專利名稱：芳基磺酰氨基異羥肟酸衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及芳基磺酰氨基異羥肟酸衍生物，其作為基質(zhì)金屬蛋白酶的或腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的抑制劑并因此而用于而用于治療以下疾痛關(guān)節(jié)炎，癌癥，組織潰瘍，再狹窄，牙周疾病，表皮松解大皰，鞏膜炎以及其它特征為基質(zhì)金屬蛋白酶的酶活性的疾病，AIDS，膿毒癥，膿毒性休克以及其它涉及TNF產(chǎn)生的疾病。此外，本發(fā)明的化合物可與標(biāo)準(zhǔn)的非甾體抗炎藥物(以下稱為NSAID)和鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合治療關(guān)節(jié)炎，以及與細(xì)胞毒藥物如亞得里亞霉素(adriamycin)，柔毛霉素(daunomycin)，順鉑，足葉乙甙(etoposide)，紫杉酚，taxotere和生物堿，如長(zhǎng)春新堿，聯(lián)用治療癌癥。
本發(fā)明也涉及用上述化合物治療哺乳動(dòng)物，尤其是人的上述疾病的方法，以及為此的藥物組合物。
有不少酶影響結(jié)構(gòu)蛋白的斷裂并且在結(jié)構(gòu)上涉及金屬蛋白酶。降解基質(zhì)的金屬蛋白酶，如明膠酶，溶基質(zhì)素和膠原酶涉及組織基質(zhì)降解(如膠原折疊)并涉及許多病理狀態(tài)，包括異常結(jié)締組織和基底膜基質(zhì)代謝，如關(guān)節(jié)炎(如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，組織潰瘍(如，角膜潰瘍(Corneal)表皮和骨潰瘍)，異常的傷口愈合，牙周疾病，骨疾病(如Paget氏病和骨質(zhì)疏松癥)，腫瘤轉(zhuǎn)移或侵染，以及HIV感染(J.Leuk.Biol，52(2)244-248，1992)。
腫瘤壞死因子據(jù)說(shuō)與許多傳染性的和自身免疫疾病有關(guān)(W.Fiers，F(xiàn)EBS Letters，1991，285，199)。而且，已發(fā)現(xiàn)TNF是在膿毒癥和膿毒性休克中所見(jiàn)的炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)(C.E.Spooner等，臨床免疫學(xué)和免疫病理學(xué)，1992，62S11)。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及下式化合物或其藥用鹽，
其中n是1-6；X是OR1，其中的R1定義如下氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，哌嗪基或選自如下的橋連的二氮二環(huán)烷基環(huán)
其中r是1，2或3；m是1或2；而p是0或1；其中的每一雜環(huán)基可任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自如下的基團(tuán)取代羥基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C10)?；?C1-C10)酰氧基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基，R9R10N，R9R10NSO2，R9R10NCO，R9R10NCO(C1-C6)烷基，其中R9和R10各自獨(dú)立為氫，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或R9和R10連同其所連結(jié)的N一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，嗎啉或硫代嗎啉環(huán)；R12SO2，R12SO2NH其中R12是三氟甲基，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R13CONR9，其中R9是定義如上而R13是氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或(C6-C10)芳基、(C5-C9)雜芳基、(C1-C6)芳基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R14OOC，R14OO(C1-C6)烷基，其中R14是(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，5-2，3-二氫化茚基，CHR5OCOR6，其中R5是氫或(C1-C6)烷基和R6是(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或(C6-C10)芳基；CH2CONR6R8，其R7和R8各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基或可連同其所結(jié)合的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，嗎啉或硫代嗎啉環(huán)；或R15O(C1-C6)烷基，其中R15是H2N(CHR16)CO，其中R16是天然D-或L-氨基酸的側(cè)鏈；R1是(C1-C6)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，5-2，3-二氫化茚基，CHR5OCOR6或CH2CONR7R8，其中R5，R6，R7和R8如上定義；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亞甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亞甲基)(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C10)酰氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C1-C10)酰氨基(C1-C6)烷基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亞磺酰(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基亞磺酰(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺?