專利名稱：1－氯甲?；?－乙基－2,3－二氧代哌嗪的化學合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用雙(三氯甲基)碳酸酯替代光氣直接與N-乙基-2，3-二氧代哌嗪反應制備1-氯甲?；?4-乙基-2，3-二氧代哌嗪的化學合成方法，1-氯甲?；?4-乙基-2，3-二氧代哌嗪是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于合成氧哌嗪青霉素和頭飽哌酮等。
在本發(fā)明作出之前，現(xiàn)有技術1-氯甲?；?4-乙基-2，3-二氧代哌嗪的化學合成方法是以光氣或雙光氣和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪為原料反應制得。如PL155058提出，N-乙基-2，3-二氧代哌嗪在四氫呋喃中與三甲基氯硅烷及三乙胺100-120℃反應10-20h，然后與光氣室溫下反應而得，產(chǎn)品的熔點為94-96℃。該工藝的缺點是用到國際上限制使用的劇毒原料光氣，安全隱患大，而且反應周期長，工業(yè)化困難。哈爾濱制藥二廠李明華等對該反應進行了改進(見黑龍江醫(yī)藥，1996，9(6)327)，采用氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)替代光氣與N-乙基-2，3-二氧代哌嗪反應制備1-氯甲?；?4-乙基-2，3-二氧代哌嗪，其缺點是原料雙光氣為液體，含量較低，運輸和儲存困難，而且容易分解成光氣。以上兩種合成方法三廢量大且難以處理。
本發(fā)明的任務是克服現(xiàn)有技術的缺點，提供一種工藝合理、生產(chǎn)安全可靠、反應收率高、生產(chǎn)成本低、基本無三廢的1-氯甲?；?4-乙基-2，3-二氧代哌嗪化學合成方法。
1-氯甲?；?4-乙基-2，3-二氧代哌嗪的化學合成方法，其特征是以有機堿為捕酸劑，以雙(三氯甲基)碳酸酯和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪為原料在有機溶劑中反應制得，其投料摩爾比為N-乙基-2，3-二氧代哌嗪∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶有機堿＝1∶1/3～1∶1～3，其反應溫度為-15～30℃，反應時間為6～12小時。其反應方程式為 有機溶劑可以是二氧六環(huán)或苯或甲苯或二甲苯或氯苯或四氫呋喃或二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或二氯乙烷。
有機堿可以是吡啶或三乙胺或N，N-二甲基甲酰胺。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，工藝路線先進，工藝條件合理，所用的原料避開了劇毒的光氣和雙光氣，生產(chǎn)安全可靠，反應收率高，一般在85％以上，生產(chǎn)成本較低，基本無三廢，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
實施例1投料摩爾比為N-乙基-2，3-二氧代哌嗪∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶0.35∶1N-乙基-2，3-二氧代哌嗪、二氯甲烷和吡啶加到反應釜中，攪拌均勻后，在5℃下60min內(nèi)滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，然后15℃反應10h，反應畢，過濾回收吡啶鹽酸鹽，濾液濃縮回收溶劑后，丙酮精制，真空干燥，收率86.8％，熔點94.6-96.0℃，含量(HPLC)99.1％.
實施例2
投料摩爾比為N-乙基-2，3-二氧代哌嗪∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶0.55∶1N-乙基-2，3-二氧代哌嗪、二氯甲烷和吡啶加到反應釜中，攪拌均勻后，在5℃下60min內(nèi)滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，然后10-15℃下反應8h，反應畢，過濾回收吡啶鹽酸鹽，濾液濃縮回收溶劑后，丙酮精制，真空干燥，收率87.2％，熔點95.2-96.0℃，含量(HPLC)99.6％.
實施例3投料摩爾比為N-乙基-2，3-二氧代哌嗪∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶0.8∶1N-乙基-2，3-二氧代哌嗪、二氯甲烷和吡啶加到反應釜中，攪拌均勻后，在5℃下60min內(nèi)滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，然后15-20℃反應8h，反應畢，過濾回收吡啶鹽酸鹽，濾液濃縮回收溶劑后，丙酮精制，真空干燥，收率85.0％，熔點94.0-96.1℃，含量(HPLC)98.8％.
實施例4投料摩爾比為N-乙基-2，3-二氧代哌嗪∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶0.35∶1.5N-乙基-2，3-二氧代哌嗪、二氯甲烷和吡啶加到反應釜中，攪拌均勻后，在0℃下90min內(nèi)滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，然后20-25℃反應7h，反應畢，過濾回收吡啶鹽酸鹽，濾液濃縮回收溶劑后，丙酮精制，真空干燥，收率87.0％，熔點94.6-96.6℃，含量(HPLC)99.5％.
實施例5投料摩爾比為N-乙基-2，3-二氧代哌嗪∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶0.35∶2.5N-乙基-2，3-二氧代哌嗪、二氯甲烷和吡啶加到反應釜中，攪拌均勻后，在0℃下90min內(nèi)滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，然后20-28℃反應6h，反應畢，過濾回收吡啶鹽酸鹽，濾液濃縮回收溶劑后，丙酮精制，真空干燥，收率85.2％，熔點94.2-96.6℃，含量(HPLC)98.6％.
實施例6投料摩爾比為N-乙基-2，3-二氧代哌嗪∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶三乙胺＝1∶0.35∶1.0N-乙基-2，3-二氧代哌嗪、二氯甲烷和三乙胺加到反應釜中，攪拌均勻后，在-5℃下60min內(nèi)滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，然后20-30℃反應6h，反應畢，過濾回收三乙胺鹽酸鹽，濾液濃縮回收溶劑后，丙酮精制，真空干燥，收率86.2％，熔點94.2-96.5℃，含量(HPLC)99.2％。
權利要求
1.1-氯甲?；?4-乙基-2，3-二氧代哌嗪的化學合成方法，其特征是以有機堿為捕酸劑，以雙(三氯甲基)碳酸酯和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪為原料在有機溶劑中反應制得，其投料摩爾比為N-乙基-2，3-二氧代哌嗪∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶有機堿＝1∶1/3～1∶1～3，其反應溫度為-15～30℃，反應時間為6～12小時。
2.如權利要求1所述的化學合成方法，其特征是有機溶劑可以是二氧六環(huán)或苯或甲苯或二甲苯或氯苯或四氫呋喃或二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或二氯乙烷。
3.如權利要求1所述的化學合成方法，其特征是有機堿可以是吡啶或三乙胺或N，N-二甲基甲酰胺。
全文摘要
1－氯甲?；?－乙基－2，3－二氧代哌嗪的化學合成方法，以有機堿為捕酸劑，以雙(三氯甲基)碳酸酯和N－乙基－2，3－二氧代哌嗪為原料在有機溶劑中反應制得，該產(chǎn)品是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于合成氧哌嗪青霉素和頭飽哌酮等。該合成方法是一種工藝先進可行、生產(chǎn)安全可靠、反應收率高、生產(chǎn)成本低、基本無三廢的1－氯甲?；?－乙基－2，3－二氧代哌嗪化學合成方法。
文檔編號C07D241/00GK1446807SQ0210765
公開日2003年10月8日 申請日期2002年3月22日 優(yōu)先權日2002年3月22日
發(fā)明者蘇為科, 梁現(xiàn)蕊, 李永曙 申請人:浙江工業(yè)大學