專利名稱：：9-(2-磷酰甲氧基乙基)-腺嘌呤的結(jié)晶體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及到一種9-(2-磷酰甲氧基乙基)_腺嘌呤的結(jié)晶體及其制備方法。
背景技術(shù)：
：9-(2-磷酰甲氧基乙基)-腺嘌呤{9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]adenine,簡稱PMEA1是制備抗病毒藥物9-[2-[雙(特戊酰氧甲基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤(adefovirdipivoxil，簡寫AD)的關(guān)鍵中間體(US4724233，US4808716和EP481214等)。在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，未見揭示PMEA的晶型與其在制備AD中反應(yīng)性能之間關(guān)系的報(bào)道。而本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)不同晶型的PMEA在制備AD中的反應(yīng)性能相去甚遠(yuǎn)。因此，提供一種有利于制備AD的PMEA結(jié)晶體是本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一在于，提供一種有利于制備AD的PMEA結(jié)晶體；本發(fā)明的目的之二在于，提供一種制備上述PMEA結(jié)晶體的方法。本發(fā)明所述的有利于制備AD的PMEA結(jié)晶體(簡記晶體1)，其X_射線衍射數(shù)據(jù)見表l、X-射線衍射圖見圖1表1衍射角2914.74018.64020.72023.42024.42025.56026.88029.880衍射強(qiáng)度(%)100.031.212.674.414.130.615.214.1備注使用Cu-Ka輻射。本發(fā)明所述的PMEA是按照J(rèn)ohnE.Starrett，Jr.等在J.Med.Chem.37:1857-1864(1994)中所報(bào)道的方法制得。將根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)(JohnE.Starrett，Jr.等所述的方法)所制得的PMEA結(jié)晶體簡記為晶體2。圖1為晶體1的X-射線衍射圖；圖2為晶體2的X-射線衍射圖。具體實(shí)施例方式—種制備本發(fā)明所述的晶體1的方法，其主要步驟是將晶體2(采用JohnE.Starrett,Jr.等所述的方法所制得的PMEA結(jié)晶體，其X-射線衍射數(shù)據(jù)見表2、X-射線衍射圖見圖2)置于反應(yīng)器中，向該反應(yīng)器中加入90°C100°C的去離子水，使晶體2溶解，再加入活性炭，攪拌后趁熱過濾，攪拌所得濾液，使其迅速冷卻到0°C5t:，并在此溫度保溫至少3小時(shí)，停止攪拌，在(TC5t:條件下，靜置至少5小時(shí)，過濾，所得固體經(jīng)干燥后即為目標(biāo)物(晶體l)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述在實(shí)施例中，由PMEA制備AD的方程式如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>實(shí)施例1a，1-氯甲氧基_2-氯乙烷的制備在500ml圓底燒瓶中，加入多聚甲醛(94g，3.13mol)，2-氯乙醇(250g，3.12mol)，通HC1氣體，控制溫度在22°C，直至固體完全溶解，停止通HC1，靜置1小時(shí)，分出下層料液，加入無水氯化鈣(50g)，通入氮?dú)庵敝翆C1氣體趕盡，減壓蒸餾，收集7884°C/0.09MPa餾分，得281g，收率70%，GC檢測含量大于97%。b，2-氯乙氧基甲基磷酸二乙酯的制備在500ml圓底燒瓶中，加入l-氯甲氧基-2-氯乙烷(152g，1.17mol)，升溫至9(TC，滴加亞磷酸三乙酯(232g，1.39mol)，保持溫度在125。