；?C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基，R17CO(C1-C6)烷基，其中的R17是R14O或R7R8N其中的R7，R8和R14定義如上；或R18(C1-C6)烷基，其中R18是哌嗪基，(C1-C10)酰基哌嗪基，(C6-C10)芳基哌嗪基，(C5-C9)雜芳基哌嗪基，(C1-C6)烷基哌嗪基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪基；嗎啉基，硫代嗎啉基，哌啶基(piperidinyl)，吡咯烷基，哌啶基(piperidyl)，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基哌啶基，(C5-C9)雜芳基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C10)?；哙せ换騌3和R4一起形成(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)氧己烷(oxacyclohexyl)，硫代環(huán)己烷，2，3-二氫化茚基或1，2，3，4-四氫化萘環(huán)或下式基團(tuán)
其中R21是氫，(C1-C10)?；?，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺?；?；以及Q是(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧(C5-C9)雜芳基，(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷氧(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C5-C9)雜芳基，(C5-C9)雜芳基氧(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳氧(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)雜芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷氧(C5-C9)雜芳基氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳氧(C5-C9)雜芳基，其中的每一芳基任選地被氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧或全氟(C1-C3)烷基；條件是當(dāng)定義為氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，嗎啉，硫代嗎啉，二氫吲哚，異二氫吲哚，四氫喹啉，四氫異喹啉，哌嗪，(C1-C10)?；哙?，(C1-C6)烷基哌嗪，(C6-C10)芳基哌嗪，(C5-C9)雜芳基哌嗪或橋連二氮二環(huán)烷基環(huán)時(shí)，X必須被取代。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”，除非另有說(shuō)明，包括帶有直鏈，支鏈或環(huán)狀部分或其組合的飽和的一價(jià)烴。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”在本文中包括O-烷基，其中的“烷基”定義如上。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”，除非另有說(shuō)明，包括通過(guò)除去一個(gè)氫而從芳香烴衍生的有機(jī)基團(tuán)，如苯基或萘基，任選地被1-3個(gè)選自氟，氯，三氟甲基，(C1-C6)烷氧，(C6-C10)芳基氧，三氟甲氧，二氟甲氧基和(C1-C6)烷基的基團(tuán)取代。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”在本文中除非另有說(shuō)明包括通過(guò)除去一個(gè)氫而從芳香雜環(huán)化合物衍生的有機(jī)基團(tuán)，如吡啶基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，異噻唑，咪唑，苯并咪唑，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡唑基，吲哚基，異吲哚基，嘌呤基，咔唑基，異噁唑，噻唑基，噁唑基，苯并噻唑或苯并噁唑，任選地被一到二個(gè)選自氟，氯，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基氧，三氟甲氧基，二氟甲氧基和(C1-C6)烷基的取代基取代。
本文所用的“?；背橇碛姓f(shuō)明包括通式RCO的基團(tuán)，其中R是烷基，烷氧基，芳基，芳基烷基或芳基烷氧基，而術(shù)語(yǔ)“烷基”或“芳基”定義如上。
