專利名稱：1-氯甲酰基-3-甲磺?；?2-咪唑烷酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的合成方法，特別涉及一種1-氯甲?；鵢3-甲磺酰 基-2-咪唑烷酮的合成方法。
背景技術(shù)：
1-氯甲酰基-3_甲磺?；?2-咪唑烷酮，外觀白色結(jié)晶粉末，熔點17『C，不穩(wěn)
定，遇水分解，溶于熱的丙酮，微溶于四氫呋喃，不溶于鹵代烷等有機溶劑。 1-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮為醫(yī)藥中間體，主要用于合成第三代青霉
素美洛西林及其他新型抗生素近二十余種。 1-氯甲?；?3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮分兩步合成，反應(yīng)首先由2-咪唑烷酮與甲
基磺酰氯反應(yīng)，生成甲磺酰基_2-咪唑烷酮，然后甲磺?；鵢2-咪唑烷酮與三光氣反應(yīng)，生
成目標化合物。反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 3</formula> 但是存在步驟(1)反應(yīng)收率低，總體反應(yīng)時間長等問題，造成時間和原料的浪費， 對實際的生產(chǎn)存在較大的制約。
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種1-氯甲?；鵢3-甲磺?；鵢2-咪唑烷酮 的合成方法，提高反應(yīng)產(chǎn)率，縮短反應(yīng)時間，降低能耗。 本發(fā)明一種1-氯甲?；鵢3-甲磺?；?2-咪唑烷酮的合成方法，其特征在于包括 如下步驟 (1)以甲基磺酰氯、2_咪唑烷酮為原料，在催化劑作用下反應(yīng)生成甲磺?；鵢2-咪 唑烷酮，所述催化劑選用三乙胺、吡啶或N， N-二甲基甲酰胺，其投料摩爾比為2-咪唑烷
酮甲基磺酰氯催化劑=i : i. 2 : o. i; (2)以甲磺?；?2-咪唑烷酮、三光氣為原料，在催化劑存在下的有機溶劑中進行 ?；磻?yīng)，所述催化劑選用三乙胺、吡啶或N，N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度在15 25t:之間，溶劑用量為甲磺?；?2-咪唑烷酮有機溶劑=lg : 5 10ml。 針對現(xiàn)有技術(shù)步驟(1)反應(yīng)產(chǎn)率低的問題，本發(fā)明通過添加催化劑來提高反應(yīng)產(chǎn) 率，鑒于反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量的HC1無法及時除去這一問題，催化劑在催化反應(yīng)的同時可 以起到吸收HC1氣體的作用。 步驟(2)反應(yīng)通過改變反應(yīng)溫度及溶劑使用量，使反應(yīng)條件溫和，同時縮短反應(yīng) 時間。 其中優(yōu)選的技術(shù)條件為 步驟(2)所述原料及催化劑的摩爾配比為甲磺酰基-2-咪唑烷酮三光氣三 乙胺=i : o. 4 : o. 4。 步驟(2)所述有機溶劑優(yōu)選采用二氯甲烷。
本發(fā)明的具體方法如下 步驟(1):將反應(yīng)原料甲基磺酰氯，2-咪唑烷酮置于反應(yīng)釜內(nèi)，l(TC下攪拌反應(yīng) lh，然后加熱升溫至9(TC反應(yīng)到大量固體物質(zhì)出現(xiàn)，加入催化劑，繼續(xù)反應(yīng)lh，加水，升溫 到固體物質(zhì)全部溶解，降溫至10°C ，抽濾，水洗，烘干，得產(chǎn)品甲磺酰基-2-咪唑烷酮。
步驟(2):在反應(yīng)釜中加入步驟(1)制備的甲磺?；?2-咪唑烷酮、三光氣、溶劑， 攪拌，控溫在15t:左右，使反應(yīng)物充分混合，加入催化劑，反應(yīng)2h，冷卻至5°C以下，保溫lh， 抽濾，乙醇洗滌，烘干得產(chǎn)品1-氯甲?；鵢3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮。
