一種盧非酰胺中間體的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種盧非酷胺中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】 陽002] 盧非酷胺是由瑞±諾華公司開發(fā)的用于癒痛Lennox-Gastaut綜合征（LG巧 的輔助治療，盧非酷胺是一種Ξ挫類的衍生物，其化學(xué)名稱為：1-(2,6-二氣苯甲 基）-1H-1，2, 3- Ξ挫-4-甲酯胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]

[0004] 通常情況下具有下列式I結(jié)構(gòu)的化合物經(jīng)氯化亞諷氯化后與飽和氨水在室溫下 反應(yīng)即可得到盧非酷胺，例如可W按照US8198459中提供的方法由式I化合物制備得到盧 非酷胺。 陽0化]

[0006] 同時(shí)US8198459提供了 一種式I化合物的制備方法，由下列的式II化合物在 水-正下醇混合溶液中，在抗壞血酸，硫酸銅存在下，于40°C與丙烘酸進(jìn)行反應(yīng)制備得到，
[0007]

[0008] 雖然該制備工藝在小試時(shí)能夠取得很好的反應(yīng)效果，但是當(dāng)進(jìn)行放大生產(chǎn)時(shí)卻會(huì) 出現(xiàn)反應(yīng)不完全，產(chǎn)物銅含量大于2(K)ppm，產(chǎn)品純度低，反應(yīng)收率低的問題，因此有必要對(duì) 該工藝進(jìn)行改進(jìn)，W使其滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中放大生產(chǎn)制備1-化6-二氣芐基2, 3-Ξ挫-4-簇酸 出現(xiàn)的反應(yīng)原料不完全、產(chǎn)品純度低，反應(yīng)總收率低的問題，本發(fā)明采用如下改進(jìn)方案：
[0010] 一種式I化合物的制備方法，
[0011]

[0012] 由下列的式II化合物醇類溶劑中，在銅粉、維生素 c存在下與丙烘酸反應(yīng)制備得 到，
[0013]

