專利名稱：一種異山梨醇的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
異山梨醇(英文名isosorbitol, isosorbide),它本身就是一種有效的滲透性口服脫水利尿藥。目前，異山梨醇在我國(guó)主要用作心血管藥物單硝酸異山梨醇酯的制備原料。由于醫(yī)藥市場(chǎng)相對(duì)來(lái)說(shuō)比較小，在一定程度上影響了人們?cè)诋惿嚼娲贾苽漕I(lǐng)域的研究。隨著世界能源資源的日益枯竭和人們對(duì)人工聚合物質(zhì)量要求的提高，在擴(kuò)展性的研究中人們發(fā)現(xiàn)了異山梨醇改良聚合物性質(zhì)的獨(dú)特作用。
近年來(lái)，對(duì)于異山梨醇的研究熱點(diǎn)是將其作為共聚單體，用來(lái)合成改性的商業(yè)聚合物，如PET、聚醚、聚酯、聚氨酯、聚碳酸酯等。將異山梨醇加入到PET中可以提高聚合物的玻璃化溫度、增加聚合物的強(qiáng)度。也可以將其用于熱液體或黏稠液體的封裝瓶，擴(kuò)展聚合物的應(yīng)用市場(chǎng)。異山梨醇參與聚合可以改善聚合物的高溫性能和抗沖擊性能，賦予材料光學(xué)透明性以及生物可降解性。杜邦公司發(fā)明了一系列含有異山梨醇的聚酯，該聚酯利用芳香族二酸和異山梨醇的縮合反應(yīng)，以生產(chǎn)對(duì)數(shù)比濃黏度至少為0. 15-0. 35dL/g的聚酯，將其與其他熱固性聚酯共混，可得到更高黏度的聚酯。由于其優(yōu)異性能，該聚酯能被用于光學(xué)塑料、高清晰度光盤的基材、透鏡、儀表盤窗口、棱鏡反射器、薄膜或光纖等。異山梨醇在聚合物中的作用研究，彰顯了其改善聚合物性質(zhì)的獨(dú)特作用，一旦在該領(lǐng)域應(yīng)用，其市場(chǎng)需求將在每年500萬(wàn)噸以上。目前，傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝是利用濃硫酸脫水、高溫油浴蒸餾的方式進(jìn)行生產(chǎn)，傳統(tǒng)工藝中存在的具體問(wèn)題如下(1)以濃硫酸做催化劑，導(dǎo)致原料碳化嚴(yán)重，造成原料的浪費(fèi)，且反應(yīng)液顏色很深；(2)傳統(tǒng)工藝中和采用氫氧化鈉，生產(chǎn)的鹽溶在反應(yīng)液中，造成反應(yīng)液電導(dǎo)很高，后提取難度加大；(3)傳統(tǒng)工藝采用高溫油浴蒸餾的方式對(duì)異山梨醇進(jìn)行提取，異山梨醇沸點(diǎn)372. TC，雖然抽真空，但仍需要200°C左右的高溫油浴，無(wú)論是操作的安全性，還是從節(jié)能方面考慮，都不適應(yīng)當(dāng)前經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)型的需要，致使轉(zhuǎn)化率偏低，成本較高，環(huán)境污染嚴(yán)重，不可能進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化的生產(chǎn)制備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種異山梨醇的制備工藝，特別涉及固體山梨醇脫水制備異山梨醇的完整工藝。以解決現(xiàn)有技術(shù)利用濃硫酸脫水、高溫油浴蒸餾的方式制備異山梨醇，導(dǎo)致原料碳化嚴(yán)重，轉(zhuǎn)化率偏低，成本較高，環(huán)境污染嚴(yán)重，難以進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化的生產(chǎn)制備等問(wèn)題。本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案為以固體山梨醇為原料，以全氟磺酸樹脂和碳基鈀的混合物為催化劑，以氫氣為防碳化劑反應(yīng)制備無(wú)碳化、顏色淺的異山梨醇反應(yīng)液；以低溫濃縮和溶劑結(jié)晶的方式代替原來(lái)的高溫蒸餾。其具體制備工藝步驟如下
