H)，8.15(d,1H),8.22(d，1H)，8.75(d，1H),ll.Ol(s,IH);MS(ESI)(M+H)+=460.98;<327&8:^205分析計(jì)算值C,70,42;H,6.13;N,6.08;實(shí)測(cè)值C,71.11;H,6.24;N，6.15。實(shí)施例33N—12-(嗎啉-4-基乙基)-3-氧代-異吲哚啉-4-基]萘基甲酰胺步驟A:N-[2-(嗎啉-4-基乙基)-3-氧代異吲哚啉-4-基]萘基曱酰胺按照與實(shí)施例22采用的相同的通用方法，使7-氨基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)異吲哚啉-l-酮(150mg,0.57mmol;按照下列步驟B和C制備)與1-萘?xí)貂Ｂ?0.086ml,0.57mmol)在無(wú)水CH2Cl2(15ml)和三乙胺(0,16ml，U4mmol)中反應(yīng)，得到粗產(chǎn)物。將所述產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(使用乙酸乙酯/己烷(3:7))，接著用CH2Cl2/己烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.090g(37。/。)，為固體。'HNMR(400MHz,甲醇哉)5:2.64(t,2H);3.3(寬單峰，3H),3.65(t,4H)，3.7(t,2H),4.6(s,652H),4.85(s,2H),7.30(d,lH),7.62-7.52(m，4H),7.84(d,1H),7.98(d,1H),8.10(d,1H),8,45(d，1H)，8.58(d，1H);MS(ESI)(M+H)+=416.01;(325;25^03分析計(jì)算值C，72.27;H,6.06;N，10.1〗；實(shí)測(cè)值C，71.94;H，5.98;N，9.91。步驟B:2-(2-嗎啉-4-基乙基)-7-硝基異口51哚啉-1-酮向2-(溴曱基)-6-硝基苯曱酸曱酯(l.37g，5mmol)的DMF(30ml)溶液中加入2-嗎啉-4-基乙烷胺(0.65ml，5.04mmo1)，接著加入DIPEA(1.73ml,14.25mmo1)，將所得溶液在85。C攪拌3h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，所述殘余物溶解在CH2Cl2(300ml)中，用飽和NaHCO3溶液(2xl00ml)、鹽水(lxl00ml)洗滌，Na2S04中干燥。然后減壓除去溶劑，得到粗化合物，為棕色固體。用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶凈化，得到標(biāo)題化合物0.93g(32。/。)，為黃褐色固體。'IINMR(400MHz，氯仿-D〕S:2.5(s,br,4H)，2.66(t，2H),3.69(t，4H)，3.75(t,2H)，4.58(s，2H),7.64-7.68(m，2H),7.68陽(yáng)7.25(q,1H);MS(ESI)(M+H)+=291.94。步驟C:7-氨基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)異吲哚啉-l-酮向2-(2-嗎啉-4-基乙基)-7-硝基異吲哚啉-l-酮(0.330g,1.13mmol)的無(wú)水Me()H(23ml)溶液中加入NH4Cl(0.3g,5.66mmo1)，接著加入鋅粉(7.39g,113mmo1),將所得反應(yīng)混合物在70。C攪拌lh。將混合物冷卻至室溫，接著過(guò)濾通過(guò)硅藻土。濃縮濾液，將所得產(chǎn)物溶于CH2Cl2(50ml)中，用飽和NaHC03溶液(2x25ml)、鹽水(lx25ml)洗滌，Na2S04干燥。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物0.276g(94。/。)，為黃褐色固體。此物質(zhì)沒(méi)有經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。'IINMR(400MHz,氯仿-D》2.5(寬單峰，4H),2.6(t，2H),3.68-3.60(m，7H,),4.40(s,2H),5.20(s,br,2H)，6.58(d，1H),6.65(d,1H)，7.22(m，1H);MS(I;SI)(M+H)4=261.94。NO，066實(shí)施例344-甲基-N-[2-(2-嗎啉代乙基)-1-氧代異吲哚啉-7-基萘-1-曱酰胺按照實(shí)施例22步驟B采用的相同的通用方法，使7-氨基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)異吲哚啉-l-酮(0.15g,0.57mmol)與4-曱基萘?xí)貂Ｂ?0.40g,1.14mmol;按照實(shí)施例22步驟B的方法制備)和三乙胺(0.16ml，U4mmol)在CH2Cl2(20ml)中反應(yīng)，得到粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物用CH2CV己烷結(jié)晶純化。