專利名稱：芳氧基芳基磺酰氨基異羥肟酸衍生物的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及芳氧基芳基磺酰氨基異羥肟酸衍生物。這些化合物是基質金屬蛋白酶-13的選擇性抑制劑，它們可用于治療選自下組的疾患關節(jié)炎、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周疾病、大皰性表皮松懈、骨吸收、人造關節(jié)植入物松弛、動脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、眼血管生成(例如黃斑變性)和其他以基質金屬蛋白酶活性為特征的疾病。
本發(fā)明也涉及在哺乳動物、尤其是人的上述疾病的治療中使用該化合物的方法，還涉及可用在這里的藥物組合物。
有大量的酶可以實現(xiàn)結構蛋白的裂開，它們在結構上是相關的金屬蛋白酶。明膠酶、基質溶素和膠原酶等降解基質的金屬蛋白酶參與組織基質的降解(例如膠原萎陷)，很多與異常結締組織和基膜基質代謝有關的病理學狀況都涉及到這些酶，例如關節(jié)炎(例如骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎)、組織潰瘍(例如角膜、表皮和胃的潰瘍)、異常的傷口愈合、牙周疾病、骨疾病(例如佩吉特病和骨質疏松癥)、腫瘤轉移或侵襲、以及HIV感染(《J.Leuk.Biol.》52(2)244-248，1992)。
已被確認的是，很多傳染性和自體免疫性疾病都涉及腫瘤壞死因子(W.Friers，《歐洲生化學會聯(lián)合會通訊》(FEBS Letters)1991，285，199)。而且，TNF已顯示是膿毒病和膿毒性休克中所見到的炎性反應的主要介質(C.E.Spooner等，《臨床免疫學和免疫病理學》(ClinicalImmunology and Immunopathology)1992，62，S11)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式化合物
或其藥學上可接受的鹽，其中R1是(C1-C6)烷基；R2是(C1-C6)烷基；或者R1和R2與它們所連接的碳原子共同構成一個選自(C5-C7)環(huán)烷基、4-四氫吡喃基和4-哌啶基的環(huán)；R3是氫或(C1-C6)烷基；和Y是苯環(huán)上能夠提供額外一根鍵的任意碳原子上的取代基，優(yōu)選為苯環(huán)上的1至2個取代基(更優(yōu)選為一個取代基，最優(yōu)選為一個4位取代基)，取代基獨立地選自氫、氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1-C6)烷基。
這里所用的術語“烷基”除非另有說明，包括具有直鏈、支鏈或環(huán)狀部分或其組合的飽和一價烴基。
這里所用的術語“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”定義同上。
本發(fā)明也涉及式I化合物的藥學上可接受的酸加成鹽。用于制備上述本發(fā)明堿化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是那些生成無毒酸加成鹽的酸，即含有藥理學上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1’-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
本發(fā)明也涉及式I的堿加成鹽?？捎米髦苽浔举|上為酸性的式I化合物的藥學上可接受的堿鹽的試劑的化學堿是那些與該化合物生成無毒堿鹽的堿。該無毒的堿鹽包括但不限于那些來自藥理學上可接受的陽離子如堿金屬陽離子(例如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(例如鈣和鎂)，銨或水溶性胺加成鹽如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，以及低級鏈烷醇銨和其他藥學上可接受的有機胺的堿鹽。
式I化合物可以具有手性中心，因此存在不同的對映異構形式。本發(fā)明涉及式I化合物的所有旋光異構體和立體異構體及其混合物。
本發(fā)明也涵蓋含有式I化合物的前體藥物的藥物組合物和治療或預防方法，該方法包括將式I化合物的前體藥物給藥。具有游離氨基、酰氨基、羥基或羧基的式I化合物可以轉化為前體藥物。前體藥物包括這樣的化合物，其中一個氨基酸殘基或兩個或多個(例如二、三或四個)氨基酸殘基的多肽鏈通過肽鍵與式I化合物的游離氨基、羥基或羧基以共價方式結合。氨基酸殘基包括通常用三個字母表示的20種天然來源氨基酸，還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈素(demosine)、異鎖鏈素、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸砜。前體藥物也包括其中碳酸鹽、氨基甲酸鹽、酰胺和烷基酯通過羰基碳前體藥物側鏈與上述式I的取代基以共價方式結合的化合物。前體藥物也包括這樣的式I化合物，其中異羥肟酸和羰基部分共同構成下式基團
其中R1、R2和Y是如式I所定義的，U和V獨立地是羰基、亞甲基、SO2或SO3，b是一至三的整數(shù)，其中每個亞甲基可選地被羥基取代。
優(yōu)選的式I化合物包括那些其中Y是氫、氟或氯，優(yōu)選為4-氟或4-氯的化合物。
其他優(yōu)選的式I化合物包括那些其中R1和R2與它們所連接的碳原子共同構成環(huán)戊基或4-四氫吡喃基的化合物。