本文所用的“酰氧”包括O-?；渲小磅；倍x如上。
本文所用的“D或L-氨基酸”除非另有說(shuō)明，包括甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，苯丙氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，色氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，酪氨酸，羥脯氨酸，半胱氨酸，胱氨酸，甲硫氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，賴氨酸，精氨酸或組氨酸。
通式I化合物可帶有手性中心并因此存在不同的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明涉及式I化合物的全部光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物。
優(yōu)選的式I化合物包括其中的n是2的那些化合物。
其它優(yōu)選的式I化合物包括其中的R3或R4不是氫的那些。
其它優(yōu)選的式I化合物包括那些，其中的Ar是(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，4-氟苯氧(C6-C10)芳基，4-氟芐氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基。
其它優(yōu)選的式I化合物包括那些，其中X是二氫吲哚基或哌啶基。
更優(yōu)選的式I化合物包括其中的n是2；R3或R4不是氫；Ar是(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，4-氟苯氧(C6-C10)芳基，4-氟芐氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基；而X是二氫吲哚基或哌啶基的那些。
特別優(yōu)選的式I化合物包括3-[(環(huán)己基羥基氨基甲?；谆?-(4-甲氧苯磺酰基)-氨基]-丙酸2，3-二氫化茚-5-基酯；乙酸1-{3-[(1-羥基氨基甲?；?2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺酰)-氨基]丙?；鶀哌啶-4-基酯；2-環(huán)己基-N-羥-2-[[3-(4-羥基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]乙酰胺；苯甲酸1-{3-[(1-羥基氨基甲?；?2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙?；鶀哌啶-4-基酯；N-羥基-2-[[3-(4-羥哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺；1-{3-[(環(huán)己基羥氨基甲?；谆?-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙?；鶀哌啶-4-羧酸；1-{3-[(環(huán)己基羥氨基甲?；谆?-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙?；鶀哌啶-4-羧酸乙酯；2-環(huán)己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基}氨基}乙酰胺；3-(4-氯苯基)-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺?；?-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}丙酰胺；3-環(huán)己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}丙酰胺；N-羥基-2-[{3-[4-(2-羥-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺；2，2-二甲基丙酸2-(4-{3-[(1-羥基氨基甲酰基-2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺?；?氨基]丙?；鶀哌嗪-1-基)乙酯；和苯甲酸2-(4-{3-[(1-羥氨基甲?；?2-甲基丙基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙?；鶀哌嗪-1-基)-乙酯。
其它式I的具體化合物包括2-環(huán)己基-N-羥基-2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺酰)氨基]乙酰胺；N-羥基-2-[{3-[5-(2-羥乙基)-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]-庚-2-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺；2-{(4-芐氧苯磺酰)-[3-(4-羥哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}N-羥基-3-甲基丁酰胺；2-環(huán)己基-2-{[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-[3-(4-羥-哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-氨基}-N-羥-乙酰胺2-{[4-(4-丁基苯氧)苯磺酰]-[3-(4-羥哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-N-羥-3-甲基丁酰胺；1-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]氨基}-環(huán)戊烷羧酸羥酰胺；4-{3-[(1-羥基氨基甲酰基-2-甲基丙基)-(4-甲氧苯磺酰)氨基]-丙?