所得標(biāo)題化合物0.085g(340/。)，為米色固體。'HNMR(400MHz,氯仿-Q)5:2.5(寬單峰，4H)，2.6(t,2H),2.75(s,3H),3.75-3.65(m,6H)，4.52(s,2H)，7.18(d，1H),7.38(d，lH)，7.60-7.55(m，3H)，7.8(d，1H)，8.08-8.02(m,1H),8.64-8.56(m,1H),8.75(d,1H);MS(ESI)(M+H)+=430.03;HPLC:97.67;〇26&71^03分析計(jì)算值C,72.71;H,6.34;N,9.78;實(shí)測(cè)值C,72.57;H,6.23;N,9.72。實(shí)施例35(4-甲氧基萘基)-N-[2-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-氧代-異吲哚啉-4-基]曱酰胺\OMe按照與實(shí)施例22步驟B采用的相同的通過(guò)方法，使7-氨基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)異吲哚啉-l-酮(0.150g,0.57mmol)與4-曱氧基萘?xí)貂Ｂ?0.250g，1.14mmol;按照實(shí)施例2步驟B的方法制備)和三乙胺(0.16ml，1.14mmol)在無(wú)67水CH2Cl2(20ml)中反應(yīng)，經(jīng)硅膠色i普法(使用乙酸乙酯/己烷(3:7))純化后，得到固體形式的標(biāo)題化合物。用CH2Cl2/己烷結(jié)晶，得到固體0.095g(380/。)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)5:2.5(寬單峰，4H),2.65-2.58(m,2H),3.68(寬單峰，6II),4.15(s,3H),4.5(s,2H),6.88(d，1H),7.18(d，lH),7.62-7.50(m,3H),7.9(d,1H),8.32(d，1H)，8.65(d,1H)，8.75(d,1H);MS(ESI)(M+H)+=445.93HPLC:97,36;C26H27N304分析計(jì)算值C70.10,H6.11，N9.43;實(shí)測(cè)值C69.56,H5.93，N9.19。實(shí)施例36(4_甲氧基萘基)-N-[3-氧代-2-(2-哌啶基乙基)異吲哚啉-4-基]曱酰胺步驟A:(4-曱氧基萘基)-N-[3-氧代-2-(2-哌啶基乙基)異吲哚啉4-基]甲酰胺按照與實(shí)施例22步驟B采用的相同的通用方法，使7-氨基-2-(2-(哌啶-l-基乙基)異。引。呆啉-1-酮((U50g,0.58mmol;關(guān)于制備，參見(jiàn)下列步驟B和C)與4-曱氧基萘甲酰氯(0.250g，1.14mmol)(按照實(shí)施例22步驟B的方法制備)和三乙胺(0.16ml，1.14mmol)在CH2Cl2(20ml)中反應(yīng)，然后通過(guò)硅膠色譜法(使用CH2CWMeOH(9:l))純化，得到標(biāo)題化合物。用0^02/己烷結(jié)晶，得到固體0.160g(62。/。)。'HNMR(400MHz，氯仿-D)5:1.45(寬單峰，2H),1.55(寬單峰,6H),2.49-2.38(寬單峰，4H)，3,72-3.65(m，2H),4.05(s,3H),4.55(s，2H),6.86(d,1H),7.15(d，1H),7.62-7.48(m,3H),7.92(d，1H)，8.32(d,1H)，8.65(d,1H)，8,75(d1H);MS(ESI)(M+H)+=444.01;(327!129>4303分析計(jì)算值:C73.11,H6.59,N9.47;實(shí)測(cè)值C73.41,H6.65，N9.24。步驟B:7-硝基-2-(2-(哌啶-1-基乙基)異吲哚啉-1-酮向2-(溴甲基)-6-硝基苯曱酸曱酯(4.0g,14.6mmol)的無(wú)水DMF(88ml)溶液中加入2-(派咬-l-基)乙胺(2.1ml，14.6mmol)和DIPEA(7.23ml，41.61mmo1),接著將所得混合物在85。C攪拌3h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物溶解在ClI2Cl2(880ml)t,接著用濃NaHCO3溶液(2x450ml)、鹽水(lx450ml)洗滌，Na2S04干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體。將所述化合物用CH2CV己烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物3.2g(76。/。)，為黃褐色固體。'HNMR(400MHz,氯仿-D)5:l唇1.50(m,2H),1.50-1.64(m,4H),2.44(寬單峰，4H)，2.60(t，2H),3.70(t,2H)，4.60(s,2H),7.60-7.70(m，2H),7.69-7.78(d,1H)。步驟C:7-氨基-2-(2-(哌啶-1-基乙基)異吲哚啉-1-酉同向7-硝基-2-(2-(哌啶-l-基乙基)異吲哚啉-l-酮(3.2g，11.07mmol)的無(wú)水Mc()H(240ml)溶液中加入NH4Cl(2.93g，55.35mmo1)，接著加入鋅粉(72g,1107mmo1),將所得反應(yīng)混合物在70。