(I)脫水反應(yīng)以固體山梨醇為原料，在壓力反應(yīng)釜中以100-130°C熔融，加入全氟磺酸樹脂和碳基鈀的混合物為催化劑，催化劑混合物混合比例按重量計(jì)為4-8:1，催化劑的用量為固體山梨醇質(zhì)量的5%-30%，同時(shí)通入0-0. 5MPa的氫氣作為保護(hù)劑，防止出現(xiàn)碳化現(xiàn)象，100_200°C下攪拌反應(yīng)2-10h，反應(yīng)過(guò)程中反應(yīng)釜中始終保持0-0. 5MPa的氫氣壓力，反應(yīng)液透光度在80%以上。(2)中和脫色
加入純水，將反應(yīng)液稀釋至Brix為10%-30%。用碳酸鈣懸濁液調(diào)pH值至中性；按干物計(jì)加入1%_10%的活性炭在75°C下攪拌脫色20-60min，過(guò)濾得到透光度90%以上的反應(yīng)液。(3)電滲析脫鹽
利用電滲析裝置對(duì)中和脫色后的反應(yīng)液進(jìn)一步進(jìn)行脫鹽精制。
(4)濃縮除水
小試試驗(yàn)中采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空度為0. 09-0. lOMPa，溫度為80-85°C下，進(jìn)行濃縮除水；生產(chǎn)中采用多效蒸發(fā)器結(jié)合單效蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮除水。(5)萃取結(jié)晶
將(4)中的濃縮液在40-55°C下用乙酸乙酯進(jìn)行攪拌萃取0. 5-2h ;然后在4°C下攪拌進(jìn)行低溫結(jié)晶4-10h，得到異山梨醇晶體。(6)冷凍干燥
異山梨醇具有很強(qiáng)的吸濕性，熔點(diǎn)56-62°C，傳統(tǒng)的干燥方式很容易破壞其晶體結(jié)構(gòu)造成熔融；在_2°C下進(jìn)行抽真空冷凍干燥6h，干燥失重為0. 8%以下，即符合要求。(7)質(zhì)檢包裝
產(chǎn)品異山梨醇質(zhì)量含量不低于99%，經(jīng)檢驗(yàn)合格后，進(jìn)行包裝即可作為成品入庫(kù)。本發(fā)明的技術(shù)優(yōu)勢(shì)(I)本發(fā)明以全氟磺酸樹脂和碳基鈀的混合物為催化劑，同時(shí)通入氫氣起到防止碳化及預(yù)防反應(yīng)液顏色變深的作用，提高了原料的利用率；(2)以碳酸鈣作為中和試劑，大部分鈣鹽由于溶解度較小而析出，反應(yīng)液電導(dǎo)較低，利于后續(xù)提??；
(3)采用多效蒸發(fā)器結(jié)合單效蒸發(fā)器只將水分蒸出，然后以乙酸乙酯為溶劑進(jìn)行低溫結(jié)晶，這樣避免了高溫蒸餾工藝的高耗能缺點(diǎn)，制備的異山梨醇質(zhì)量更加優(yōu)異。
具體實(shí)施例實(shí)施例I
(I)脫水反應(yīng)
稱取固體山梨醇250kg，在壓力反應(yīng)釜中以120°C熔融，按重量計(jì)加入30%的全氟磺酸樹脂與碳基鈀混合得到的催化劑(按重量計(jì)4:1混合)，150°C下攪拌反應(yīng)4h，反應(yīng)過(guò)程中反應(yīng)釜中始終保持0. 2MPa的氫氣壓力。得到的反應(yīng)液透光度為86%，純度用HPLC檢測(cè)為75. 3%。(2)中和脫色
加入純水，將反應(yīng)液稀釋至Brix為19%。用碳酸|丐懸池液調(diào)pH值至中性；按干物計(jì)加A 7. 5%的活性炭在75°C下攪拌脫色30min，過(guò)濾得到的反應(yīng)液透光度為96%。(3)電滲析脫鹽
步驟(2)處理后，電導(dǎo)率為17600 u s/cm,經(jīng)電滲析進(jìn)一步脫鹽處理后電導(dǎo)率為236u s/cm。(4)濃縮除水
采用雙效蒸發(fā)器結(jié)合單效蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮除水，濃縮液的Brix為98%。(5)萃取 結(jié)晶
