一種一鍋法制備2?乙?；h(huán)己酮的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種一鍋法制備2?乙?；h(huán)己酮的方法，所述方法包括如下步驟：(1)將環(huán)己酮加入四氫呋喃中，在冰水浴冷卻條件下，滴加二異丙基氨基鋰，然后室溫下攪拌反應(yīng)1h；(2)在冰水浴條件下，將乙酰氯的三氯甲烷溶液滴入步驟(1)的反應(yīng)體系中，然后撤去冰水浴，室溫下攪拌反應(yīng)1h；(3)將步驟(2)中得到的反應(yīng)液，水洗兩遍進(jìn)行分液，旋干三氯甲烷，然后減壓蒸餾收集118?136℃的餾分，得到2?乙?；h(huán)己酮。本發(fā)明所述方法，整個(gè)反應(yīng)過程中中間產(chǎn)物不需要另行純化處理，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，最終得到產(chǎn)物直接通過減壓蒸餾精制，整個(gè)過程產(chǎn)率高，反應(yīng)時(shí)間短、能耗小、直接減壓精餾精制得到的2?乙?；h(huán)己酮的濃度超過96.0wt％，產(chǎn)率超過94％。
【專利說明】
-種一鍋法制備2-乙醜基環(huán)己酬的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種有機(jī)化合物的制備方法，具體設(shè)及一種一鍋法制備2-乙酷基環(huán)己 酬的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的臨床應(yīng)用，為大量屯、血管疾病患者的治愈提供了可能。由 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀可知，研究合成內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑中間體的重要意義。2-乙酷基環(huán)己酬 就是作為內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的一種重要中間體，還可W作為昆蟲激素的中間體，有著非 常重要的研究意義。
[0003] 目前關(guān)于2-乙酷基環(huán)己酬的制備方法普遍有W下幾種：
[0004] 第一種方法：W環(huán)己酬為原料，由于環(huán)己酬上的碳氧雙鍵具有較強(qiáng)的親電性，可W 發(fā)生親核加成反應(yīng)，利用仲胺與環(huán)己酬反應(yīng)生產(chǎn)締胺，反應(yīng)后締胺水解，使得幾基再生，故 而此種方法實(shí)際上也可W看做是酬酷基化的一個(gè)間接方法。張招貴等(精細(xì)有機(jī)合成與設(shè) 計(jì)，化學(xué)工業(yè)出版社，2016年版，第113-116頁)描述了一種2-乙酷基環(huán)己酬的直接酷基化合 成法，將環(huán)己酬與乙酷氯或者乙酸酢反應(yīng)。首先W環(huán)己酬和四氨化晚或者嗎啡嘟等在碳酸 鐘等脫水劑或者催化量的對甲苯橫酸催化作用下，在苯溶液中加熱除去水，反應(yīng)生成α，0- 不飽和胺(SicMff堿）；然后W制得的α，β-不飽和胺作為一種活性中間體與乙酷氯進(jìn)行酷 基化反應(yīng)，最終合成制得2-乙酷基環(huán)己酬，產(chǎn)率約為70%左右。該方法的不足之處在于最終 產(chǎn)物產(chǎn)率低、副產(chǎn)物太多、難W提純、后處理麻煩、反應(yīng)過程需要分兩步進(jìn)行，導(dǎo)致放大生產(chǎn) 時(shí)成本居高不下。
[0005] 第二種方法:為上述第一種方法的改進(jìn)方法。韓峰等（韓峰，徐崇福，李貞奇，周柳 怡，2-乙酷基環(huán)己酬的合成與表征，安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2009，37( 17) ,7816-7817.)研究了2-乙 酷基環(huán)己酬的合成方法，結(jié)果表明，環(huán)己酬和嗎啡嘟W有機(jī)溶劑甲苯為共沸劑，W對甲苯橫 酸為催化劑，進(jìn)行縮合反應(yīng)生成締胺，然后加入縛酸劑Ξ乙胺，滴加乙酷氯和有機(jī)溶劑的混 合物，締胺與乙酷氯發(fā)生親核加成反應(yīng)，生成亞胺正離子，最后加入濃鹽酸對亞胺正離子進(jìn) 行水解，可生成研究產(chǎn)物2-乙酷基環(huán)己酬。該方法的不足之處在于反應(yīng)時(shí)間長，反應(yīng)步驟 多，產(chǎn)物后處理麻煩。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種一鍋法制備2-乙酷基環(huán)己酬的 方法。所述合成方法操作簡單、方便，直接在常壓下反應(yīng)，反應(yīng)快速且產(chǎn)率高超過95%，最終 產(chǎn)物易于提純，產(chǎn)物純度高可達(dá)到96. Owt % W上，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[000引一種一鍋法制備2-乙酷基環(huán)己酬的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：