C攪拌lh。然后將混合物冷卻至室溫，過(guò)濾通過(guò)硅藻土。所得固體用MeOH(2x250ml)洗滌，所得濾液真空濃縮。將所的殘余物溶于CH2Cl2(500ml)中，濾出不溶部分，濾液用飽和NaHC03溶液(2x250ml)、鹽水(lx250mL)洗滌，Na2S04千燥。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(化合物ll)2.76g(96。/。)，為淺黃色固體，其沒(méi)有經(jīng)進(jìn)一步純化就使用。'IINMR(400MHz,氯仿-D)3:1.50-1.40(m,2H),1.65-l,54(m，5H),2.45(寬單峰，4H,)，2.55(t,2H),3.65(t,2H)，4,4(s,2H),6.56(d，1H),6.7(d,1H),7.2(d，1H);MS(ESI)(M+H)+=259.95。實(shí)施例37(4-氟萘基)-]^-[3-氧代-2-(2-哌啶基乙基)異吲哚啉-4-基]甲酰胺按照與實(shí)施例22步驟B采用的相同的通用方法，使7-氨基-2-(2-(哌啶-l-基乙基)異吲哚啉-l-酮(0.200g，0.77mmol)與4-氟萘?xí)貂Ｂ?0.240g,1.15mmol;按照實(shí)施例22步驟B的方法制備)在CH2Cl2(30ml)中反應(yīng)，通過(guò)硅膠色譜法使用CH2Cl2/MeOH(98:2-95:5)純化后，得到固體形式的標(biāo)題化合物0.195g(57%)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)5:l'20(s，2H),1.40(寬單峰，4H),2.40(寬單山奪，3H),2.60(s,2H),3.65(s,2H),4.45(s，2H)，7.20-7.15(m,2H)，7.65-7.50(m，3H),7.85(d,1H),8.2(d,1H),8.6(d,1H)，8,7(d,1H);C26H26FN302分析計(jì)算值C72.37,H6.07，N9.74;實(shí)測(cè)值C71.40,H5.74，N9.25;MS(ESI)(M+H)+=432.03。關(guān)于4_羥基萘化合物的方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>實(shí)施例38N-卩-(環(huán)己基甲基)-3-氧代異吲哚啉-4-基l(4-羥基萘基)曱酰胺步驟A:N-[2-(環(huán)己基甲基)-3-氧代-異吲哚啉-4-基](4-羥基萘基)曱酰胺將10。/。把/碳(0.050g)加入到攪拌下的N-[2-(環(huán)己基曱基)-3-氧代-異吲哚啉—4—基][4-(苯基曱氧基)萘基]曱酰胺(0.14g,0.28mmol;關(guān)于制備，參見(jiàn)下列步驟B)的MeOH/THF(10ml/20ml)溶液中。將所得混合物在氫氣氛中攪拌2.5h,然后過(guò)濾通過(guò)硅藻土，用THF(四氫呋喃，2xl5ml)洗滌。蒸發(fā)所得濾液，得到標(biāo)題化合物，將其用CH2Cl2洗滌，得到標(biāo)題化合物0.090g(78。/。)，為白色固體。'HNMR(400MHz，二曱亞砜-D6)S:0.84-1.OO(m,2H)，1.04-1.26(m,311),1.54-1.80(m,6H),3.33(s,2H),4.50(s,2H),6.98(d,1H)，7.28(d,1H),7.50-7.68(m,3H),7.82(d,1H),8.26(d,1H),8.52(d,1H),10.98(寬單峰，1H)，11.02(s，lH);MS(ESI)(M+H)+=414.97;(:261126>^03分析計(jì)算值:C，75.34;H，6.32;N,6.76;實(shí)測(cè)值C,75.55;H,6.29;N,6.92。步驟B:N-[2-(環(huán)己基曱基)-3-氧代-異吲哚啉-4-基][4-(笨基曱氧基)萘基]甲酰胺71按照與實(shí)施例22步驟A采用的相同的通用方法，使7-氨基-2-(環(huán)己基甲基)異吲哚啉-l-酮(0.135g,0.55Ommo1)與4-(苯基曱氧基)萘甲酰氯(0.230g，0.827mmol;按照實(shí)施例22步驟B的方法制備)和三乙胺(0.24ml，1.7mmol)在a〗2Cl2(10ml)中反應(yīng)，通過(guò)硅膠快速色譜法純化(使用CH2CV己烷(1:3-1:1)),得到標(biāo)題化合物0.26g(94。/。)，為淺白色固體。'HNMR(400MHz,氯仿-D)S:0.92-1,30(m，5H)，1.60-1.80(m,6H),3.38(d，2H),4.38(s,2H),5.30(s,2H)，6.92(d,1H),7.16(d，1H),7.30-7.64(m，8H),7.89(d,1H),8.38(d,1H),8.72(dd,III),8.84(d,1H)，11.05(s,1H)。實(shí)施例39-N-[3-氧代-2-(2H-3,4，5,6-四氫吡喃-4-基曱基)異吲哚啉_4-基1甲酰胺步驟A:[4-(羥基)萘基)]-N-[3-氧代-2-(2H-3,4,S,6-四氫吡喃-4-基曱基)異。