；鶀哌嗪-2-羧酸乙酯；3-[(環(huán)己基羥基氨基甲?；谆?-(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酸乙氧羰基氧甲酯；3-[(1-羥氨基甲酰戊基)-(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酸乙氧羰基氧甲酯；3-[[4-(4-氟芐氧)-苯磺酰]-(1-羥基-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙酸乙氧羰基氧甲酯；以及3-[[4-(4-氟苯氧)-苯磺酰]-(1-羥基氨基甲?；?2-甲基-丙基)-氨基]-丙酸乙氧羰基氧甲酯。
本發(fā)明還涉及在包括人的哺乳動(dòng)物體內(nèi)用于(a)治療關(guān)節(jié)炎，癌癥，與細(xì)胞毒抗癌劑協(xié)同，組織潰瘍，黃斑變性，再狹窄，牙周疾病，表皮松解大皰，鞏膜炎，與標(biāo)準(zhǔn)NSAID和鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合使用，以及其它特征為基質(zhì)金屬蛋白酶活性的疾病，AIDS，膿毒癥，膿毒性休克和其它涉及TNF產(chǎn)生的疾病或(b)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶或TNF產(chǎn)生的藥物組合物，其包括治療有效量的式I化合物或其藥用鹽以及藥用載體。
本發(fā)明還涉及抑制包括人的哺乳動(dòng)物的(a)基質(zhì)金屬蛋白酶或(b)TNF產(chǎn)生的方法，包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給予有效量的式I化合物或其藥用鹽。
本發(fā)明還涉及治療包括人的哺乳動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎，癌癥，組織潰瘍，黃斑變性，再狹窄，牙周疾病，表皮松解大皰，鞏膜炎(式I化合物可與標(biāo)準(zhǔn)的NSAID和鎮(zhèn)痛劑以及聯(lián)合細(xì)胞毒抗癌劑一起聯(lián)合給藥)，以及其它特征為基質(zhì)金屬蛋白酶活性的疾病，AIDS，膿毒癥，膿毒性休克以及其它涉及TNF產(chǎn)生的疾病的方法，包括對(duì)所說(shuō)的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的式I化合物或其藥用鹽。
本發(fā)明的詳述下列反應(yīng)式說(shuō)明了本發(fā)明的化合物的制備。除非另有說(shuō)明，在該反應(yīng)式和下列討論中的n，R3，R4，X和Ar定義如上。
流程

圖1
流程圖1(續(xù))
流程圖2
流程圖2(續(xù))
在方案1的反應(yīng)1，式VII的氨基酸化合物(其中的R16是(C1-C6)烷基，芐基，烯丙基或叔丁基)，通過(guò)將VII化合物與芳基磺酸化合物的反應(yīng)性官能衍生物，如芳基磺酰氯，在堿(如三乙胺)，以及極性溶劑(如四氫呋喃，二噁烷，水或乙腈，優(yōu)選的是二噁烷和水的混合物)的存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式VI化合物。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物10分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選地約60分鐘。
在方案1的反應(yīng)2，其中的R16是(C1-C6)烷基，芐基，烯丙基或叔丁基的式VI的芳基磺酰氨基化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式V化合物，其中n是1，3，4，5或6，其是通過(guò)將VI化合物與下式醇的活性衍生物
(如氯代，溴代或碘代衍生物，優(yōu)選地是碘代衍生物，其中R17保護(hù)基是(C1-C6)烷基，芐基，烯丙基或叔丁基)，在堿如碳酸鉀或氫化鈉，以及極性溶劑，如二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)而得。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物60分鐘到約48小時(shí)，優(yōu)選地約18小時(shí)。選擇R17保護(hù)基以使在R16存在并不丟失R16保護(hù)基下R17可被選擇性地除去，因此，R17不能相同于R16。在方案1的反應(yīng)3中，除去式V化合物的R17保護(hù)基得到式IV的相應(yīng)的羧酸，該反應(yīng)是在適于使用的特定的R17保護(hù)基且不影響R16保護(hù)基的條件下進(jìn)行。此條件包括(a)皂化作用，其中R17是(C1-C6)烷基而R16是叔-丁基，(b)氫解，其中的R17是芐基而R16是叔丁基或(C1-C6)烷基，(c)用諸如三氟乙酸或氫氯酸的強(qiáng)酸處理，其中R17是叔丁基而R16是(C1-C6)烷基，芐基或烯丙基，或(d)用三丁基氫化錫和乙酸在催化的雙(三苯基膦)氯化鈀(II)存在下處理，其中的R17是烯丙基而R16是(C1-C6)烷基，芐基或叔丁基。