[0014] 優(yōu)選的所述式I化合物的制備方法為：所述的式II化合物在醇類溶劑中，在銅粉、 維生素 C存在下，于40-45°C溫度下與丙烘酸反應(yīng)制備得到。
[0015] 優(yōu)選的所述式I化合物的制備方法為：所述的式II化合物在異丙醇中，在活性銅 粉、維生素 C存在下，于40-45°C溫度下，向反應(yīng)體系中滴加丙烘酸制備得到。
[0016] 優(yōu)選的所述的式I化合物的制備方法為：所述的式II化合物在異丙醇中，在活性 銅粉、維生素 C存在下，于40-45°C溫度下，向反應(yīng)體系中滴加丙烘酸，反應(yīng)結(jié)束后，升溫至 70~80°C，趁熱抽濾，濾液濃縮，用重結(jié)晶溶劑進(jìn)行重結(jié)晶得到所述的式（I)化合物，其中 所述的重結(jié)晶溶劑為異丙醇與水的混合溶劑。 陽017] 其中異丙醇與水的體積用量比優(yōu)選為1 : (3. 5~4. 5)。
[0018] 其中所述的重結(jié)晶步驟具體為：將混合液加熱至85~90°C，保溫10~30分鐘，降 溫至45~55°C冷卻析晶，在此溫度下保溫15~30分鐘，繼續(xù)降溫至20~30°C，保溫1~ 2小時(shí)，再冷卻至0~10°C抽濾，干燥得式I化合物。其中所述混合液為濾液濃縮后加入異 丙醇及水的混合溶劑形成的混合液。
[0019] 采用本發(fā)明的技術(shù)方案，產(chǎn)物中銅殘留量低于lOppm，能夠滿足元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則 的要求。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實(shí)施例來做進(jìn)一步的說明，但具體 的實(shí)施方式并不是對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。
[0021] 實(shí)施例1 :1-(2, 6-二氣芐基2, 3- Ξ挫-4-簇酸的制備
[0022] 在200L反應(yīng)蓋中，投入異丙醇28. 8Kg、2,6-二氣芐基疊氮（12Kg，71mol)、0. 0服g 活性銅粉0). 〇6Kg，0. 94mol)、維生素 C (0. 12Kg，0. 68mol)，控制內(nèi)溫40~45°C，用約8~10 小時(shí)緩慢滴加丙烘酸巧.4Kg，77. 09mol)，投畢，控制內(nèi)溫40~45°C保溫?cái)埌?~6小時(shí)， 反應(yīng)畢，升溫至70~80°C，保溫10~30分鐘，趁熱過濾，濾液于50~60°C減壓濃縮。向 濃縮液中加入異丙醇12Kg，水60Kg，加熱升溫至85~90°C溶清，保溫10~30分鐘。溶清， 降溫至45~55°C冷卻析晶，在此溫度下保溫15~30分鐘，在繼續(xù)降溫冷卻至20~30°C， 保溫1~2小時(shí)，在冷卻至0~10°C抽濾，濾餅水淋洗抽干，于70~80°C熱風(fēng)（真空）干 燥24小時(shí)W上，測(cè)水份《1. 0%后收料，得1-化6-二氣芐基2, 3-Ξ挫-4-簇酸 15. 32g，收率：90. 3%，HPLC純度98. 9%，銅殘留低于10卵m。
[0023] 實(shí)施例2 :1-(2, 6-二氣芐基2, 3- Ξ挫-4-簇酸的制備
[0024] 在200L反應(yīng)蓋中，投入乙醇25Kg、2,6-二氣芐基疊氮（12蛇，71111〇1)、0.06蛇活性 銅粉 〇). 06Kg，0. 94mol)、維生素 C(0. 12Kg，0. 68mol)和丙烘酸巧.4Kg，77. 09mol)，控制內(nèi) 溫25-30°C，保溫?cái)埌?~6小時(shí)，反應(yīng)畢，減壓濃縮。向濃縮液中加入異丙醇45Kg，水60Kg， 加熱升溫至85~90°C溶清，保溫10~30分鐘。溶清，降溫至45~55°C冷卻析晶，在此 溫度下保溫15~30分鐘，在繼續(xù)降溫冷卻至20~30°C，保溫1~2小時(shí)，在冷卻至0~ l〇°C抽濾，濾餅水淋洗抽干，于70~80°C熱風(fēng)（真空）干燥24小時(shí)W上，測(cè)水份《1.0% 后收料，得1-化6-二氣芐基）-1H-1，2, 3- Ξ挫-4-簇酸13. 44g，收率：79. 2 %，HPLC純度 91. 3%，銅殘留低于lOppm。 陽0巧]實(shí)施例3 :1-(2, 6-二氣芐基2, 3- Ξ挫-4-簇酸的制備 陽0%] 在200L反應(yīng)蓋中，投入異丙醇28. 8Kg、2,6-二氣芐基疊氮（12Kg，71mol)、0. 0服g 活性銅粉 0). 〇6Kg，0. 94mol)、維生素 C (0. 12Kg，0. 68mol)和丙烘酸巧.4Kg，77. 09mol)，控 審ij內(nèi)溫40~45°C，保溫?cái)埌?~6小時(shí)，反應(yīng)畢，減壓濃縮。向濃縮液中加入異丙醇20Kg， 水60Kg，加熱升溫至85~90°C溶清，保溫10~30分鐘。溶清，降溫至45~55°C冷卻析 晶，在此溫度下保溫15~30分鐘，在繼續(xù)降溫冷卻至20~30°C，保溫1~2小時(shí)，在冷卻 至0~10°C抽濾，濾餅水淋洗抽干，于70~80°C熱風(fēng)（真空）干燥24小時(shí)W上，測(cè)水份 《1.0%后收料，得1-化6-二氣芐基）-1Η-1，2,3-Ξ挫-4-簇酸13. 97g，收率：82. 3%， HPLC純度92. 7%，銅殘留低于lOppm。
[0027] 實(shí)施例4 :1-(2, 6-二氣芐基2, 3- Ξ挫-4-簇酸的制備