引咪啉_4—基]甲酰胺將10。/。4巴/碳(0.050g)加入到攪拌下的N-[3-氧代-2-(2H-3，4，5，6-四氬吡喃-4-基甲基)異吲哚啉基][4-(苯基曱氧基)萘基]曱酰胺(0.14§,0.28mmol;關(guān)于制備，參見(jiàn)下列步驟B)的MeOH/THF(10ml/20ml)溶液中。將所述混合物在氪氣氣氛中攪拌2.5h,然后過(guò)濾通過(guò)硅藻土，用THF(2xl5ml)洗滌。將所述濾液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，將其用CH2Cl2洗滌，得到標(biāo)題化合物0.090g(78。/。)，為白色固體。'HNMR(400MHz，二曱亞石風(fēng)-D6)5:1.12-1.28(m，2H),1.46-1.56(m,2H),1.90-2.04(m，1H),3.24(dd,2H),3.38(d,2H),3.82(dd,2H),4.54(s,2H)，6.98(d,1H),7.29(d,1H)，7.51-7.66(m,3H),7.81(d,1H)，8.25(d，1H):8.52(d，2H)，10.96(s，1H),11.03(s，1H);MS(ESI)(M+H)+=416.94;C25H24N204分析計(jì)算值C，72.10;H,5.81;N，6.73;實(shí)測(cè)值C,70.63;H，5.94;N，6.69。步驟B:N-[3-氧代-2-(2H-3，4，5,6-四氫吡喃-4-基曱基)異吲哚啉基][4-(苯基曱氧基)萘基]曱酰胺按照與實(shí)施例22步驟B采用的相同的通用方法，使7-氨基-2-(2H-3，4，5,6-四氬吡喃-4-基甲基)異吲哚啉-l-酮(0.136g,0.550mmol)與4-(苯基曱氧基)萘?xí)貂Ｂ?0.230g,0.827mmol;按照實(shí)施例22步驟B的方法制備)和三乙胺(0.241111,1.6mmol)在CH2Cl2(10ml)中反應(yīng)，然后通過(guò)硅膠快速色譜法純化(使用乙酸乙酯/01202(1:10-1:5)),得到標(biāo)題化合物0.26g(940/0)，為白色固體。'HNMR(400MHz,氯仿-D)S:1.32-1.62(m，4H),1.92-2.08(m,1H)，3.34(dd，2H)，3.44(d，2H),3,96(dd,2H),4.04(s,2H),5.28(s,2H),6.92(d,1H)，7.14(d,1H),7.32-7.64(m,8li),7.88(d,1H),8.38(d,1H),8.68(d，2H),8.74(s,1H)，10.98(s,1H)。7權(quán)利要求1.一種式I化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或它們的混合物其中，R1獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、氨基、乙酰基氨基、乙?；趸?、羥基、C1-6烷氧基、羥基-C1-6烷氧基、芐氧基、-OCH2-C(＝O)-R4、-OS(＝O)2-R4、C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C2-6烯基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、C1-6烷基氨基-、二-C1-6烷基氨基和氨基；R2選自其中在定義R2中使用的所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、羥基、羥基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基-C6-10芳基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基-、二-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-氨基-羰基、C2-5雜芳基-羰基、C2-5雜環(huán)烷基-羰基、C6-10芳基羰基、C2-5雜環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-、C2-5雜芳基、C2-5雜芳基-C1-6烷基-、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基-；R3選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6環(huán)烷基、C4-6環(huán)烯基、C1-6烷氧基和C2-5雜環(huán)烷基；其中在定義R3中使用的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6環(huán)烷基、C4-6環(huán)烯基、C1-6烷氧基和C2-5雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、羥基、羥基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基-C6-10芳基