在方案1的反應(yīng)4中，式IV的羧酸用式HX的化合物或其鹽縮合，其中的X定義如上所述，生成相應(yīng)的式III酰胺化合物。源于伯或腫胺或銨和羧酸的酰胺的形成是將羧酸轉(zhuǎn)變成活化的功能衍生物并隨后與伯或仲胺或銨反應(yīng)形成酰胺而完成的?？稍谂c伯或仲胺或銨反應(yīng)前分離活化的功能衍生物?；蛘?，羧酸可用純凈的草酰氯或亞硫酰氯或其惰性溶劑如氯仿的溶液在約25℃到約80℃，優(yōu)選地約50℃的溫度下處理得到相應(yīng)的?；裙倌苎苌?。然后，真空揮發(fā)除去惰性溶劑和任何殘留的草酰氯或亞硫酰氯。然后，用伯或仲胺或銨的惰性溶劑如二氯甲烷的溶液與殘留的酰氯官能衍生物反應(yīng)形成酰胺。式IV羧酸和式HX的化合物(其中X定義如上)縮合提供相應(yīng)的式III化合物的方法是用(苯并噻唑-1-基氧)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻在堿如三乙胺的存在下原地處理IV提供苯并噻唑-1-氧酯，并隨后與式HX化合物在惰性溶劑如二氯甲烷中在室溫下反應(yīng)得到式III化合物。
在方案1的反應(yīng)5中，除去式III化合物的R16保護(hù)基得到式II的相應(yīng)的羧酸，其是在適于使用的特定的R16保護(hù)基的條件下進(jìn)行。此條件包括(a)皂化作用，其中R16是低級(jí)烷基，(b)氫解，其中的R16是芐基，(c)用諸如三氟乙酸或氫氯酸的強(qiáng)酸處理，其中R16是叔丁基，或(d)用三丁基氫化錫和乙酸在催化的雙(三苯基膦)氯化鈀(II)存在下處理，其中的R16是烯丙基。
方案1的反應(yīng)6中，將式H的羧酸化合物轉(zhuǎn)變成式I的異羥肟酸，該方法用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺和1-羥基苯并三唑的極性溶劑如二甲基甲酰胺處理II化合物，在大約15分鐘到的一小時(shí)后，優(yōu)選地約30分鐘加入羥基胺到該反應(yīng)混合物。該羥胺優(yōu)選地在堿如N-甲基嗎啉存在下從鹽的形式，如羥胺氫氯酸鹽中原位產(chǎn)生?；蛘?，其中的羥基保護(hù)為叔丁基，芐基，烯丙基或三甲基甲硅烷醚的保護(hù)的羥胺或其鹽衍生物可在苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)六氟磷酸鏻和堿如N-甲基嗎啉存在下使用。通過(guò)氫解芐基保護(hù)基或用強(qiáng)酸如三氟乙酸處理叔丁基保護(hù)基而除去羥胺保護(hù)基。通過(guò)用三丁基錫氫化物和乙酸在催化的雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物存在下處理而除去烯丙基保護(hù)基。通過(guò)與強(qiáng)酸如三氟乙酸反應(yīng)或與諸如醚合三氟化硼的氟化物反應(yīng)除去2-三甲基甲硅烷乙醚。N，O-雙(4-甲氧芐基)羥基胺可用作保護(hù)的羥胺衍生物，而用甲磺酸或三氟乙酸的混合物脫保護(hù)。
方案2的反應(yīng)1中，其中的R16是(C1-C6)烷基，芐基或叔丁基的式VI芳基磺酰氨化合物通過(guò)與3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧)-1-丙醇的活性官能衍生物如鹵代物，優(yōu)選地碘代衍生物在堿如氫化鈉的存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式VIII化合物。在室溫下，極性溶劑如二甲基甲酰胺中，攪拌該反應(yīng)物約2小時(shí)到約48小時(shí)，優(yōu)選地18小時(shí)。
方案2的反應(yīng)2，式VIII化合物用過(guò)量的酸如乙酸，或過(guò)量的諸如醚合三氟化硼的路易酸處理而轉(zhuǎn)變成式IX的醇化合物。當(dāng)用酸，如乙酸時(shí)，加入水，并可加入水可溶助溶劑如四氫呋喃以促進(jìn)溶解。在大約室溫至約60℃，優(yōu)選地約50℃的溫度下攪拌該反應(yīng)物約18小時(shí)到約72小時(shí)，優(yōu)選約24小時(shí)。當(dāng)用路易斯酸，如醚合三氟化硼時(shí)，在-20℃到約室溫的溫度下，優(yōu)選地約室溫的溫度下于諸如二氯甲烷的溶劑中攪拌該反應(yīng)物約10分鐘到大約6小時(shí)，優(yōu)選地約20分鐘。
在方案2的反應(yīng)3中，式IX的醇化合物用過(guò)量的高碘酸鈉和催化量的三氯化釕在由乙腈，水和四氯化碳組成的溶劑混合液中于室溫下反應(yīng)約一小時(shí)到約24小時(shí)，優(yōu)選地約4小時(shí)而氧化成式IV的羧酸化合物，其中的n是2。
其中的n為2的式IV化合物進(jìn)一步反應(yīng)提供式I的羥肟酸化合物，其中的n是2，其是通過(guò)方案1的反應(yīng)4，5和6所述的步驟完成的。
本發(fā)明的酸性化合物的藥用鹽是與堿，即陽(yáng)離子鹽如堿金屬和堿土金屬鹽，如Na，Li，K，Ca，Mg，以及銨鹽，如銨，三甲基銨，二乙基銨，和三(羥甲基)甲基銨鹽而形成的鹽。
類似地，如無(wú)機(jī)酸，有機(jī)羧酸和有機(jī)磺酸如鹽酸，甲磺酸，馬來(lái)酸的酸加成鹽也可能，條件是堿基，如吡啶基構(gòu)成了該結(jié)構(gòu)的一部分。
下列體外檢測(cè)試驗(yàn)顯示了式I化合物或其藥用鹽(下文也稱為本發(fā)明的化合物)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶或者TNF產(chǎn)生的能力以及證明了其治療特征為基質(zhì)金屬蛋白酶或TNF產(chǎn)生的疾病的效果。
生物學(xué)檢測(cè)抑制人膠原酶(MMP-1)用胰蛋白酶活化人重組膠原酶，其用下列比率每100μg膠原酶10μg胰蛋白酶。將胰蛋白酶和膠原酶在室溫下培育10分鐘，然后，加入5倍過(guò)量(50μg/10μg胰蛋白酶)大豆胰蛋白酶抑制劑。