其他優(yōu)選的式I化合物包括那些其中R1和R2都是甲基的化合物。
其他優(yōu)選的式I化合物包括那些其中R3是氫的化合物。
具體優(yōu)選的式I化合物包括下列3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯，3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸，3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲酰基-1-甲基乙基)氨基]丙酸乙酯，和3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羥基氨基甲?；?1-甲基乙基)氨基]丙酸。
其他式I化合物包括下列3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(4-羥基氨基甲?；臍溥拎?4-基)氨基]丙酸，3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(4-羥基氨基甲?；臍溥拎?4-基)氨基]丙酸乙酯，3-[[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-(4-羥基氨基甲酰基四氫吡喃-4-基)氨基]丙酸，3-[[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-(4-羥基氨基甲?；臍溥拎?4-基)氨基]丙酸乙酯，3-[(4-羥基氨基甲?；臍溥拎?4-基)-(4-苯氧基苯磺酰基)氨基]丙酸，3-[(4-羥基氨基甲?；臍溥拎?4-基)-(4-苯氧基苯磺?；?氨基]丙酸乙酯，3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(4-羥基氨基甲?；哙?4-基)氨基]丙酸乙酯，3-[[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲酰基-1-甲基乙基)氨基]丙酸，
3-[[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲?；?1-甲基乙基)氨基]丙酸乙酯，3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲?；h(huán)己基)氨基]丙酸，3-[(1-羥基氨基甲酰基環(huán)戊基)-(4-苯氧基苯磺?；?氨基]丙酸，和3-[[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲酰基環(huán)戊基)氨基]丙酸。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，用于(a)治療選自下組的疾病關節(jié)炎、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周疾病、大皰性表皮松懈、骨吸收、人造關節(jié)植入物松弛、動脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、眼血管生成(例如黃斑變性)和其他以基質金屬蛋白酶活性為特征的疾病，或者(b)選擇性抑制哺乳動物、包括人的基質金屬蛋白酶-13，該組合物包含治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，和一種藥學上可接受的載體。
本發(fā)明也涉及選擇性抑制哺乳動物、包括人的基質金屬蛋白酶-13的方法，該方法包括將有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽對所述哺乳動物給藥。
本發(fā)明也涉及在哺乳動物、包括人中治療選自下組的疾病的方法關節(jié)炎、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周疾病、大皰性表皮松懈、骨吸收、人造關節(jié)植入物松弛、動脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、眼血管生成(例如黃斑變性)和其他以基質金屬蛋白酶-13活性為特征的疾病，該方法包括將治療該疾病有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽對所述哺乳動物給藥。
發(fā)明詳述下列反應方案闡述了本發(fā)明化合物的制備。除非另有說明，反應方案中的Y、R1、R2和R3以及后面的討論都是定義同上的。
方案1
方案1(續(xù))
方案1指的是從式VII化合物制備式I化合物。參照方案1，其中R16為芐基的式VII氨基酸化合物通過與下式芳基磺酸化合物的反應性官能衍生物反應，
轉化為對應的式VI化合物，該反應在一種堿如三乙胺的存在下，在一種極性溶劑如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、水或乙腈，優(yōu)選1，2-二甲氧基乙烷中進行。反應混合物在室溫下攪拌約10分鐘至約24小時，優(yōu)選約60分鐘。
其中R16為芐基的式VI芳基磺酰氨基化合物通過與叔丁基-(3-鹵丙氧基)二甲基硅烷，優(yōu)選碘化物衍生物反應，轉化為對應的式V化合物，其中R18為3-叔丁基-二甲基硅烷氧基丙基，該反應在一種堿的存在下進行，例如碳酸鉀、碳酸銫、六甲基二硅氮化鉀或氫化鈉，優(yōu)選六甲基二硅氮化鉀。該反應在一種極性溶劑中，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮，在室溫下攪拌約2小時至約48小時，優(yōu)選約18小時。