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基-、二-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-氨基-羰基、C2-5雜芳基-羰基、C2-5雜環(huán)烷基-羰基、C6-10芳基羰基、C2-5雜環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-、C2-5雜芳基、C2-5雜芳基-C1-6烷基-、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基-；R4選自C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基、羥基-C1-6烷基氨基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基-、二-C1-6烷基氨基、羥基氨基、C1-6烷氧基氨基-、芐基氨基、C2-5雜環(huán)烷基、C2-5雜芳基和C2-5雜芳基-C1-6烷基-；X選自-C(＝O)-和-CH2-；和m和n獨(dú)立地選自0、1、2、3、4和5，條件是R3不是任選被取代的2，6-二氧代哌啶-3-基。2.權(quán)利要求l所述的化合物，其中，R'選自氫、曱氧基、2-羥基乙氧基、芐氧基、乙?；趸鸵阴；被?。3.權(quán)利要求l所述的化合物，其中R'選自乙基磺酰氧基和3-三氟丙基磺酰氧基。4.權(quán)利要求l所述的化合物，其中，R"選自羥基、曱氧基、氨基、曱基氨基、二曱基氨基、羥基氨基、曱氧基氨基、芐基氨基、嗎啉基、2-羥基乙基氨基和吡啶基曱基。5.權(quán)利要求l所述的化合物，其中，R'獨(dú)立地選自氫、卣素、羥基、Cw烷氧基、Cw烷基、鹵代C,-6烷氧基、鹵代C"6烷基、氨基、Cw烷基氨基和二-C,-6烷基氨基；R2選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中在定義R2中使用的所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代卣素、卣代Cw烷基、C,.6烷基、卣代C,-6烷氧基、氰基、硝基、C^烷氧基、羥基、雍基-C,-6烷基、氨基、C,.6烷基-C6.,o芳基-、C,-6烷氧基-C,—6烷基-、C卜6烷基羰基、C卜6烷氧基羰基、C卜6烷基氨基-、二-C,—6烷基氨基、二-C^烷基氨基-C^烷基、氨基-C,—6烷基-、C卜6烷基-氨基-羰基、C2—5雜芳基-羰基、C2-5雜環(huán)烷基-羰基、C6-,o芳基羰基、Cw雜環(huán)烷基、Cs-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C,-6烷基-、C2—5雜芳基、C2-5雜芳基-C，-6烷基-、C6-,o芳基和a,Q芳基-Cw烷基-;R3選自C,—6烷基、C2-6烯基、Cw環(huán)烷基、C4-6環(huán)烯基、d-6烷氧基和C2-5雜環(huán)烷基；其中在定義RS中使用的所述C!-6烷基、Cw烯基、Cs-6環(huán)烷基、C"環(huán)烯基、C,-6烷氧基和C2-5雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代卣素、卣代Cw烷基、d-6烷基、卣代Cw烷氧基、C,-6烷氧基、羥基、羥基-C,-6烷基、氨基、C,—6烷氧基-C"烷基-、Cw烷基羰基、C,-6烷氧基羰基、d-6烷基氨基和二-Cw烷基氨基；X選自-C(K))-和-CHr;和m和n獨(dú)立地選自O(shè)、l和2，條件是113不是任選被取代的2,6-二氧代哌啶-3-基。6.權(quán)利要求l所述的化合物，其中，R'是氫；R2選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中在定義R2中使用的所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、鹵代d-6烷基、C"6烷基、鹵代C,-6烷氧基、C^烷氧基、羥基、羥基-Cw烷基、氨基、C"烷氧基-d-6烷基-、C^雜芳基-C,—6烷基-、C,—6烷基氨基-、二-Cw烷基氨基、二-C,-6烷基氨基-CL6烷基；R"選自C,-6烷基、C2-6烯基、C3-6環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、四氬呋喃基和四氫吡喃基；其中在定義RS中使用的所述C卜6烷基、C^烯基、C3—6環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基和四氫吡喃基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C,-6烷基、C,-6烷基、卣代Cw烷氧基、d-6烷氧基、羥基、羥基-C^烷基、氨基、C,-6烷氧基-CL6烷基-、d—6烷基羰基、C^烷氧基羰基、CL6烷基氨基和二-Cw烷基氨基；X選自-C一O)-和-CH2-;和m和n獨(dú)立地選自0、l和2。7.權(quán)利要求l-5任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R'是氫。8.