在二甲基亞砜中制備抑制劑的10mM貯備溶液，然后如下稀釋10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM然后，一式三份將25μl的每種濃度溶液加入96孔微熒光板的合適孔中。抑制劑的終濃度在加入酶和底物后為1∶4稀釋。陽(yáng)性對(duì)照(酶，無(wú)抑制劑)設(shè)在D1-D6孔，而空白(無(wú)酶，無(wú)抑制劑)設(shè)在D7-D12孔。
將膠原酶稀釋至400ng/ml并取25μl加至該微熒光板的合適孔中。在該檢測(cè)中，膠原酶的終濃度為100ng/ml。
在二甲基亞砜中制備底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cgs(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)的5mM貯備液并在檢測(cè)緩沖液中稀釋至20μM。通過(guò)每孔加入50μl底物以達(dá)到10μM的終濃度而起動(dòng)檢測(cè)。
熒光讀數(shù)(360nM激發(fā)，460nM發(fā)射)在0時(shí)并以20分鐘的間隔進(jìn)行。該檢測(cè)在室溫下進(jìn)行并且典型的檢測(cè)時(shí)間為3小時(shí)。
然后，作出空白和含膠原酶樣品(三份平均的數(shù)據(jù))的熒光對(duì)時(shí)間的圖。提供良好的信號(hào)(空白)并在該曲線(通常120分鐘左右)的線性部分的時(shí)間點(diǎn)被選擇以檢測(cè)IC50值。零時(shí)間用作每種化合物在每種濃度的空白并從該120分鐘的數(shù)據(jù)中減去這些值。數(shù)據(jù)作圖為抑制劑濃度對(duì)％控制(抑制劑熒光值除以單獨(dú)的膠原酶熒光值×100)。從能給出對(duì)照的50％的信號(hào)的抑制劑濃度檢測(cè)IC50。
若IC50報(bào)告為＜0.03，則該抑制劑在0.3μM，0.03μM，0.03μM和0.003μM的濃度下檢測(cè)。
抑制明膠酶(MMP-2)用Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2底物在與抑制NMP-1的相同條件下檢測(cè)明膠酶的抑制。
用1mM APMA(甲對(duì)氨基苯基乙酸汞)在4℃下15小時(shí)激活72kD膠原酶并在檢測(cè)中稀釋得到終濃度100mg/ml。將抑制劑如抑制MMP-1一樣稀釋以得到終濃度為30μM，3μM，0.3μM和0.03μM。每一濃度檢測(cè)一式三份。
熒光讀數(shù)(360nm激發(fā)，460發(fā)射)在零時(shí)并以后以20分鐘的時(shí)間間隔進(jìn)行4小時(shí)。
按抑制人體膠原酶(MMP-1)檢測(cè)IC50。若IC50報(bào)告為小于0.03μM，則在終濃度0.3μM，0.03μM，0.003μM和0.003μM濃度下檢測(cè)抑制劑。
抑制溶基質(zhì)素活性(MMP-3)按照Weingarten和Feber(Weingarten，H.和Feder，J.，分光光度法檢測(cè)脊椎動(dòng)物膠原酶，生化分析雜志(Anal.Biochem.)，147，437-440(1985))所述的改進(jìn)的分光光度法檢測(cè)溶基質(zhì)素活性的抑制。水解硫代肽(Peptolide)底物[Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5]得到可在Ellman氏試劑存在下檢測(cè)的硫醇片段。
用胰蛋白酶以每26μg溶基質(zhì)素1μl的10mg/ml胰蛋白酶貯備液的比率活化人重組前溶基質(zhì)素。在37℃下培育該胰蛋白酶和溶基質(zhì)素15分鐘，隨后通過(guò)10μl 10mg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑在37℃下10分鐘以滅活胰蛋白酶活性。
以總體積250μl的檢測(cè)緩沖液(200mM NaCl，50mM MES，和10mMCaCl2，pH6.0)在96孔微升板進(jìn)行檢測(cè)。在檢測(cè)緩沖液中稀釋活化的溶基質(zhì)素到25μg/ml。在二甲基甲酰胺中制備Ellman氏試劑(3-羧基-4-硝基苯基二硫化物)的1M貯備液并用檢測(cè)緩沖液稀釋至5mM，每孔50μl，終濃度1mM。
在二甲基亞砜中制備抑制劑的10mM貯備溶液并在檢測(cè)緩沖液中連續(xù)稀釋使得加入50μl到合適的孔中得到終濃度3μM，0.3μM，0.003μM，和0.0003μM。所有的檢測(cè)一式三份。
將該肽底物的300mM二甲基亞砜貯備液稀釋到15mM并每孔加入50μl得到3mM底物的終濃度進(jìn)行分析。空白由肽底物和Ellman氏試劑構(gòu)成且沒(méi)有酶。用Molecular Devices UVmax板讀數(shù)儀在405nm檢測(cè)產(chǎn)物的形成。
用相同于膠原酶的方式檢測(cè)IC50值。
抑制MMP-13用2mM APMA(對(duì)氨基苯基乙酸汞)在37℃，1.5小時(shí)活化人重組MMP-13并在檢測(cè)緩沖液中(50mM Tris，pH7.5，200mM NaCl，5mM CaCl2，20μM ZnCl2，0.02％ brij)稀釋到400mg/ml。加入25μl稀釋的酶到96孔微熒光板的每一孔。然后，通過(guò)加入抑制劑和底物以1∶4的比率稀釋得到100mg/ml的終濃度。
在二甲基亞砜中制備抑制劑的10mM貯備液并在檢測(cè)緩沖液中按抑制MMP-1的方案稀釋。一式三份加入25μl的每一種濃度到微熒光板。檢測(cè)中的終濃度為30μM，3μM，0.3μM和0.03μM。