式V化合物通過與三氟化硼-醚合物配合物反應生成一種醇中間體，然后通過氧化反應和酯化保護作用，轉化為式IV的羧酸衍生物。具體來說，與三氟化硼-醚合物配合物的反應是在一種惰性溶劑中，例如二氯甲烷、氯仿，優(yōu)選二氯甲烷，在室溫下進行約15分鐘至約4小時，優(yōu)選約一小時。使用三氧化鉻的硫酸水溶液(瓊斯試劑)有利于醇的氧化反應，該反應在約0℃下進行約一小時至約6小時，優(yōu)選約2小時。使用一種烷基化劑如R3-L處理游離酸有利于羧酸的保護作用，其中L是離去基團，例如碘、溴、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，優(yōu)選碘，該反應在一種堿的存在下，例如碳酸鉀或碳酸銫，優(yōu)選碳酸鉀，在一種極性溶劑，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或四氫呋喃，優(yōu)選二甲基甲酰胺中，在約室溫下進行約1至約24小時，優(yōu)選16小時。
通過氫解反應除去R16保護基團，將式IV化合物轉化為式III化合物，該反應使用鈀-碳在一種溶劑如甲醇或乙醇中，在約20℃至約25℃、即室溫下進行約30分鐘至約48小時，優(yōu)選16小時。
通過活化式III化合物，然后與芐基羥胺反應，將式III的羧酸化合物轉化為式II的異羥肟酸衍生物，其中R16為芐基。在一種堿的存在下，在室溫下，在一種極性溶劑中，用(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)六氟磷酸鏻處理，可活化式III化合物。上述反應進行約15分鐘至約4小時，優(yōu)選約1小時。被活化的式III化合物通過與鹽酸芐基羥胺反應就地轉化為式II化合物。與鹽酸芐基羥胺的反應進行約1小時至約5天，優(yōu)選約16小時，反應溫度為約40℃至約80℃，優(yōu)選約60℃。適用的堿包括N-甲基嗎啉或二異丙基乙胺，優(yōu)選二異丙基乙胺。適用的溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。
式II化合物通過除去羥基胺保護基團轉化為式I化合物。羥基胺保護基團的除去是通過芐基保護基團的氫解反應進行的，該反應使用鈀-硫酸鋇催化劑，在一種極性溶劑中，在約20℃至約25℃、即室溫下進行約1小時至約5小時，優(yōu)選約3小時。
式VII和VIII化合物是商業(yè)上可得到的，或者可以按照本領域普通技術人員所熟知的方法制備。
本發(fā)明的酸性化合物的藥學上可接受的鹽是與堿生成的鹽，也就是陽離子鹽，例如堿金屬和堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、以及銨鹽，例如銨鹽、三甲基銨鹽、二乙基銨鹽和三(羥甲基)甲基銨鹽。
如果一種堿性基團如吡啶基構成結構的一部分，那么類似地也可能是酸加成鹽，例如無機酸、有機羧酸和有機磺酸，例如鹽酸、甲磺酸、馬來酸。
本質上為堿性的式I化合物能夠與多種無機酸和有機酸生成多種不同的鹽。這些鹽在藥學上必須是動物給藥可接受的，不過在實踐中需要最初從反應混合物中分離到式I化合物的藥學上不可接受的鹽，然后通過一種堿性試劑的簡單處理，將該鹽轉化為游離堿化合物，隨后將該游離堿轉化為藥學上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明堿化合物的酸加成鹽易于通過如下方法制備在一種含水溶劑介質或一種適當?shù)挠袡C溶劑如甲醇或乙醇中，用基本上等量的選定無機酸或有機酸處理堿化合物。小心地蒸發(fā)溶劑，得到所需的固體鹽。
用于制備本發(fā)明堿化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是那些生成無毒酸加成鹽的酸，即含有藥理學上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1’-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
本質上也為酸性的式I化合物，例如其中R3是氫的式I化合物，能夠與多種藥理學上可接受的陽離子生成堿鹽。該鹽的例子包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽均可按常規(guī)工藝制備?？捎米髦苽浔景l(fā)明藥學上可接受的堿鹽的試劑的化學堿是那些與所述式I酸性化合物生成無毒堿鹽的堿。這些無毒的堿鹽包括那些來源于藥理學上可接受的陽離子如鈉、鉀、鈣和鎂等的鹽。這些鹽易于通過用含有所需藥理學上可接受的陽離子的水溶液處理對應的酸性化合物，然后蒸發(fā)所得溶液至干，優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)而制備。另一種替代的制備方法也可以是將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液與所需堿金屬烷氧化物混合，然后以前述相同方式蒸發(fā)所得溶液至干。在兩種方法中，為了確保反應完全和產(chǎn)率最高，優(yōu)選使用化學計算量的試劑。
下列體外試驗顯示，式I化合物或其藥學上可接受的鹽(以下也稱之為本發(fā)明的MMP-13選擇性化合物)具有抑制基質金屬蛋白酶-13(膠原酶3)的能力，從而證明它們對以基質金屬蛋白酶-13為特征的疾病的治療效果。