[0028] 在200L反應(yīng)蓋中，投入異丙醇28. 8Kg、2,6-二氣芐基疊氮（12Kg，71mol)、0. 0服g 活性銅粉0). 〇6Kg，0. 94mol)、維生素 C(0. 12Kg，0. 68mol)，控制內(nèi)溫40~45°C，用約8~ 10小時(shí)緩慢滴加丙烘酸巧.4Kg，77. 09mol)，投畢，控制內(nèi)溫40~45°C保溫?cái)埌?~6小 時(shí)，反應(yīng)畢，減壓濃縮。向濃縮液中加入異丙醇15Kg，水60Kg，加熱升溫至85~90°C溶清， 保溫10~30分鐘。溶清，降溫至45~55°C冷卻析晶，在此溫度下保溫15~30分鐘，在 繼續(xù)降溫冷卻至20~30°C，保溫1~2小時(shí)，在冷卻至0~10°C抽濾，濾餅水淋洗抽干， 于70~80°C熱風(fēng)（真空）干燥24小時(shí)W上，測(cè)水份《1.0%后收料，得1-化6-二氣節(jié) 基）-1H-1，2, 3- Ξ挫-4-簇酸 14. 75g，收率：86. 9 %，HPLC 純度 97. 6 %，銅殘留低于 10卵m。
[0029] 實(shí)施例5 :1-(2, 6-二氣芐基2, 3- Ξ挫-4-簇酸的制備
[0030] 在200L反應(yīng)蓋中，投入乙醇25Kg、2,6-二氣芐基疊氮（12Kg，71mol)、0. 06Kg活性 銅粉 0). 06Kg，0. 94mol)、維生素 C(0. 12Kg，0. 68mol)，控制內(nèi)溫 40 ~45°C，用約 8 ~10 小 時(shí)緩慢滴加丙烘酸巧.4Kg，77. 09mol)，投畢，控制內(nèi)溫40~45°C保溫?cái)埌?~6小時(shí)，反應(yīng) 畢，減壓濃縮。向濃縮液中加入異丙醇15Kg，水60Kg，加熱升溫至85~90°C溶清，保溫10~ 30分鐘。溶清，降溫至45~55°C冷卻析晶，在此溫度下保溫15~30分鐘，在繼續(xù)降溫冷卻 至20~30°C，保溫1~2小時(shí)，在冷卻至0~10°C抽濾，濾餅水淋洗抽干，于70~80°C熱 風(fēng)（真至）干燥24小時(shí)W上，測(cè)水份《1. 0%后收料，得1-化6-二氣芐基）2, 3- Ξ 挫-4-簇酸14. 0kg，收率：82. 6%，HPLC純度96. 9%，銅殘留低于lOppm。
[0031] 對(duì)比實(shí)施例1 :1-(2, 6-二氣芐基2, 3- Ξ挫-4-簇酸的制備
[0032] 按照US8198459實(shí)施例3所述的方法同法操作，取2, 6-二氣芐基疊氮（12Kg， 71mol)溶解在水-叔下醇1:1混合溶劑（200L)，丙烘酸巧.4Kg，77. 09mol)，抗壞血酸IM 溶液（7.化)，和硫酸銅0. 3M溶液（2.化）加入反應(yīng)體系中，反應(yīng)混合物保持在25 °C反應(yīng)攬 拌反應(yīng)，直至原料的HPLC純度不再變化，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，析出沉淀，過濾，用乙酸 乙醋洗涂沉淀真空干燥，得到1-化6-二氣芐基）-1H-1，2, 3- Ξ挫-4-簇酸12. 8g，收率 75. 3 %，HPLC純度88. 4 %，殘余原料HPLC純度6. 9 %，銅殘留大于200ppm。
[0033] 盡管已經(jīng)結(jié)合了【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了充分的描述，應(yīng)當(dāng)注意的是對(duì)于本 領(lǐng)域技術(shù)人員來說其各種變化和修改是顯而易見的。運(yùn)樣的變化和修改將可W理解為包括 在由所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式α)化合物的制備方法，由下列的式（II)化合物醇類溶劑中，在銅粉、維生素 c存在下與丙炔酸反應(yīng)制備得到，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，所述的式（II)化合物在醇類溶劑中，在銅粉、維生 素 C存在下，于40-45Γ溫度下與丙炔酸反應(yīng)制備得到所述的式（I)化合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，所述的式（II)化合物在異丙醇中，在活性銅粉、 維生素 C存在下，于40-45Γ溫度下，向反應(yīng)體系中滴加丙炔酸制備得到所述的式（I)化合 物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，所述的式（II)化合物在異丙醇中，在活性銅粉、 維生素 C存在下，于40-45Γ溫度下，向反應(yīng)體系中滴加丙炔酸，反應(yīng)結(jié)束后，升溫至70~ 80°C，趁熱抽濾，濾液濃縮，用重結(jié)晶溶劑進(jìn)行重結(jié)晶得到所述的式（I)化合物，其中所述 的重結(jié)晶溶劑為異丙醇與水的混合溶劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中重結(jié)晶溶劑異丙醇與水的體積比為1 : (3. 5 ~4. 5) 〇6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，所述的重結(jié)晶步驟的具體操作為： 將混合液加熱至85~90°C，保溫10~30分鐘，降溫至45~55°C冷卻析晶，在此溫度 下保溫15~30分鐘，繼續(xù)降溫至20~30°C，保溫1~2小時(shí)，再冷卻至0~10°C抽濾，干 燥得式（I)化合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種盧非酰胺中間體的制備工藝，該方法為：一種式(I)化合物的制備方法，由下列的式(II)化合物醇類溶劑中，在銅粉、維生素C存在下與丙炔酸反應(yīng)制備得到，
【IPC分類】C07D249/04
【公開號(hào)】CN105712943
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410725112
【發(fā)明人】葉美其, 李桂明, 徐建康, 陶丙勝, 宋珊珊
【申請(qǐng)人】浙江九洲藥業(yè)股份有限公司