權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R2選自其中在定義R-中使用的所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代卣素、曱基、乙基、甲氧基、曱氧基甲基、芐氧基、二甲基氨基、羥基和三唑基甲基。9.權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R選自環(huán)己基、苯基和萘基，其中所述環(huán)己基、苯基和萘基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、曱基、乙基、曱氧基、曱氧基曱基、芐氧基、二曱基氨基、羥基和三唑基曱基。10.權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)所述的化合物，其中，W選自環(huán)己基、苯基和l-萘基，其中所述環(huán)己基、笨基和l-萘基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代卣素、甲基、乙基、曱氧基、曱氧基甲基、芐氧基、二曱基氨基、羥基和三唑基甲基。11.權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)所述的化合物，其中，W是任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的l-萘基，所述基團(tuán)選自卣素、曱基、乙基、曱氧基、曱氧基曱基、芐氧基、二曱基氨基、羥基和三唑基曱基。12.權(quán)利要求l-ll任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R"選自C,-6烷基、C2-6烯基、C3-6環(huán)烷基和C2-5雜環(huán)烷基，其中所述C,.6烷基、02-6烯基、C3—6環(huán)烷基和C2.5雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自卣素、卣代C,—6烷基、C,-6烷基、叔丁氧羰基、氨基、C,-6烷氧基-Cw烷基-、Cw烷基氨基和二-C,-6烷基氨基，條件是113不是任選被取代的2,6-二氧代哌啶-3-基。13.權(quán)利要求l-ll任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R選自d—6烷基、Q—6烯基、C3—6環(huán)烷基、哌。定基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌。定基和吡咯烷基，其中所述Cu6烷基、Q-6烯基、C3—6環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡咯烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、卣代C^烷基、C,-6烷基、叔丁氧羰基、氨基、C)-6烷氧基-Cw烷基-、C,-6烷基氨基和二-C,—6烷基氨基。14.權(quán)利要求l-ll任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R選自C3—6環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡咯烷基，其中所述C3—6環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基和吡咯烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代卣素、卣代C,-6烷基、C,-6烷基、叔丁氧羰基、氨基、C,-6烷氧基-C卜6烷基-、Cw烷基氨基和二-Q-6烷基氨基。15.權(quán)利要求1-14任一-項(xiàng)所述的化合物，其中n是0。16.權(quán)利要求1-14任一-項(xiàng)所述的化合物，其中n是l。17.權(quán)利要求1-14任一-項(xiàng)所述的化合物，其中n是2。18.權(quán)利要求1-14任一-項(xiàng)所述的化合物，其中m是0。19.權(quán)利要求I-14任--項(xiàng)所述的化合物，其中m是l。20.權(quán)利要求1-14任--項(xiàng)所述的化合物，其中x是-c(二o)-。21.權(quán)利要求1-14任--項(xiàng)所述的化合物，其中X是亞曱基。22.化合物或其藥學(xué)上可"l妄受的鹽，所述化合物選自N-[2-(環(huán)丁基甲基)-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1-萘甲酰胺，N-(2-烯丙基-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基)-1-萘?xí)貂０?，N-(3-氧代-2-丙基-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基)--萘甲酰胺，N-(3-氧代-2-丁基-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-l-萘?xí)貂０?