生物分析人膠原酶(MMP-1)的抑制作用用胰蛋白酶活化人重組膠原酶，二者的比例如下10mg胰蛋白酶/100mg膠原酶。將胰蛋白酶和膠原酶在室溫下溫育10分鐘，然后加入五倍量(50mg/10mg胰蛋白酶)大豆胰蛋白酶抑制劑。
制備抑制劑的10mM儲備溶液，溶劑為二甲基亞砜，然后按照下列程序稀釋10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM然后向96孔微量滴定板(microfluor plate)的適當孔中加入儲備溶液，每種濃度均為二十五微升，一式三份。加入酶和底物后，抑制劑的最終濃度將是1∶4稀釋比。在D1-D6孔中設置陽性對照(酶，不含抑制劑)，在D7-D12孔中設置空白(不含酶，不含抑制劑)。
將膠原酶稀釋至400ng/ml，然后向微量滴定板的適當孔中加入25ml。分析中膠原酶的最終濃度為100ng/ml。
制備底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)的5mM儲備溶液，溶劑為二甲基亞砜，然后在分析緩沖液中稀釋至20mM。向微量滴定板的每個小孔中加入50ml底物，使最終濃度為10mM，開始分析。
在時間為0時讀取熒光值(360nM激發(fā)，460nm發(fā)射)，以后每隔20分鐘讀取。在室溫下進行分析，典型的分析時間為3小時。
然后對空白和含有膠原酶的樣本標繪熒光-時間曲線(數(shù)據(jù)為三次測定的平均值)。選擇產(chǎn)生良好信號(空白)且位于曲線的直線部分上的時間點(通常在120分鐘左右)測定IC50值。零時間作為每種濃度的每種化合物的空白，從120分鐘數(shù)據(jù)中減去這些值。用數(shù)據(jù)標繪抑制劑濃度-％控制率(抑制劑熒光除以膠原酶熒光×100)曲線。由得到為對照的50％的信號的抑制劑濃度確定IC50。
如果IC50小于0.03mM，那么在0.3mM、0.03mM、0.03mM和0.003mM濃度下分析抑制劑。
MMP-13的抑制作用在37℃下，用2mM APMA(對氨基苯基乙酸汞(p-aminophenylmercuric acetate))活化人重組MMP-131.5小時，在分析緩沖液(50mMTris，pH 7.5，200mM氯化鈉，5mM氯化鈣，20mM氯化鋅，0.02％brij)中稀釋至400mg/ml。向96孔微量滴定板的每個小孔中加入二十五微升稀釋的酶。然后加入抑制劑和底物，以1∶4稀釋酶，得到最終分析濃度為100mg/ml。
制備抑制劑的10mM儲備溶液，溶劑為二甲基亞砜，然后按照上述“人膠原酶(MMP-1)的抑制作用”中的抑制劑稀釋程序稀釋在分析緩沖液中。每種濃度取二十五微升，加入到微量滴定板中，一式三份。分析中的最終濃度為30mM、3mM、0.3mM和0.03mM。
按照“人膠原酶(MMP-1)的抑制作用”準備底物(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)，向每個小孔中加入50ml，得到最終分析濃度為10mM。在時間為0時讀取熒光值(360nM激發(fā)，450發(fā)射)，以后每隔5分鐘讀取1小時。
陽性對照由酶和底物組成，不含抑制劑，空白僅由底物組成。
按照“人膠原酶(MMP-1)的抑制作用”測定IC50。如果IC50小于0.03mM，那么抑制劑在0.3mM、0.03mM、0.003mM和0.0003mM的最終濃度下進行分析。
與基質金屬蛋白酶-1(膠原酶1)相比，本發(fā)明化合物對基質金屬蛋白酶-13(膠原酶3)具有驚人的選擇性活性。具體來說，式I化合物對基質金屬蛋白酶-13(膠原酶3)的選擇性比基質金屬蛋白酶-1(膠原酶1)高100倍，對基質金屬蛋白酶-13(膠原酶3)的IC50小于10nM。表1列出幾種化合物，證實了本發(fā)明化合物的意外選擇性。表1
在對人給藥用于抑制基質金屬蛋白酶-13或產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)時，可以使用多種常規(guī)途徑，包括口服、胃腸外和局部途徑。一般來說，活性化合物的口服或胃腸外給藥劑量為約0.1至25mg/kg待治療者體重/天，優(yōu)選約0.3至5mg/kg。不過，根據(jù)待治療者的身體狀況，劑量的某些改變也是必要的。無論怎樣，負責給藥的人員會為具體受治療者確定合適的劑量。
本發(fā)明化合物能夠以多種不同的劑型給藥，一般來說，治療學上有效的本發(fā)明化合物存在于該類劑型中的濃度水平范圍為約5.0重量％至約70重量％。
對口服給藥來說，可以使用片劑，其中含有多種賦形劑，例如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸，還含有多種崩解劑，例如淀粉(優(yōu)選為玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、藻酸和某些復合硅酸鹽，以及造粒粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，潤滑劑通常對制片是非常有用的，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石。相似類型的固體組合物也可以用作明膠膠囊中的填充劑；在這方面優(yōu)選的物質也包括乳糖或奶糖以及大分子量的聚乙二醇。當口服給藥需要使用水懸液和/或酏劑時，活性成分可以與多種甜味劑或矯味劑、色素或染料混合，必要時還與乳化劑和/或懸浮劑、以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和多種類似的組合混合。