C，反應(yīng)3小時(shí)，減壓蒸餾，收集148-151°C/0.09MPa的餾分，得微黃色液體(246g)，GC檢測含量大于98%。c，PMEA的制備在2L反應(yīng)瓶中，加入DMF(800ml)，攪拌下，加入腺嘌呤(25g，0.185mol)，無水碳酸鉀(52g，0.377mol)，升溫至60°C，攪拌0.5小時(shí)，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，加入2-氯乙氧基甲基磷酸二乙酯(43g，0.186mol)，升溫至78"，反應(yīng)24小時(shí)，減壓蒸出DMF(500ml)，冷卻至室溫，滴加三甲基溴硅烷(180g，l.176mol)，滴畢，恒溫?cái)嚢?2小時(shí)，過濾，濾液減壓濃縮至干，加入水(50ml)，靜置分層，水層用40X氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH二3，冷卻，靜置至晶體析出完全，過濾，濾餅在IO(TC干燥12h，得白色固體(20g)，HPLC檢測含量大于99X。此即為晶體2(其X-射線衍射數(shù)據(jù)見表2、X-射線衍射圖見圖2)。d，PMEA晶型的調(diào)整將晶體2(20g)加入到2L三口燒瓶中，加入水(1L)和活性炭(0.8g)，加熱到回流，直至固體完全溶解，趁熱過濾，將熱的濾液轉(zhuǎn)移至另一2L燒瓶，將燒瓶置于冰/水浴中(0°C5°C)，攪拌，l小時(shí)后有白色固體析出，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后將燒瓶放入冰箱(0°C5°C)，靜置5小時(shí)，過濾，濾餅于IO(TC干燥，得白色粉末狀固體(18.5g)，此為晶體1(其X-射線衍射數(shù)據(jù)見表1、X-射線衍射圖見圖1)，收率93%。e，阿德福韋酯(AD)的制備500ml反應(yīng)瓶中加入DMF(90ml)，PMEA(晶體1，20g，0.073mol)，三乙胺(11.lg，0.109mol)，N，N-二環(huán)已基-4-嗎啉脒(42.8g，0.146mol)，攪拌下滴加特戊酸氯甲酯(55.Og，O.365mol)，升溫至58。C，保溫反應(yīng)4小時(shí)，冷卻至30。C，加入乙酸乙酯(300ml)，攪拌1小時(shí)，此時(shí)析出大量白色固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯(90ml)洗滌，合并濾液與洗滌液，用水洗滌(35mlx3)，合并水相用乙酸乙酯(30mlx3)洗滌。合并有機(jī)相，用2mol/LHCl(50mlx3)洗滌，合并水相，用冷的飽和I^C03溶液調(diào)節(jié)pH=7，此時(shí)有大量白色固體析出，過濾，濾餅用少量冷水洗滌，5(TC真空干燥得白色固體(16g)，收率50%，HPLC檢測含量大于97%。1H-NMR(CDC13)S卯m:8.34(s，1H，芳環(huán)8-H)，7.95(s，1H，芳環(huán)2-H)，5.91(s，2H，NH2)，5.66(m，4H，CH2OP)，4.40(t，2H，J=5.OHz，CH2N)，3.94(t，2H，J=5.OHz，CH20)，3.85(d，J=7.8Hz，2H，OCH2P)，1.21(s，18H，CH3)。對照例1a-c的制備過程同例1，得到PMEA晶體2在500ml反應(yīng)瓶中加入DMF(90ml)，PMEA晶體2(20g，0.073mol)，三乙胺(11.lg，0.109mol)，N，N-二環(huán)已基-4-嗎啉脒(42.8g，0.146mol)，攪拌下，滴加特戊酸氯甲酯(55.Og，O.365mol)，升溫至6(TC，保溫反應(yīng)5小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)幾乎未發(fā)生，繼續(xù)反應(yīng)24小時(shí)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)仍未發(fā)生。