將(4)中的濃縮液在55°C下用乙酸乙酯進(jìn)行攪拌萃取Ih ;然后在4°C下攪拌進(jìn)行低溫結(jié)晶8h,得到規(guī)格為lmmX2. 5mm的針狀異山梨醇晶體。(6)冷凍干燥
在_2°C下進(jìn)行抽真空冷凍干燥6h，干燥失重為0. 52%，符合要求。(7)質(zhì)檢包裝
經(jīng)檢驗(yàn)，產(chǎn)品異山梨醇含量為99. 6%，其他指標(biāo)也符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例2 (I)脫水反應(yīng)
稱取固體山梨醇250kg，在壓力反應(yīng)釜中以110°C熔融，按重量計(jì)加入5%的全氟磺酸樹脂與碳基鈀混合得到的催化劑(按重量計(jì)6:1混合)，150°C下攪拌反應(yīng)7h，反應(yīng)過(guò)程中反應(yīng)釜中始終保持0. 3MPa的氫氣壓力。得到的反應(yīng)液透光度為89%，純度用HPLC檢測(cè)為72. 8%。(2)中和脫色
加入純水，將反應(yīng)液稀釋至Brix為20%。用碳酸鈣懸濁液調(diào)pH值至中性；按干物計(jì)加A 5%的活性炭在75°C下攪拌脫色40min，過(guò)濾得到的反應(yīng)液透光度為98%。(3)電滲析脫鹽
步驟(2)處理后，電導(dǎo)率為15300 u s/cm,經(jīng)電滲析進(jìn)一步脫鹽處理后電導(dǎo)率為212 u s/cm。(4)濃縮除水
采用雙效蒸發(fā)器結(jié)合單效蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮除水，濃縮液的Brix為98%。(5)萃取結(jié)晶
將(4)中的濃縮液在45°C下用乙酸乙酯進(jìn)行攪拌萃取I. 5h ;然后在4°C下攪拌進(jìn)行低溫結(jié)晶8h，得到規(guī)格為0. 5mmX 4mm左右的針狀異山梨醇晶體。(6)冷凍干燥
在_2°C下進(jìn)行抽真空冷凍干燥6h，干燥失重為0. 73%，符合要求。(7)質(zhì)檢包裝
經(jīng)檢驗(yàn)，產(chǎn)品異山梨醇含量為99. 4%，其他指標(biāo)也符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例3 (I)脫水反應(yīng)
稱取固體山梨醇250kg，在壓力反應(yīng)釜中以130°C熔融，按重量計(jì)加入15%的全氟磺酸樹脂與碳基鈀混合得到的催化劑(按重量計(jì)8:1混合)，150°C下攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)過(guò)程中反應(yīng)釜中始終保持0. 2MPa的氫氣壓力。得到的反應(yīng)液透光度為82%，純度用HPLC檢測(cè)為75. 6%。(2)中和脫色
加入純水，將反應(yīng)液稀釋至Brix為18%。用碳酸|丐懸池液調(diào)pH值至中性；按干物計(jì)加A 10%的活性炭在75°C下攪拌脫色20min，過(guò)濾得到的反應(yīng)液透光度為99%。(3)電滲析脫鹽
步驟(2)處理后，電導(dǎo)率為20200 u s/cm,經(jīng)電滲析進(jìn)一步脫鹽處理后電導(dǎo)率為287u s/cm。(4)濃縮除水
采用雙效蒸發(fā)器結(jié)合單效蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮除水，濃縮液的Brix為98%。(5)萃取結(jié)晶
將(4)中的濃縮液在45°C下用乙酸乙酯進(jìn)行攪拌萃取2h ;然后在4°C下攪拌進(jìn)行低溫結(jié)晶8h，得到規(guī)格為I. 2mmX 3mm左右的針狀異山梨醇晶體。(6)冷凍干燥
在_2°C下進(jìn)行抽真空冷凍干燥6h，干燥失重為0. 46%，符合要求。(7)質(zhì)檢包裝