對胃腸外給藥(肌內、腹膜內、皮下和靜脈內)來說，通常制備活性成分的無菌注射液?？梢允褂帽景l(fā)明的治療化合物在芝麻油或花生油或者在含水丙二醇中的溶液。水溶液應當進行適當?shù)恼{整和緩沖，優(yōu)選為pH大于8，必要時液體稀釋劑首先被賦予等滲性。這些水溶液適合靜脈內注射。油溶液適合關節(jié)內、肌內和皮下注射。按照本領域技術人員熟知的標準藥學工藝，易于實現(xiàn)所有這些溶液的無菌制備。
下列實施例闡述本發(fā)明化合物的制備。熔點是未經(jīng)校正的。NMR數(shù)據(jù)以每百萬份的份數(shù)報告(6)，并以來自樣本溶劑(除非另有說明，為氘代二甲基亞砜)的氘鎖信號為參照。直接利用商品試劑，無需進一步純化。THF指的是四氫呋喃。DMF指的是N，N-二甲基甲酰胺。色譜法指的是柱色譜法，使用32-63mm硅膠，在氮壓力(快速色譜法)條件下進行。室溫或環(huán)境溫度指的是20至25℃。為了便利和使產(chǎn)率最大，所有非水反應均在氮氣氛下進行。在減壓下濃縮指使用旋轉蒸發(fā)器。
實施例13-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯(A)向1-氨基環(huán)戊烷羧酸芐基酯對甲苯磺酸鹽(200g，0.51mol)和三乙胺(177ml，1.27mol)的水(1L)與1，2-二甲氧基乙烷(1L)溶液中加入4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(161g，0.56mol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時，然后在真空下蒸發(fā)除去大部分溶劑?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，連續(xù)用稀鹽酸溶液、水和鹽水洗滌。溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮得到棕色固體。用二乙醚研制，得到1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；被鵠環(huán)戊烷羧酸芐基酯，為褐色固體，167克(70％)。
(B)在室溫下，向1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；被鵠環(huán)戊烷羧酸芐基酯(199g，0.42mol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(2.5L)溶液中加入六甲基二硅氮化鉀(100g，0.50mol)，3小時后，加入叔丁基-(3-碘丙氧基)二甲基硅烷(150g，0.50mol)。所得混合物在室溫下攪拌16小時。然后再加入叔丁基-(3-碘丙氧基)二甲基硅烷(20g，0.067mol)。繼續(xù)在室溫下攪拌3.5小時。加入飽和氯化銨溶液結束混合物的反應。在真空下蒸發(fā)除去N，N-二甲基甲酰胺。將殘余物溶于二乙醚，用水和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)二乙醚，得到粗的1-{[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基]-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}環(huán)戊烷羧酸芐基酯，為琥珀色油(279.6g)。
(C)在室溫下，向粗的1-{[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基]-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸芐基酯(279g)的二氯甲烷(1L)溶液中加入三氟化硼醚合物(103ml，0.84mol)。1小時后，連續(xù)加入飽和氯化銨溶液和水以結束反應。分離有機相，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空下蒸發(fā)溶劑，得到粗的1-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(3-羥基丙基)氨基]環(huán)戊烷羧酸芐基酯，為琥珀色油(235g)。
(D)將粗的1-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(3-羥基丙基)氨基]環(huán)戊烷羧酸芐基酯(235g)的丙酮(2L)溶液在冰浴中冷卻，用瓊斯試劑(約200ml)處理，直至混合物持續(xù)為橙色時為止?；旌衔镌?℃至室溫下攪拌1小時。用異丙醇(10ml)抵銷掉過量的氧化劑后，混合物過濾，濾液在真空下濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮得到固體，用二乙醚和己烷的混合物研制，得到1-{(2-羧乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸芐基酯，為白色固體(147g)。
(E)在室溫下，向1-{(2-羧乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}環(huán)戊烷羧酸芐基酯(147g)的N，N-二甲基甲酰胺(3L)溶液中加入碳酸鉀(150g，1.08mol)和乙基碘(32.4ml，0.405mol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時。過濾后，在真空下除去大部分溶劑。將殘余物溶于水，用6N氯化氫水溶液酸化。所得混合物用二乙醚萃取。有機萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮得到1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸芐基酯，為黃色半固體物(149.1g，96％)。