實(shí)施例2a-d的制備過程同例1，得到PMEA晶體1PMEA晶體1(2.73g，0.Olmol)懸浮于DMF(35ml)中，加入三乙胺(2ml，0.013mol)，N，N-二環(huán)己基-4-嗎啉脒(5.68g，0.02mol)及特戊酸氯甲酯(7.5g，0.05mol)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，濾去不溶物，減壓濃縮至干，用甲苯萃取，蒸干甲苯后得黃色油狀物(2.Og)，收率38.4%。1H-NMR(CDC13)S卯m:8.32(s，1H，芳環(huán)8-H)，7.91(s，1H，芳環(huán)2-H)，5.77(s，2H，NH2)，5.63(m，4H，CH2OP)，4.37(t，2H，J=5.OHz，CH2N)，3.92(t，2H，J=5.OHz，CH20)，3.82(d，J=7.7Hz，2H，OCH2P)，1.18(s，18H，CH3)。實(shí)施例3a-d的制備過程同例1，得到PMEA晶體1N2保護(hù)下，DMF(310ml)，PMEA晶體1(46.8g，0.17mol)，三乙胺(160ml，1.lOmol)，特戊酸氯甲酯(127.5g，0.85mol)，40。C反應(yīng)30小時(shí)，加入乙酸乙酯(460ml)，室溫下反應(yīng)1小時(shí)，過濾，濾液用水、飽和氯化鈉溶液各洗滌三次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，殘留物用硅膠柱層析(洗脫劑甲醇/二氯甲烷=1/1)得微黃色油狀物(30.5g)，加入二氯甲烷(160ml)，加熱溶解，加入活性炭(5.0g)，30分鐘后趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，用石油醚(60-90°C)洗滌，真空干燥得類白色粉末阿德福韋酯(29.0g)，收率33.7X。1H-NMR(CDC13)S卯m:8.36(s，1H，芳環(huán)8_H)，7.94(s，1H，芳環(huán)2_H)，5.92(s，2H，NH2)，5.66(m，4H，CH2OP)，4.41(t，2H，J=5.OHz，CH2N)，3.94(t，2H，J=5.OHz，CH20)，3.85(d，J5=7.8Hz，2H，0CH2P)，1.21(s，18H，CH3)。實(shí)施例4a，l-氯甲氧基-2-氯乙烷的制備在500L反應(yīng)釜中，加入多聚甲醛(94kg，3.13kmol)，2_氯乙醇(250kg，3.12kmol)，通HCl氣體，控制溫度在22t:，直至固體完全溶解，最后成澄清液。停止通HC1，靜置1小時(shí)，分出下層料液，加入無水氯化鈣(50kg)，通入氮?dú)庵敝翆Cl氣體趕盡，減壓蒸餾，收集7884°C/0.09MPa餾分，得258263kg，收率65%左右，GC檢測含量大于97%。b，2-氯乙氧基甲基磷酸二乙酯的制備在500L反應(yīng)釜中，加入l-氯甲氧基-2-氯乙烷(152kg，1.17kmo1)，升溫至90°C，滴加亞磷酸三乙酯(232kg，l.39kmol)，保持溫度在125°C，反應(yīng)4小時(shí)得微黃色液體，減壓蒸餾，收集148-151。C/0.09MPa餾分，得255-261kg，收率96X左右，GC檢測含量大于98X。c，PMEA的制備在2000L反應(yīng)釜中，加入DMF(800kg)，攪拌下，加入腺嘌呤(25kg，0.185kmol)，無水碳酸鉀(52kg，0.377kmo1)，升溫至60°C，攪拌0.5小時(shí)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入2-氯乙氧基甲基磷酸二乙酯(43kg，0.186kmo1)，升溫至78°C，反應(yīng)24小時(shí)，減壓濃縮，蒸去DMF(500L)，冷卻至室溫，滴加三甲基溴硅烷(180kg，1.176kmol)，滴畢，反應(yīng)16小時(shí)，減壓濃縮至干，加入水(50kg)，靜置，水層用40X氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH=3，冷卻，過濾析出的晶體，濾餅IO(TC干燥12小時(shí)，得白色粉末狀固體(20kg)，HPLC檢測含量大于99X。此為晶體2(其X-射線衍射數(shù)據(jù)見表2、X-射線衍射圖見圖2)。