按MMP-1的抑制制備(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)底物并每孔加入50μl得到終濃度10μM。熒光讀數(shù)儀(360nM激發(fā)，450nM發(fā)射)在零時(shí)并隨后每5分鐘進(jìn)行1小時(shí)。
陽(yáng)性對(duì)照由酶和底物組成，但無(wú)抑制劑，而空白僅有底物。
按抑制MMP-1的方案檢定IC50。若IC50報(bào)告為小于0.03μM，則在終濃度0.3μM，0.03μM，0.003μM和0.0003μM下檢測(cè)抑制劑。
TNF產(chǎn)生的抑制本化合物或藥用鹽抑制TNF產(chǎn)生的能力以及因此證明的治療涉及TNF產(chǎn)生的疾病的效果如下列體外檢測(cè)所示
用一步Ficoll-hypaque分離技術(shù)從抗凝血的人血中分離人單核細(xì)胞。(2)在含二價(jià)陽(yáng)離子的Hanks平衡鹽溶液(HBSS)中洗滌該單核細(xì)胞三遍并在含1％ BSA的HBSS中重懸浮至2×106/ml的密度。用Abbott細(xì)胞染料3500分析儀所檢的示差計(jì)數(shù)顯示單核細(xì)胞占這些標(biāo)本的總細(xì)胞數(shù)的17-24％。
將180μ該細(xì)胞懸浮液等分到平底96孔板(Costar)。加入化合物和LPS(100ng/ml終濃度)得到終體積200μl。全部條件一式三份。在潮濕的CO2培養(yǎng)箱中于37℃下溫育四小時(shí)后，取出板，并離心(在約250×g，10分鐘)并除去上清液，用R&D ELISA試劑盒檢測(cè)。
為了對(duì)包括人的哺乳動(dòng)物給藥以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶或TNF的產(chǎn)生，可使用包括口服，非經(jīng)胃腸道和局部的各種常規(guī)途徑。一般地，該活性化合物可以介于約0.1和25mg/kg，優(yōu)選介于約0.3-5mg/kg，受治者體重的劑量口服或非經(jīng)胃腸道給藥。然而，需要基于受治者的狀況而作一些劑量變更。負(fù)責(zé)給藥的人無(wú)論如何要決定對(duì)每一個(gè)受治者的合適劑量。
本發(fā)明的化合物可以不同的劑型給藥，通常，治療有效量的本發(fā)明的化合物以濃度水平介于約5.0％到約70％重量的劑型存在。
為了口服給藥，可使用含各種賦形劑如微晶纖維素，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸氫鈣和甘氨酸各種崩解劑如淀粉(并優(yōu)選玉米，馬鈴薯或tapioca淀粉)，藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽以及顆粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，凝膠和阿卡膠的片劑。另外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉和滑石在制片中也很有用。類似的固體組合物可作膠囊的填料；在這方面優(yōu)選材料包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。若需口服的水懸乳液和/或酏劑，活性組分可結(jié)合各種甜味劑或矯味劑，著色劑或染料，乳化和/或懸浮劑(若需要)，聯(lián)同諸如水，乙醇，丙二醇，甘油及其類似組合的稀釋劑。若是動(dòng)物，其可方便地含于飼料或飲水中，濃度為5-5000ppm，優(yōu)選為25-500ppm。
對(duì)于非經(jīng)胃腸道給藥(肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，皮下和靜脈內(nèi))，通常制備該活性組分的無(wú)菌注射溶液。可使用溶于芝麻或花生油或丙二醇水溶液中的本發(fā)明的治療化合物的溶液。若需要，該水溶液應(yīng)適合地調(diào)節(jié)并緩沖，優(yōu)選的pH高于8，并且該液態(tài)稀釋劑首先應(yīng)使得等滲。這些水溶液適于靜脈內(nèi)注射。油溶液適于關(guān)節(jié)內(nèi)，肌內(nèi)和皮下注射。制備所有這些無(wú)菌溶液的是通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員周知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)而方便地進(jìn)行的。若是動(dòng)物，化合物可肌內(nèi)或皮下給藥，劑量水平為約0.1-50mg/kg/天，更有利地為0.2～10mg/kg/天，以單劑或多至三劑方式。
下列實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于其細(xì)節(jié)。
實(shí)施例12-環(huán)己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺?；?-[3-(4-甲基-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}乙酰胺(A)加入4-甲氧苯磺酰氯(13.0g，62.9mmol)到D-環(huán)己基甘氨酸芐酯氫氯化物(17.0g，59.9mmol)和三乙胺(17.6ml，126.3mmol)的水(60ml)和1，4-二噁烷(100ml)的溶液中?；旌衔飻嚢?6小時(shí)，并通過(guò)真空蒸發(fā)除去大部分溶劑。用乙酸乙酯稀釋該混合物并用稀鹽酸溶液，水，飽和NaHCO3液和鹽水連續(xù)洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相并濃縮得到白色固體N-(4-甲氧苯磺酸)-D-環(huán)己基甘氨酸芐酯，24.51g(99％)。