(F)將1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}環(huán)戊烷羧酸芐基酯(74.5g，0.13mol)的乙醇(1.8L)溶液用10％鈀-活性炭(7.4g)處理，在3大氣壓ParrTM震動器中氫化16小時。通過尼龍(孔徑0.45μm)過濾除去催化劑后，蒸發(fā)溶劑，得到1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]氨基}環(huán)戊烷羧酸，為白色泡沫。按相等規(guī)模重復反應，共得到125.2g所需產(chǎn)物。
(G)向1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷羧酸(125.2g，0.26mol)的N，N-二甲基甲酰胺(2L)溶液中連續(xù)加入二異丙基乙胺(50ml，0.286mol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)六氟磷酸鏻(126.5g，0.286mol)?；旌衔飻嚢?小時。然后再加入二異丙基乙胺(91ml，0.52mol)和鹽酸O-芐基羥胺(53.8g，0.338mol)，所得混合物在60℃下攪拌96小時。在真空下濃縮后，將殘余物溶于水，用1N氯化氫水溶液酸化。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液連續(xù)用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮得到粗的3-{(1-芐氧基氨基甲?；h(huán)戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}丙酸乙酯，為黃色的油(164g)。
(H)將3-{(1-芐氧基氨基甲酰基環(huán)戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠氨基}丙酸乙酯(164g)的乙醇(2.4L)溶液用5％鈀-硫酸鋇(50g)處理，在3大氣壓ParrTM震動器中氫化3小時。通過尼龍(孔徑0.45μm)過濾除去催化劑后，蒸發(fā)溶劑，得到油。加入乙酸乙酯和己烷后，過濾收集3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲酰基環(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯，為白色晶狀固體(73.5g)。濾液濃縮，殘余物用硅膠色譜法純化，用40％乙酸乙酯己烷洗脫，得到更多的所需產(chǎn)物(32.5g)。
Mp79-83℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(br s，1H)，8.78(br s，1H)，7.80-7.77(m，2H)，7.31-7.03(m，6H).4.02(q，J＝7.3Hz，2H)，349-3.45(m，2H)，2.70-2.67(m，2H)，2.24-2.21(m，2H)，1.86-1.83(m，2H)，1.53-1.50(m，4H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H).MS 493(M-1)。C23H27FN2O7S·H2O的分析計算值C，53.90；H，5.70；N，5.47；實測值C，54.52；H，5.63；N，5.27。
實施例23-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸將3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯(106g，0.214mol)的乙醇(2.5L)溶液用1N氫氧化鈉水溶液(856ml，0.856mol)處理，在室溫下攪拌2小時?；旌衔餄饪s以除去乙醇，用水稀釋，用6N鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌后，有機萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮得到泡沫。從30％乙酸乙酯的己烷溶液中結晶，得到3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸，為白色晶狀固體(81.5g，81％)。
Mp170-172℃.1H NMR(DMSO-d6)δ12.25(br s，1H)，10.40(br s，1H)，8.74(brs，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.29-7.03(m，6H)，3.45-3.41(m，2H)，2.61-2.57(m，2H)，2.24-2.21(m，2H).1.88-1.82(m，2H)，1.53-1.50(m，4H).MS 465(M-1).C21H23FN2O7S的分析計算值C，54.07；H，4.97；N，6.00；實測值C，54.17；H，5.02；N，6.05。
實施例33-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲酰基-1-甲基乙基)氨基]丙酸乙酯從2-氨基-2-甲基丙酸芐基酯對甲苯磺酸鹽開始，按照類似于實施例1所述程序制備標題化合物。
