一種D(-)-α-(4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪-1-甲酰胺基) 對(duì)羥基苯乙酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種D(-)-α-(4-乙基-2,3-雙氧哌嗪-1-甲酰胺基)對(duì)羥基苯乙酸的制備方法，將4-乙基-2,3-雙氧代哌嗪-1-甲酸酯和D-(-)-α-對(duì)羥基苯甘氨酸的鹽在水相中發(fā)生縮合反應(yīng)，制得D(-)-α-(4-乙基-2,3-雙氧哌嗪-1-甲酰胺基)對(duì)羥基苯乙酸。本發(fā)明以4-乙基-2,3-雙氧代哌嗪-1-甲酯為原料，以鹵化鋅為催化劑，采用水相反應(yīng)，工藝簡(jiǎn)潔、環(huán)保，無(wú)難分離中間體EOCP生成，完全杜絕了有機(jī)溶劑的使用，改善了工作環(huán)境，節(jié)約了后處理成本，大大地降低了“三廢”治理成本，所得HO-EPCP純度高，一步結(jié)晶產(chǎn)品純度即大于96%，無(wú)需重結(jié)晶，經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益顯著。
【專利說(shuō)明】—種D(-)-a-(4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪-1-甲酰胺基)對(duì)羥基苯乙酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種合成頭孢哌酮(先鋒必)、哌拉西林鈉的中間體的制備方法，特別涉及一種D(-)_a-(4-乙基-2，3-雙氧哌嗪-1-甲酰胺基)對(duì)羥基苯乙酸(以下簡(jiǎn)稱HO-EPCP)的制備方法，屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢菌素是第三代頭孢類抗生素的代表，廣譜抗菌，為抗綠膿桿菌的一線藥物，其在抗生素市場(chǎng)倍受重視，在國(guó)際和國(guó)內(nèi)都具有巨大的市場(chǎng)，尤其是近來(lái)，國(guó)家出臺(tái)政策控制抗生素的濫用，使得頭孢哌酮的需求量大幅攀升，已成為市場(chǎng)占有量位居前列的頭孢類抗生素。HO-EPCP作為生產(chǎn)頭孢哌酮、哌拉西林的重要中間體，連帶著表現(xiàn)出可觀的市場(chǎng)潛力。關(guān)于 HO-EPCP 合成文獻(xiàn)報(bào)道很多，如 CN101508679B、CN1446807A、JP59036668A、DE215194001、GB15008062均報(bào)道了以N-乙基雙氧哌嗪與三光氣為原料，在三甲基氯硅烷、三乙胺存在下發(fā)生甲?；磻?yīng)制備N-乙基雙氧哌嗪酰氯(以下簡(jiǎn)稱E0CP)，再與對(duì)羥基苯甘氨酸縮合得HO-EPCP的工藝方法，工藝路線如下:
【權(quán)利要求】
1.一種D(-)-a-(4-乙基-2，3-雙氧哌嗪-1-甲酰胺基)對(duì)羥基苯乙酸的制備方法，其特征是:以4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸酯為原料，將4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸酯和D-(_)-a-對(duì)羥基苯甘氨酸的鹽在水相中發(fā)生縮合反應(yīng)，制得D(-)-a-(4-乙基-2，3-雙氧哌嗪-1-甲酰胺基)對(duì)羥基苯乙酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是:所述4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸酯為4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸甲酯或4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸乙酯；縮合反應(yīng)在催化劑的存在下進(jìn)行，所述催化劑為溴化鋅。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是:催化劑與4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸酯的物質(zhì)的量比值為0.005~0.1:1，優(yōu)選0.005:1-0.02:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的制備方法，其特征是:縮合反應(yīng)在100~20(TC下進(jìn)行，優(yōu)選150°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是:縮合反應(yīng)的時(shí)間為I~3h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的制備方法，其特征是:4_乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸酯與D-(-)_a -對(duì)羥基苯甘氨酸的鹽的物質(zhì)的量的比值為I~1.4:1，優(yōu)選1.05-1.4:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征是步驟包括:將D-(-)_a-對(duì)羥基苯甘氨酸與堿性物質(zhì)在水中反應(yīng)，使D- (_) - a -對(duì)羥基苯甘氨酸全部轉(zhuǎn)變?yōu)镈-(-)-a-對(duì)羥基苯甘氨酸的鹽；然后向反應(yīng)液中加入4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酸酯和催化劑，進(jìn)行縮合反應(yīng)，得D (-)_ a-(4-乙基-2，3-雙氧哌嗪-1-甲酰胺基)對(duì)羥基 苯乙酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征是--與D-(-)_a-對(duì)羥基苯甘氨酸反應(yīng)的堿性物質(zhì)包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鈉，優(yōu)選碳酸鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的制備方法，其特征是:縮合反應(yīng)在密閉環(huán)境下進(jìn)行；D-(-)-a-對(duì)羥基苯甘氨酸分批加入。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的制備方法，其特征是:縮合反應(yīng)后，將反應(yīng)液進(jìn)行以下處理:濃縮反應(yīng)液，除去副產(chǎn)醇，然后將剩余的反應(yīng)液加活性炭脫色，脫色后除去活性炭，冷卻反應(yīng)液，加酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至1.5-2.5，有晶體析出，過(guò)濾、干燥所得晶體，即為D(-)-a-(4-乙基-2，3-雙氧哌嗪-1-甲酰胺基)對(duì)羥基苯乙酸。
【文檔編號(hào)】C07D241/08GK103980210SQ201410227223
【公開日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2014年5月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月27日
【發(fā)明者】馮維春, 孟憲興, 高愛(ài)紅, 劉麗秀, 魏鳳 申請(qǐng)人:山東艾孚特科技有限公司