一種n-(2-氯乙基)六亞甲基亞胺鹽酸鹽的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種N- (2-氯乙基）六亞甲基亞胺鹽酸 鹽的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] N- (2-氯乙基)六亞甲基亞胺鹽酸鹽是合成鹽酸司他斯汀和醋酸巴多昔芬兩種化 合物的重要中間體。其結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種N- (2-氯乙基）六亞甲基亞胺鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟： (1) 將己內(nèi)酰胺鉀鹽加入到甲苯中，攪拌，升溫至50°C，滴加1-溴-2-氯乙烷，Ih內(nèi)滴 加完畢，滴加過(guò)程中控制反應(yīng)溫度不超過(guò)75°C，滴加完畢后，繼續(xù)保溫?cái)嚢?h，然后再升溫 至IKTC，保溫?cái)嚢?h后，降溫至15-20°C，抽濾，濾液減壓蒸餾除去甲苯，得到中間體產(chǎn)物 N- (2-氯乙基）己內(nèi)酰胺； (2) 將步驟（1)中得到的中間體產(chǎn)物N- (2-氯乙基）己內(nèi)酰胺用四氫呋喃溶解后，加 入硼氫化鈉攪拌，降溫至〇_5°C，滴加三氟化硼乙醚溶液，2h內(nèi)滴加完畢，控制反應(yīng)體系溫 度不超過(guò)5°C，滴加完畢后，繼續(xù)保溫?cái)嚢?. 5-3h，然后升溫到35°C，繼續(xù)保溫5-6h，然后冰 水降溫，滴加0. 5mol/L的鹽酸溶液至pH彡3.O后，升溫至100°C保溫3. 5h，降溫，用飽和氫 氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=9-10,攪拌0. 5h，用三氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉攪 拌干燥3h后，抽濾，減壓蒸餾蒸除三氯甲烷后得到黃色油狀物N- (2-氯乙基）六亞甲基亞 胺； (3) 向步驟（2)中得到油狀物中加入3. 5倍重量的異丙醇，攪拌，緩慢通入干燥的氯化 氫氣體，直至溶液體系pH< 2. 5,停止通入氣體，升溫至80°C，攪拌30min后，加入適量活性 炭，繼續(xù)攪拌30min后，抽濾，濾液降溫至0-5°C下析晶8h后，抽濾，干燥得到產(chǎn)品N-(2-氯 乙基）六亞甲基亞胺鹽酸鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N- (2-氯乙基)六亞甲基亞胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在 于，所述步驟（1)中己內(nèi)酰胺鉀鹽與甲苯重量比為1:8。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N- (2-氯乙基)六亞甲基亞胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在 于，所述步驟（1)中己內(nèi)酰胺鉀鹽與1-溴-2氯乙烷的摩爾比為I:1-2. 5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N- (2-氯乙基)六亞甲基亞胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在 于，所述步驟（2)中中間體產(chǎn)物N- (2-氯乙基）己內(nèi)酰胺與四氫呋喃質(zhì)量比為1 :9,中間體 產(chǎn)物N- (2-氯乙基）己內(nèi)酰胺與硼氫化鈉摩爾比為I:2. 5,硼氫化鈉與三氟化硼乙醚溶液 的重量比為I:1. 8。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N- (2-氯乙基)六亞甲基亞胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在 于，所述步驟（2)中三氟化硼乙醚溶液的質(zhì)量百分比濃度為47%，三氟化硼乙醚溶液的滴加 溫度為0-5 °C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N- (2-氯乙基)六亞甲基亞胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在 于，所述步驟（2)中萃取劑三氯甲烷的每次用量為中間體產(chǎn)物N- (2-氯乙基）己內(nèi)酰胺重 量的5倍，無(wú)水硫酸鈉與中間體產(chǎn)物N- (2-氯乙基）己內(nèi)酰胺重量比為1:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N- (2-氯乙基)六亞甲基亞胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在 于，所述步驟（3)中所述的活性炭用量為N- (2-氯乙基）己內(nèi)酰胺質(zhì)量的6%。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N- (2-氯乙基)六亞甲基亞胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在 于，詳細(xì)步驟為： (1) 將60. 5g己內(nèi)酰胺鉀鹽加入到484g甲苯中，攪拌，升溫至50°C，滴加57. 4g 1-溴-2-氯乙烷，滴加過(guò)程中控制反應(yīng)溫度不超過(guò)75°C，滴加完畢后，繼續(xù)保溫?cái)嚢?h，然 后再升溫至Il〇°C，保溫?cái)嚢?h后，降溫至15-20°C，抽濾，濾液減壓蒸餾除去甲苯，得到中 間體產(chǎn)物N- (2-氯乙基）己內(nèi)酰胺64.lg，收率91. 2% ; (2) 將中間體N- (2-氯乙基）己內(nèi)酰胺60. 2g用541.Sg四氫呋喃溶解后，加入硼氫化 鈉32.Ig攪拌，降溫至0-5°C，滴加57. 8g47%的三氟化硼乙醚溶液，控制溫度不超過(guò)5°C， 滴加完畢，保溫?cái)嚢?. 5h后，升溫到35°C，保溫5h，冰水降溫，滴加0. 5mol/L的鹽酸溶液 至pH彡3. 0,調(diào)節(jié)完畢，升溫至KKTC保溫3. 5h，降溫，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=9,攪拌 0. 5h后，用930ml三氯甲烷分三次萃取，合并有機(jī)相，用60. 2g無(wú)水硫酸鈉攪拌干燥3h，抽 濾，濾液蒸除溶劑后得到棕色油狀物N- (2-氯乙基）六亞甲基亞胺51. 2g，收率93. 1% ; (3)向油狀物中加入165. 9g異丙醇，攪拌，緩慢通入干燥的氯化氫氣體，直至溶液體系pH彡2. 5,停止通入氣體，升溫至80°C，攪拌30min后，加入2. 8g活性炭，繼續(xù)攪拌30min 后，抽濾，濾液降溫至0-5°C下析晶8h后，抽濾，干燥得到產(chǎn)品N- (2-氯乙基）六亞甲基亞 胺鹽酸鹽53.lg，收率84. 5%。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種N-（2-氯乙基）六亞甲基亞胺鹽酸鹽的新合成方法。以己內(nèi)酰胺鉀鹽為原料，經(jīng)過(guò)烷基化，還原，成鹽得到N-（2-氯乙基）六亞甲基亞胺鹽酸鹽，總收率大于71%，產(chǎn)品純度98.5%以上。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于通過(guò)對(duì)己內(nèi)酰胺鉀鹽的直接烷基化后，再進(jìn)行硼氫化鈉的還原反應(yīng)，然后在異丙醇做溶劑條件下與氯化氫氣體成鹽得到最終產(chǎn)物N-（2-氯乙基）六亞甲基亞胺鹽酸鹽，產(chǎn)品無(wú)需精制即可達(dá)到很高的純度。
【IPC分類(lèi)】C07D295-067
【公開(kāi)號(hào)】CN104693144
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410423217
【發(fā)明人】馬居良, 郭明, 韓立霞, 劉懷振, 吳宏堅(jiān), 葉長(zhǎng)達(dá)
【申請(qǐng)人】山東川成醫(yī)藥股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2014年8月26日