[0009]
[0010] (1)將環(huán)己酬加入四氨巧喃中，用冰水浴冷卻至〇-5°C，滴加二異丙基氨基裡溶液， 然后撤去冰水浴，室溫下攬拌反應(yīng)化-2h;
[0011] (2)在冰水浴條件下，將乙酷氯的Ξ氯甲燒溶液滴入步驟（1)的反應(yīng)體系中，然后 撤去冰水浴，室溫下攬拌反應(yīng)化-2h;
[001^ (3)先將步驟(2)中得到的反應(yīng)液中的立氯甲燒旋干，再在真空度為-0.0960MPa條 件下減壓蒸饋，收集118-136°C的饋分，得到2-乙酷基環(huán)己酬。
[0013] 所述步驟(1)中環(huán)己酬與二異丙基氨基裡的摩爾比為1:1.2-1:1.5。
[0014] 所述二異丙基氨基裡溶液的溶劑為四氨巧喃、十六燒或乙苯，濃度優(yōu)選為2mol/L。
[0015] 所述四氨巧喃與二異丙基氨基裡溶液的體積比為1.2:1-1.5:1。
[0016] 所述步驟(1)中四氨巧喃為重蒸后的四氨巧喃。
[0017] 所述步驟(2)中乙酷氯的Ξ氯甲燒溶液的濃度為7.5mol/L-8.5mol/L。
[0018] 所述步驟(2)中乙酷氯的滴入量與步驟（1)中環(huán)己酬的加入量的摩爾比為2.4:1- 3:1。
[0019] 本發(fā)明的有益效果：
[0020] 本發(fā)明所述方法采用"一鍋法"制備2-乙酷基環(huán)己酬，整個(gè)反應(yīng)過程中中間產(chǎn)物不 需要另行純化處理，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，最終得到產(chǎn)物直接通過減壓蒸饋精制，整個(gè)過程 產(chǎn)率高，反應(yīng)時(shí)間短、能耗小、直接減壓精饋精制得到的2-乙酷基環(huán)己酬的濃度超過 96.Owt%，最終產(chǎn)率在94% W上。另外本發(fā)明所述制備方法所用原料廉價(jià)易得、操作簡單、 反應(yīng)條件溫和、環(huán)境污染小，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，為2-乙酷基環(huán)己酬的放大生產(chǎn)提供 了新的思路。
[0021] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。本發(fā)明的保護(hù)范圍并不W具體實(shí)施 方式為限，而是由權(quán)利要求加 W限定。
【附圖說明】
[0022] 圖1為2-乙酷基環(huán)己酬的核磁共振氨譜圖。
[0023] 圖2為2-乙酷基環(huán)己酬的液相色譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 實(shí)施例1
[0025] (1)將環(huán)己酬3.4mL，加入25mL重蒸后的四氨巧喃中，用冰水浴冷卻至0-5°C，滴加 濃度為2mol/L的二異丙基氨基裡20mL，然后撤去冰水浴，室溫下攬拌反應(yīng)1.化；
[0026] (2)在冰水浴條件下，將8mol/L乙酷氯的Ξ氯甲燒溶液9.8mL滴入步驟（1)的反應(yīng) 體系中，然后撤去冰水浴，室溫下攬拌反應(yīng)化；
[0027] (3)先將步驟(2)中的產(chǎn)物水洗兩遍進(jìn)行分液，然后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將分液后的油 相中的Ξ氯甲燒旋干，再減壓蒸饋，減壓蒸饋的真空度為-0.0960MPa時(shí)，收集118-136°C的 饋分3.2mL，所得饋分即為2-乙酷基環(huán)己酬，產(chǎn)率為95%。
[0028]本實(shí)施例中精制得到的2-乙酷基環(huán)己酬的核磁共振氨譜如圖1所示，其中化學(xué)位 移W及各個(gè)峰對應(yīng)的Η的個(gè)數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)譜圖一致。高效液相色譜圖如圖2所示，可知本實(shí)施例 中制備得到的2-乙酷基環(huán)己酬的純度可達(dá)到96.8wt%，檢測結(jié)果如表1所示，其中峰7為2- 乙酷基環(huán)己酬。
[00巧]表1 2-乙酷基環(huán)己酬液相色譜檢測結(jié)果
[0030]
[0031] 實(shí)施例2
[0032] (1)將環(huán)己酬2.2mL，加入24mL重蒸后的四氨巧喃中，用冰水浴冷卻至0-5°C，滴加 濃度為2mol/L的二異丙基氨基裡溶液16mL，然后撤去冰水浴，室溫下攬拌反應(yīng)1.化；
[0033] (2)在冰水浴條件下，將8mol/L乙酷氯的Ξ氯甲燒溶液8mL滴入步驟（1)的反應(yīng)體 系中，然后撤去冰水浴，室溫下攬拌反應(yīng)化：