本發(fā)明的優(yōu)點 步驟(1)反應(yīng)通過選擇合適的催化劑，提高反應(yīng)產(chǎn)率，縮短反應(yīng)時間，催化劑在催
化反應(yīng)的同時可以起到吸收HC1氣體的作用，形成催化劑鹽酸鹽，可回收利用。 步驟(2)反應(yīng)調(diào)整反應(yīng)溫度，使溫度接近于室溫，降低能耗，同時減少了溶劑的使
用量，利于反應(yīng)產(chǎn)物快速析出，縮短反應(yīng)時間，且產(chǎn)率提高。 產(chǎn)品質(zhì)量指標如下 甲磺?；?2-咪唑烷酮的產(chǎn)品指標
指標名稱指標
外觀白色晶體
含量》98. 5%
純度》99%
熔點》19CTC 1-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮產(chǎn)品指標
指標名稱指標
外觀白色或類白色粉末指標
含量> 98. 5%
純度> 99%
熔點> 176°C
具體實施例方式以下通過實施例來說明本發(fā)明，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此
實施例1 : 步驟(1):甲磺?；鵢2-咪唑烷酮的制備 投料摩爾比為2-咪唑烷酮甲基磺酰氯三乙胺=i : i. 2 : o. i。
在反應(yīng)釜中加入2-咪唑烷酮、甲基磺酰氯攪拌，l(TC下反應(yīng)lh，然后加熱升溫至 9(TC，有固體物質(zhì)出現(xiàn)時，加入催化劑三乙胺，繼續(xù)反應(yīng)lh，加水，升溫到固體物質(zhì)全部溶 解，降溫至10°C ，抽濾，水洗，烘干，得產(chǎn)品甲磺?；?2-咪唑烷酮，收率76% ，熔點190. 3
190. 8。C，含量98. 6% (HPLC)，純度99. 1 % 。
步驟(2) :1-氯甲酰基_3-甲磺?；鵢2-咪唑烷酮的制備 投料摩爾比為甲磺酰基-2-咪唑烷酮三光氣三乙胺=i : 0.4 : 0.4 溶劑的用量甲磺?；?2-咪唑烷酮二氯甲烷=lg : 5ml。 在反應(yīng)釜中加入步驟(1)制備的甲磺?；?2-咪唑烷酮、三光氣、溶劑，攪拌，控
溫在15t:左右，使反應(yīng)物充分混合，加入三乙胺，反應(yīng)2h，冷卻至5t:以下，保溫lh，抽濾，
乙醇洗滌，烘干得產(chǎn)品1-氯甲酰基-3-甲磺?；?2-咪唑烷酮，收率92%，熔點176.5 177. (TC，含量98. 8% (HPLC)，純度99. 3%。
實施例2 : 步驟(1):甲磺?；?2-咪唑烷酮的制備 投料摩爾比為2-咪唑烷酮甲基磺酰氯吡啶=i : i. 2 : o. i。 在反應(yīng)釜中加入2-咪唑烷酮、甲基磺酰氯攪拌，l(TC下反應(yīng)lh，然后加熱升溫至 9(TC，有固體物質(zhì)出現(xiàn)時，加入催化劑吡啶，繼續(xù)反應(yīng)lh，加水，升溫到固體物質(zhì)全部溶解， 降溫至l(TC，抽濾，水洗，烘干，得產(chǎn)品甲磺?；?2-咪唑烷酮，收率80%，熔點190. 4
191. (TC，含量98. 8% (HPLC)，純度99. 0%。
步驟(2) :1-氯甲?；鵢3-甲磺酰基_2-咪唑烷酮的制備 投料摩爾比為甲磺?；?2-咪唑烷酮三光氣三乙胺=i : 0.4 : 0.4。
溶劑的用量甲磺?；?2-咪唑烷酮二氯甲烷=lg : 10ml 在反應(yīng)釜中加入步驟(1)制備的甲磺?；?2-咪唑烷酮、三光氣、溶劑，攪拌，控
溫在15t:左右，使反應(yīng)物充分混合，加入三乙胺，反應(yīng)2h，冷卻至5t:以下，保溫lh，抽濾，
乙醇洗滌，烘干得產(chǎn)品1-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮，收率90%，熔點177.0 177. 8。C，含量98. 4% (HPLC)，純度99. 1 % 。