，N-口-[2-(二曱基氨基)乙基]-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-l-萘?xí)貂０?，N-[2-(環(huán)己基曱基)-3-氧代-2,3-二氬-lH-異吲哚-4-基]-l-萘?xí)貂０罚琋-[3-氧代-2-(四氬-2H-吡喃-4-基甲基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1-萘甲酰胺，N-(2-丁基-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-2，3-二曱基苯甲酰胺，2,3-二曱基-N-[3-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基]苯甲酰胺，N-(3-氧代-2-(哌啶-3-基)-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-l-萘甲酰胺，N-l—3-氧代-2-(哌啶-2-基甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]-1-萘甲酰胺，N-(2-[(l-甲基哌啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-1-萘甲酰胺，4-曱氧基-N-[3-氧代-2-(哌啶-2-基甲基)-2,3-二氫-lH-異吲哚4-基]-l-萘甲酰胺，N-[2-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基]-l-萘?xí)貂０罚?-(曱氧基曱基)—N-[3-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-2,3-二氫-lH-異吲哚—4_基]—l-萘?xí)貂０?，N-[3-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基卜4-(1H-1,2,3-三唑-1-基曱基)-1-萘?xí)貂０罚?一{f(2-曱基-1-萘基)甲基]氨基}-2-(2-嗎啉-4-基乙基)異吲哚啉-1-酮，N-(2-烯丙基-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-2，3-二氯苯甲酰胺，N-(2-烯丙基-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基)-1-萘?xí)貂０罚琋-(2-烯丙基-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基)-2-(三氟曱基)苯曱酰胺，N-[2-(環(huán)己基曱基)-3-氧代異吲哚啉-4-基]萘基曱酰胺，N-[2-(環(huán)己基曱基)-3-氧代異吲哚啉-4-基](4-甲基萘基)曱酰胺，N-[2-(環(huán)己基甲基)-3-氧代異吲哚啉-4-基](4-甲氧基萘基)曱酰胺，N一[2-(環(huán)己基甲基)-3-氧代異吲哚啉-4-基](4-氟萘基)曱酰胺，[4-(二曱基氨基)萘基)]-N-[2-(環(huán)己基曱基)-3-氧代異吲哚啉-4-基]曱酰胺，[4,7—(二曱氧基)萘基)]-N-[2-(環(huán)己基曱基)-3-氧代異吲哚啉-4-基]曱酰胺，萘基-N-[3-氧代J-(2H-3，4,5,6-四氫吡喃-4-基甲基)異吲哚啉_4-基)曱酰胺，(4-甲基萘基)-N-[3-氧代-2-(2H-3,4，5,6-四氬吡喃-4-基曱基)異吲哚啉-4-基)曱酰胺，(4-甲氧基萘基)-^[3-氧代-2-(21^3,4,5，6-四氫吡喃-4—基甲基)異吲。朵啉-4-基)曱酰胺，(4-氟萘基)-N-[:3-氧代-2-(2H-3,4,5,6-W氫吡喃斗基曱基)異吲哚啉4-基)曱酰胺，[4-(二曱基氨基)萘基)]-N-[3-氧代-2-(2H-3,4,5,6-四氫吡喃-4-基甲基)異吲咮啉—4—基]曱酰胺，[4,7-(二曱氧基)萘基)]-N-[3-氧代-2-(2H-3,4,5,6-四氫吡喃-4-基曱基)異吲咮啉_4—基]曱酰胺，N-[2-(嗎啉-4-基乙基)-3-氧代異吲哚啉-4-基]萘基曱酰胺，4—曱基—N-[2-(2-嗎啉代乙基)-1-氧代異吲哚啉-7-基]萘-1-甲酰胺，(4一曱氧基萘基)—N-P-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-氧代異吲哚啉-4-基]曱酰胺，(4-曱氧基萘基)-N-[3-氧代-2-(2-哌啶基乙基)異吲哚啉—4-基]曱酰胺，(4—氟萘基)—N—[3_氧代_2—(2—哌啶基乙基)異吲哚啉4—基]甲酰胺，N-[2-(環(huán)己基曱基)-3-氧代異吲哚啉-4-基](4-羥基萘基)曱酰胺，和[z4羥基)萘基)]-N-[3-氧代-2-(2^3，4，5，6-四氫吡喃-4-基曱基)異吲哚淋—4-基]曱酰胺。23.權(quán)利要求l-22任一項(xiàng)所述的化合物，用作藥物。24.權(quán)利要求l-22任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。25.