[0034] (3)先將步驟(2)中的產(chǎn)物水洗兩遍進(jìn)行分液，然后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將分液后的油 相中的Ξ氯甲燒旋干，再減壓蒸饋，減壓蒸饋的真空度為-0.0960MPa時(shí)，收集118-136°C的 饋分2. OmL，所得饋分即為2-乙酷基環(huán)己酬，產(chǎn)率為94.2%。
[0035] 對比例3
[0036] (1)將環(huán)己酬6mL，加入40mL重蒸后的四氨巧喃中，40°C條件下，緩慢加入甲醇鋼 4.7g，然后室溫下攬拌反應(yīng)化；
[0037] (2)在冰水浴條件下，將乙酸酢9.2mL緩慢滴入步驟(1)的反應(yīng)體系中，然后撤去冰 水浴，室溫下攬拌反應(yīng)化，得到反應(yīng)液；
[003引（3)將步驟(2)中得到的反應(yīng)液55mL溶于50mL水中，然后用lOOmL二氯甲燒萃取，提 取、合并二氯甲燒相;使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將二氯甲燒相中的二氯甲燒旋干，再減壓蒸饋，減壓 蒸饋的真空度為-0.0960M化時(shí)，收集118-136°C的饋分lOmL，所得饋分即為2-乙酷基環(huán)己 酬，產(chǎn)率約為20%，純度低于30wt %。
[0039] 對比例4
[0040] (1)將環(huán)己酬7.8512g，嗎啡琳8.3635g，甲苯20mL加入到50mL圓底燒瓶里面，加入 對甲基苯橫酸O.lg作為催化劑，反應(yīng)溫度為125°C，在此溫度下回流地，然后常壓蒸饋除去 甲苯；
[0041 ] (2)將步驟（1)中的產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至1 OOmL圓底燒瓶中，在0°C的冰水浴中，加入Ξ乙胺 8.09 Ig，然后緩慢加入8mol/L的乙酷氯的Ξ氯甲燒溶液25mL，滴加完之后，撤去冰水浴，常 溫下反應(yīng)化；
[0042] (3)將濃鹽酸和水各lOmL混合均勻后加入步驟(2)中的圓底燒瓶中，在70°C回流化 之后進(jìn)行分液，然后加入30mL的水洗兩次，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將油相中的Ξ氯甲燒旋干，再減 壓蒸饋，減壓蒸饋的真空度為-0.0960M化時(shí)，收集118-136°C的饋分3mL，所得饋分即為2-乙 酷基環(huán)己酬，產(chǎn)率48%，純度低于90wt %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種一鍋法制備2-乙酷基環(huán)己酬的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：(1) 將環(huán)己酬加入四氨巧喃中，用冰水浴冷卻，滴加二異丙基氨基裡溶液，然后撤去冰 水浴，室溫下攬拌反應(yīng)化-2h; (2) 在冰水浴條件下，將乙酷氯的Ξ氯甲燒溶液滴入步驟（1)的反應(yīng)體系中，然后撤去 冰水浴，室溫下攬拌反應(yīng)化-2h; (3) 先將步驟(2)中得到的反應(yīng)液中的Ξ氯甲燒旋干，再在真空度為-0.0960MPa條件下 減壓蒸饋，收集118-136°C的饋分，得到2-乙酷基環(huán)己酬。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備2-乙酷基環(huán)己酬的方法，其特征在于，所述步 驟(1)中環(huán)己酬與二異丙基氨基裡的摩爾比為1:1.2-1.5。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備2-乙酷基環(huán)己酬的方法，其特征在于，所述二 異丙基氨基裡溶液的溶劑為四氨巧喃、十六燒或乙苯，濃度為2mol/L。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備2-乙酷基環(huán)己酬的方法，其特征在于，四氨巧 喃與二異丙基氨基裡溶液的體積比為1.2-1.5:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備2-乙酷基環(huán)己酬的方法，其特征在于，所述步 驟(1)中四氨巧喃為重蒸后的四氨巧喃。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備2-乙酷基環(huán)己酬的方法，其特征在于，所述步 驟(2)中乙酷氯的Ξ氯甲燒溶液的濃度為7.5mol/L-8.5mol/L。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備2-乙酷基環(huán)己酬的方法，其特征在于，所述步 驟(2)中乙酷氯的滴入量與步驟(1)中環(huán)己酬的加入量的摩爾比為2.4-3:1。
【文檔編號】C07C49/603GK106083554SQ201610409265
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月12日
【發(fā)明人】韓國志, 劉丹丹, 汪雨, 李森
【申請人】南京工業(yè)大學(xué)