經(jīng)檢驗(yàn)，產(chǎn)品異山梨醇含量為99. 7%，其他指標(biāo)也符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.一種異山梨醇的制備工藝，其特征是以固體山梨醇為原料，以全氟磺酸樹脂和碳基鈀的混合物為催化劑，以氫氣為防碳化劑反應(yīng)制備無(wú)碳化、顏色淺的異山梨醇反應(yīng)液；以低溫濃縮和溶劑結(jié)晶的方式代替原來(lái)的高溫蒸餾；其具體制備工藝步驟如下 (1)脫水反應(yīng)以固體山梨醇為原料，在壓力反應(yīng)釜中以100-130°C熔融，加入全氟磺酸樹脂和碳基鈀的混合物為催化劑，催化劑混合物混合比例按重量計(jì)為4-8:1，催化劑的用量為固體山梨醇質(zhì)量的5%-30%，同時(shí)通入0-0. 5MPa的氫氣作為保護(hù)劑，防止出現(xiàn)碳化現(xiàn)象，100-200°C下攪拌反應(yīng)2-10h，反應(yīng)過(guò)程中反應(yīng)釜中始終保持0-0. 5MPa的氫氣壓力，反應(yīng)液透光度在80%以上； (2)中和脫色加入純水，將反應(yīng)液稀釋至Brix為10%-30%;用碳酸鈣懸濁液調(diào)pH值至中性；按干物計(jì)加入1%_10%的活性炭在75°C下攪拌脫色20-60min，過(guò)濾得到透光度90%以上的反應(yīng)液； (3)電滲析脫鹽利用電滲析裝置對(duì)中和脫色后的反應(yīng)液進(jìn)一步進(jìn)行脫鹽精制； (4)濃縮除水小試試驗(yàn)中采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空度為0.09-0. lOMPa，溫度為80_85°C下，進(jìn)行濃縮除水；生產(chǎn)中采用多效蒸發(fā)器結(jié)合單效蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮除水； (5)萃取結(jié)晶將(4)中的濃縮液在40-55°C下用乙酸乙酯進(jìn)行攪拌萃取0.5-2h ;然后在4°C下攪拌進(jìn)行低溫結(jié)晶4-10h，得到異山梨醇晶體； (6)冷凍干燥異山梨醇具有很強(qiáng)的吸濕性，熔點(diǎn)56-62°C，傳統(tǒng)的干燥方式很容易破壞其晶體結(jié)構(gòu)造成熔融；在_2°C下進(jìn)行抽真空冷凍干燥6h，干燥失重為0. 8%以下，即符合要求； (7)質(zhì)檢包裝產(chǎn)品異山梨醇質(zhì)量含量不低于99%，經(jīng)檢驗(yàn)合格后，進(jìn)行包裝即可作為成品入庫(kù)。
全文摘要
一種異山梨醇的制備工藝，屬于藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。該制備工藝以以固體山梨醇為原料，以全氟磺酸樹脂和碳基鈀的混合物為催化劑，以氫氣為防碳化劑反應(yīng)制備無(wú)碳化、顏色淺的異山梨醇反應(yīng)液；以低溫濃縮和溶劑結(jié)晶的方式代替原來(lái)的高溫蒸餾。具體制備工藝步驟包括脫水反應(yīng)、中和脫色、電滲析脫鹽、濃縮除水、萃取結(jié)晶、冷凍干燥、質(zhì)檢包裝產(chǎn)品經(jīng)檢驗(yàn)合格后，進(jìn)行包裝即可作為成品入庫(kù)。采用本發(fā)明的積極效果(1)能起到防止碳化及預(yù)防反應(yīng)液顏色變深的作用，提高了原料的利用率；(2)大部分鈣鹽由于溶解度較小而析出，反應(yīng)液電導(dǎo)較低，利于后續(xù)提?。?3)避免了高溫蒸餾工藝的高耗能缺點(diǎn)，制備的異山梨醇質(zhì)量更加優(yōu)異。
文檔編號(hào)C07D493/04GK102757445SQ20121026329
公開日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2012年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月27日
發(fā)明者于軍偉, 張長(zhǎng)伶, 李林, 秦海青, 趙光輝, 邱學(xué)良 申請(qǐng)人:山東福田藥業(yè)有限公司