實施例3 :
5
步驟(1):甲磺?；鵢2-咪唑烷酮的制備 投料摩爾比為2-咪唑烷酮甲基磺酰氯N，N-二甲基甲酰胺二 i : 1.2 : o. i 在反應(yīng)釜中加入2-咪唑烷酮、甲基磺酰氯攪拌，l(TC下反應(yīng)lh，然后加熱升溫至 9(TC，有固體物質(zhì)出現(xiàn)時，加入催化劑N， N-二甲基甲酰胺，繼續(xù)反應(yīng)lh，加水，升溫到固體 物質(zhì)全部溶解，降溫至10°C ，抽濾，水洗，烘干，得產(chǎn)品甲磺?；?2-咪唑烷酮，收率78% ，熔 點190. 0 190. 5。C，含量98. 4% (HPLC)，純度99. 3% 。
步驟(2) :1-氯甲酰基_3-甲磺?；鵢2-咪唑烷酮的制備 投料摩爾比為甲磺?；?2-咪唑烷酮三光氣三乙胺=i : 0.4 : 0.4。溶劑的用量甲磺?；?2-咪唑烷酮二氯甲烷=lg : 5ml 在反應(yīng)釜中加入步驟(1)制備的甲磺酰基-2-咪唑烷酮、三光氣、溶劑，攪拌，控 溫在25。C左右，使反應(yīng)物充分混合，加入三乙胺，反應(yīng)2h，冷卻至5°C以下，保溫lh，抽濾， 乙醇洗滌，烘干得產(chǎn)品1-氯甲酰基_3-甲磺?；鵢2-咪唑烷酮，收率89%，熔點177.2 178. (TC，含量98. 4% (HPLC)，純度99. 0%。
權(quán)利要求
一種1-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮的合成方法，其特征在于包括如下步驟(1)以甲基磺酰氯、2-咪唑烷酮為原料，在催化劑作用下反應(yīng)生成甲磺?；?2-咪唑烷酮，所述催化劑選用三乙胺、吡啶或N，N-二甲基甲酰胺，其投料摩爾比為2-咪唑烷酮∶甲基磺酰氯∶催化劑＝1∶1.2∶0.1；(2)以甲磺?；?2-咪唑烷酮、三光氣為原料，在催化劑存在下的有機溶劑中進行?；磻?yīng)，所述催化劑選用三乙胺、吡啶或N，N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度在15～25℃之間，溶劑用量為甲磺?；?2-咪唑烷酮∶有機溶劑＝1g∶5～10ml。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成方法，其特征在于步驟(2)所述原料及催化劑的摩爾配比為甲磺?；?2-咪唑烷酮三光氣三乙胺=i : o. 4 : o. 4。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于步驟(2)所述有機溶劑為二氯甲烷。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種1-氯甲酰基-3-甲磺?；?2-咪唑烷酮的合成方法，包括如下步驟(1)以甲基磺酰氯、2-咪唑烷酮為原料，在催化劑作用下反應(yīng)生成甲磺?；?2-咪唑烷酮。(2)以甲磺?；?2-咪唑烷酮、三光氣為原料，在催化劑存在下的有機溶劑中進行酰化反應(yīng)。本發(fā)明的主要技術(shù)特點是步驟(1)引入了催化劑，提高了反應(yīng)產(chǎn)率。催化劑選用三乙胺、吡啶或N，N-二甲基甲酰胺。步驟(2)調(diào)節(jié)了反應(yīng)溫度和溶劑用量，縮短了反應(yīng)時間，降低了能耗。反應(yīng)溫度在15～25℃之間，溶劑用量為甲磺?；?2-咪唑烷酮∶有機溶劑＝1g∶5～10ml。
文檔編號C07D233/00GK101747278SQ20091023128
公開日2010年6月23日 申請日期2009年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日
發(fā)明者周磊, 楊萍萍, 蔡杰, 許京蘭, 陳國偉 申請人:山東鑫泉醫(yī)藥中間體有限公司