權(quán)利要求l-22任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療功能性胃腸道疾病的藥物中的用途。26.權(quán)利要求l-22任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療過(guò)敏性腸綜合征的藥物中的用途。27.權(quán)利要求l-22任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療焦慮、癌癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、亨延頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病和心血管病癥的藥物中的用途。28.藥物組合物，包含權(quán)利要求l-22任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。29.—種在溫血?jiǎng)游镏兄委煿δ苄晕改c道疾病的方法，包括向需要這種治療的所述動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求l-22任一項(xiàng)所述的化合物。30.—種在溫血?jiǎng)游镏兄委熯^(guò)敏性腸綜合征的方法，包括向需要這種治療的所述動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的化合物。31.—種制備式I化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y選自C1、Br、F和OH;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R'獨(dú)立地選自氫、卣素、氰基、氨基、乙?；被⒁阴；趸?、羥基、C,"，烷氧基、羥基-Cw烷氧基、芐氧基、-0CH2-C(O)-R4、OS(=0)2-R4、烷基、卣代C,-6烷氧基、02-6烯基、卣代C"烷基、卣代Q—6烯基、C,—6烷基氨基-、二-C,—6烷基氨基和氨基；包括如下步驟使式II的化合物與R、X-Y的化合物反應(yīng)，112選自和其中在定義R2中使用的所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代卣素、卣代C,—6烷基、C卜6烷基、卣代C,-6烷氧基、氰基、硝基、C,-6烷氣基、鞋基、羥基-C,—6烷基、氨基、C^烷基-Q-,q芳基-、Cw烷氧基-Cw烷基-、Cw烷基羰基、C,-6烷氧基羰基、Cw烷基氨基-、二-C,-6烷基氨基、二-Cw烷基氨基-C,—6烷基、氨基-d—6烷基-、C,-6烷基-氨基-羰基、C2-5雜芳基-羰基、C2-5雜環(huán)烷基-羰基、C6-w芳基羰基、C2-5雜環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-d-6烷基-、Cw雜芳基、C2.5雜芳基-C,-6烷基-、C6-,o芳基和C6-,o芳基-C,-6烷基-;r3選自C^烷基、C2-6烯基、Cw環(huán)烷基、C"環(huán)烯基、C"烷氧基和C2-5雜環(huán)烷基；其中在定義I^中使用的所述Cw烷基、C2-6烯基、C3-6環(huán)烷基、C4-6環(huán)烯基、Cw烷氧基和C2-5雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代卣素、卣代C,-6烷基、C卜6烷基、卣代Cw烷氧基、氰基、硝基、C，-6烷氧基、羥基、羥基-C卜6烷基、氨基、Cw烷基-Q-K)芳基-、C卜6烷氧基-Q—6烷基-、d-6烷基羰基、C卜6烷氧基羰基、C,—6烷基氨基-、二-C,-6烷基氨基、二-C"烷基氨基-C,—6烷基、氨基-C,-6烷基-、C,—6烷基-氨基-羰基、Cw雜芳基-羰基、Cw雜環(huán)烷基-羰基、C^。芳基羰基、Cw雜環(huán)烷基、c^環(huán)烷基、c^環(huán)烷基-c"烷基-、Ch-雜芳基、C2.5雜芳基-C,-6烷基-、C6-K)芳基和C6-K)芳基-C,-6烷基-；ra選自C^烷基、卣代C.6烷基、羥基、羥基-d-6烷基氨基、氨基、C,-6烷氧基、Cw烷基氨基-、二-C,-6烷基氨基、羥基氨基、Cw烷氧基氨基-、芐基氨基、Cw雜環(huán)烷基、C2-5雜芳基和C2.5雜芳基-C,-6烷基-;X選自-C—0)-和-CH2-;和m和n獨(dú)立i也選自O(shè)、1、2、3、4和5,條件是R3不是任選被取代的2，6-二氧代哌啶-3-基。全文摘要本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X、R¹、R²、R³、m和n如說(shuō)明書中所定義，以及涉及鹽和包含該化合物的藥物組合物。它們可以用于治療，特別是用于控制疼痛。文檔編號(hào)C07D209/46GK101495450SQ200780028461公開(kāi)日2009年7月29日申請(qǐng)日期2007年5月24日優(yōu)先權(quán)日2006年5月26日發(fā)明者華楊,程云興,米羅斯勞·托馬斯?jié)煞蛩够暾?qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司