d，PMEA晶型的調(diào)整將晶體2(10kg)加入到1000L反應(yīng)釜中，再加入水(500L)，加熱至回流，直至固體完全溶解，冷卻后加活性炭(0.4kg)，再加熱至回流，攪拌lh，趁熱過濾，將熱的濾液轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)釜中(預(yù)先用冷凍鹽水冷卻到0°C5°C)，攪拌3小時(shí)，停止攪拌，(TC5t:靜置8小時(shí)，過濾，濾餅于IO(TC干燥12h，得白色粉末狀固體(9.4kg)，收率94%。此為晶體1(其X-射線衍射數(shù)據(jù)見表1、X-射線衍射圖見圖1)。e，阿德福韋酯(AD)的制備在500L反應(yīng)釜中加入DMF(89.5kg)，PMEA(晶體1，20kg，0.073kmo1)，三乙胺(10.25kg，0.109kmo1)，N，N-二環(huán)己基-4-嗎啉脒(41.6kg，0.146kmo1)，攪拌下滴加特戊酸氯甲酉旨(55kg，0.365kmol)，升溫至6(TC，保溫反應(yīng)4小時(shí)，冷卻至3(TC，加入乙酸乙酯(600kg)，攪拌1小時(shí)，析出大量白色固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯(90kg)洗滌后棄去，合并濾液與洗滌液，用水(50kgx3)洗滌，合并水相用乙酸乙酯(30kgx3)洗滌，合并所有有機(jī)相，用2mol/LHCl(50kgx3)洗滌，合并水相，用冷的飽和K2C03溶液調(diào)節(jié)pH=7，此時(shí)有大量白色固體析出，過濾，濾餅用少量冷水洗滌，5(TC真空干燥24小時(shí)，得白色固體(15kg)，收率46.8%，HPLC檢測含量大于97%。1H-NMR(CDC13)S卯m:8.36(s，1H，雜環(huán)8-H)，7.94(s，1H，雜環(huán)2-H)，5.92(s，2H，NH2)，5.66(m，4H，CH2OP)，4.41(t，2H，J=5.0Hz，CH2N)，3.94(t，2H，J=5.OHz，CH20)，3.85(d，J=7.8Hz，2H，OCH2P)，1.21(s，18H，CH3)。權(quán)利要求一種9-(2-磷酰甲氧基乙基)-腺嘌呤的晶體1，其特征在于，所說晶體1的X-射線衍射光譜數(shù)據(jù)為，使用Cu-Kα輻射，以衍射角2θ表示，14.740，18.640，20.720，23.420，24.420，25.560，26.880和29.880。2.—種制備如權(quán)利要求1所述晶體1的方法，其特征在于，所說方法的主要步驟是將9-(2-磷酰甲氧基乙基)_腺嘌呤的晶體2置于反應(yīng)器中，向該反應(yīng)器中加入90°CIO(TC的去離子水，使晶體2溶解，再加入活性炭，攪拌后趁熱過濾，攪拌所得濾液，使其迅速冷卻到0°C5°C，并在此溫度保溫至少3小時(shí)，停止攪拌，在0°C5°C條件下，靜置至少5小時(shí)，過濾，所得固體經(jīng)干燥后即為目標(biāo)物；其中晶體2的X-射線衍射光譜數(shù)據(jù)為，使用Cu-Ka輻射，以衍射角29表示，13.879，15.079，18.400,22.701,24.121,25.120,25.841和42.200。全文摘要本發(fā)明涉及到一種結(jié)晶體的9-(2-磷酰甲氧基乙基)-腺嘌呤(PMEA)及其制備方法。所說PMEA結(jié)晶體的X-射線衍射光譜數(shù)據(jù)為，使用Cu-Kα輻射，以衍射角2θ表示，14.740，18.640，20.720，23.420，24.420，25.560，26.880和29.880。本發(fā)明所提供的PMEA結(jié)晶體有利于制備抗病毒藥物9-[2-[雙(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤(adefovirdipivoxil)。文檔編號C07F9/6561GK101704846SQ20091019984公開日2010年5月12日申請日期2009年12月3日優(yōu)先權(quán)日2009年12月3日發(fā)明者葉傳永,葉波,徐金峰,李軍,沈永嘉,王成云申請人:華東理工大學(xué);三門騰龍化工有限公司