專利名稱：2'-o-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷和2'-o-(2-甲氧乙基) -5-甲基胞苷及其衍生物的制備 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2’ -0-(2-甲氧乙基)-5-甲基-尿苷和2’ -0-(2-甲氧乙基)_5_甲基-胞苷及其衍生物的制備及其純化方法.背景技術(shù)
近年，隨著基因組創(chuàng)藥的發(fā)展，反義寡核苷酸藥物被急速開(kāi)發(fā)，尤其是近來(lái)，隨著第二代反義藥物的深入研究發(fā)現(xiàn)，在核苷酸中摻入2’ -O-烷基核苷，可增強(qiáng)與RNA的親和力，增強(qiáng)寡核苷酸對(duì)核酸酶的抗性，這其中2’ -O-甲氧乙基的效果較優(yōu)越。隨之，構(gòu)成低聚物原料的寡核苷及其衍生物的需求量日趨增大，尤其是2’ -O-甲氧乙基核苷修飾物，有較大的市場(chǎng)前景。
另一方面，在醫(yī)藥品的用途中，為了極力抑制由含有的雜質(zhì)生成的副生成物，有必要使用非常高純度的寡核苷及其衍生物。本發(fā)明提出了一種制備高純度的寡核苷及其衍生物的方法。
2’-O-(2-甲氧乙基)-5_甲基尿苷和2’-O-(2-甲氧乙基)_5_甲基胞苷及其衍生物的制備方法國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。
因此，本領(lǐng)域迫切需要提供適合工業(yè)化制備2’ -O-甲氧乙基核苷及其衍生物的方法。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)制備2’ -0-(2-甲氧乙基)-5_甲基尿苷和 2’ -0-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷及其衍生物的方法。
本發(fā)明提供了一種如式I或式II所示的化合物的制備方法，所述的方法包括步驟
(I)將2，2’-脫水-5-甲基尿苷或其衍生物、或2，2’-脫水_5_甲基胞苷或其衍生物溶于乙二醇甲醚中，得到混合物I ;
(2)將混合物1、烷基化試劑和堿混合，反應(yīng)得到如式
I或式II所示的化合物；
權(quán)利要求
1.一種如式I或式II所示的化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟(1)將2，2’-脫水-5-甲基尿苷或其衍生物、或2，2’ -脫水-5-甲基胞苷或其衍生物溶于乙二醇甲醚中，得到混合物I ;(2)將混合物1、烷基化試劑和堿混合，反應(yīng)得到如式I或式II所示的化合物；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，所述鹵代的甲氧乙基烷烴是CH3OCH2CH2-X,其中，X為溴。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述堿為氫氧化鈉。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)之后還包括步驟(3)將含有如式I或式II所示化合物的醇或鹵代烷烴溶液上樣到硅膠層析柱上；(4)使洗脫液經(jīng)過(guò)層析柱，得到去除了雜質(zhì)的收集液；(5)將收集液和有機(jī)溶劑混合，結(jié)晶得到高純度的如式I或式II所示化合物。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述醇選用甲醇；所述鹵代烷烴選用二氯甲烷。
6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述硅膠層析柱的高徑比為.5-3 I ;所述硅膠層析柱中硅膠顆粒為100-200目。
7.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述的洗脫液以其總體積計(jì)，所述洗脫液是含有10-90% (v/v)醇的鹵代烷烴溶液或含有100% (v/v)醇的溶液；所述的醇是甲醇，所述的鹵代烷烴是二氯甲烷。
8.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)中所述有機(jī)溶劑選自乙醇、正丁醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈、或其中兩者的混合溶液。
9.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的雜質(zhì)選自下述的一種或一種以上化合物；
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷和2’-O-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷及其衍生物的制備及其純化方法。本發(fā)明提供了一種如式I或式II所示的化合物的制備方法，所述的方法包括步驟(1)將2，2’-脫水-5-甲基尿苷或其衍生物(III)、或2，2’-脫水-5-甲基胞苷或其衍生物(IV)溶于極性溶劑中，得到混合物1；將混合物1、烷基化試劑和堿混合，反應(yīng)得到如式I或式II所示的化合物；其中，R1表示H，4，4二甲氧基三苯基甲基；R2表示H；R3表示H，苯甲?；?；所述極性溶劑為乙二醇甲醚；所述烷基化試劑為溴代的甲氧乙基烷烴；所述堿為氫氧化鈉，無(wú)水碳酸鉀。
文檔編號(hào)C07H1/00GK102993255SQ20111027875
公開(kāi)日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月19日
發(fā)明者李秀峰 申請(qǐng)人:上海兆維科技發(fā)展有限公司