Mp124.8-125℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.74(s，1H)，7.86(d，2H，J＝8.9Hz)，7.16-7.30(m，4H)，7.04(d，2H，J＝8.7hz)，3.99(q，2H，J＝7.1Hz)，3.33-3.37(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，1.40(s，6H)，1.13(t，3H，J＝7.1Hz).MS467(M-1).C21H25FN2O7S的分析計算值C，53.84；H，5.38；N，5.98；實測值C，54.00；H，5.12；N，5.87。
實施例43-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲?；?1-甲基乙基)氨基]丙酸從3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲?；?1-甲基乙基)氨基]丙酸乙酯開始，按照類似于實施例2所述程序制備標題化合物。
Mp162-162.5℃.MS439(M-1).1H NMR(DMSO-d6)δ12.26(s，1H)10.10.38(s，1H)，8.75(s，1H)，7.86-7.88(m，2H)，7.16-7.7.30(m，4H)，7.03-7.06(m，2H)，3.29-3.35(m，2H)，2.47-2.59(m，2H)，1.40(s，6H).
權利要求
1.一種式I化合物
或其藥學上可接受的鹽，其中R1是(C1-C6)烷基；R2是(C1-C6)烷基；或者R1和R2與它們所連接的碳原子共同構成一個選自(C5-C7)環(huán)烷基、4-四氫吡喃基和4-哌啶基的環(huán)；R3是氫或(C1-C6)烷基；和Y是苯環(huán)上能夠提供額外一根鍵的任意碳原子上的取代基，取代基獨立地選自氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1-C6)烷基。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中Y是氫、氟或氯。
3.根據(jù)權利要求1的化合物，其中Y是4-氟或4-氯。
4.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1和R2與它們所連接的碳原子共同構成一個環(huán)戊基環(huán)。
5.根據(jù)權利要求3的化合物，其中R1和R2與它們所連接的碳原子共同構成一個環(huán)戊基環(huán)。
6.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1和R2與它們所連接的碳原子共同構成一個4-四氫吡喃基環(huán)。
7.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1和R2都是甲基。
8.根據(jù)權利要求3的化合物，其中R1和R2都是甲基。
9.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R3是氫。
10.根據(jù)權利要求3的化合物，其中R3是氫。
11.根據(jù)權利要求4的化合物，其中R3是氫。
12.根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述化合物選自下組3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲酰基環(huán)戊基)氨基]丙酸乙酯，3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羥基氨基甲?；h(huán)戊基)氨基]丙酸，3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲酰基-1-甲基乙基)氨基]丙酸乙酯，和3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲酰基-1-甲基乙基)氨基]丙酸。
13.一種藥物組合物，用于(a)治療關節(jié)炎或癌癥和其他以基質金屬蛋白酶-13活性為特征的疾病，或者(b)選擇性抑制哺乳動物、包括人的基質金屬蛋白酶-13，該組合物包含治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，和一種藥學上可接受的載體。
14.一種選擇性抑制哺乳動物、包括人的基質金屬蛋白酶-13的方法，該方法包括將有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽對所述哺乳動物給藥。
15.一種治療哺乳動物、包括人的關節(jié)炎或癌癥和其他以基質金屬蛋白酶-13活性為特征的疾病的方法，該方法包括將治療該疾病有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽對所述哺乳動物給藥。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R
文檔編號C07C311/29GK1265646SQ98807896
公開日2000年9月6日 申請日期1998年7月21日 優(yōu)先權日1997年8月8日
發(fā)明者R·P·魯賓遜 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司