(B)N-(4-甲氧苯磺酰基)-D-環(huán)己基甘氨酸芐酯(12.0g，29.16mmol)加到NaH(0.78g，32.5mmol)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)的懸浮液中，并在20分鐘后，加入叔丁基-(3-碘代丙氧基)-二甲基甲硅烷(9.2g，30.6mmol)。在室溫下攪拌所得的混合物16小時(shí)，然后，加入飽和的NH4Cl溶液驟冷。真空下減壓蒸發(fā)除去N，N-二甲基甲酰胺。殘留物溶于二乙醚并用稀鹽酸水和鹽水連續(xù)洗滌。MgSO4干燥后，減壓蒸發(fā)二乙醚得到黃色油狀物，通過(guò)在硅膠閃式色譜柱上以10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫分離出透明油(13.67g，79％)，[[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧)丙基](4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]環(huán)己基乙酸芐酯。
(C)在室溫下，加入醚合三氟化硼(21ml，171mmol)到[[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧)丙基](4-甲氧基-苯磺?；?-氨基環(huán)己基乙酸芐酯的二氯甲烷(60ml)的溶液。20分鐘后，通過(guò)加入飽和的NH4Cl溶液驟冷該反應(yīng)并隨后加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。真空蒸發(fā)該溶劑得到油狀物。通過(guò)在硅膠閃式色譜柱上以20％乙酸乙酯的己烷溶液，然后以40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫分離出透明的油狀物(11.25g，100％)，[環(huán)己基[(3-羥丙基)(4-甲氧)-苯磺酰)氨基]乙酸芐酯。
(D)將環(huán)己基[(3-羥丙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]乙酸芐酯(45.8g，96mmol)和高碘酸鈉(92.6g，433mmol)溶于乙腈(345ml)，四氯化碳(345ml)和水(460ml)的混合液中。冰浴冷卻，加入三氯化釕-水合物(4.4g，21mmol)。在冰浴下機(jī)械攪拌所得的混合物30分鐘。除去水浴并繼續(xù)在室溫下攪拌4小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。分離有機(jī)層并用乙酸乙酯萃取水層。用水和飽和的鹽水洗滌合并的有機(jī)層。MgSO4干燥后，蒸發(fā)溶劑得到深色油，在硅膠上連續(xù)用氯仿和1％甲醇的氯仿溶液洗脫的閃式色譜分離出3-[(芐氧羰基環(huán)己基甲基)-(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酸的白色泡沫物質(zhì)(28.1g，60％)。
(E)向3-[(芐氧羰基環(huán)己基甲基)-(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酸(1.57g，3.21mmol)的二氯甲烷溶液(45ml)中連續(xù)加入三乙胺(1.12ml，8.04mmol)，甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.89g，4.15mmol)和(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)六氟硼酸鏻(1.56g，3.53mmol)。在室溫下攪拌所得的混合物16小時(shí)并用二氯甲烷稀釋。用0.5MHCl，飽和NaHCO3和鹽水連續(xù)洗滌該溶液。MgSO4干燥該溶液并濃縮得到油狀物，在硅膠上以50％乙酸乙酯的己烷液洗脫進(jìn)行色譜分離得到[{3-[4-(叔丁氧羰基甲氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙基}(4-甲氧苯磺酰)氨基]環(huán)己基乙酸芐酯油狀物(1.89g，86％)。
(F)加入10％鈀碳(0.32g)到[{3-[4-(叔丁氧羰基甲氨)哌啶-1-基]-3-氧代丙基}(4-甲氧苯磺酰)氨基]環(huán)己基乙酸芐酯(1.89g，2.76mmol)的乙醇(90ml)溶液中。在Parr氏振搖器中在3個(gè)大氣壓的氫中攪拌該混合物2小時(shí)。尼龍(孔徑0.45μm)過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑得到白色泡沫狀物[{3-[4-(叔丁氧羰基甲基氨)哌啶-1-基]-3-氧代-丙基}(4-甲氧苯磺酰)氨基]環(huán)己基乙酸(1.65g，100％)。
(G)連續(xù)加入O-芐基羥胺鹽酸鹽(0.47g，2.94mmol)，三乙胺(1.25ml，9.0mmol)和(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)六氟硼酸鏻(1.36g，3.07mmol)到[{3-[4-(叔丁氧羰基甲基氨)哌啶-1-基]-3-氧代-丙基}(4-甲氧苯磺酰)氨基]環(huán)己基乙酸(1.65g，100％)的二氯甲烷(30ml)溶液中。在室溫下攪拌所得的混合物24小時(shí)并真空濃縮。殘留物溶于乙酸乙酯并連續(xù)用0.5M HCl，水，飽和的NaHCO3溶液和鹽水洗滌。MgSO4干燥該溶液并濃縮得到油狀物，在硅膠柱上以40％己烷的乙酸乙酯溶液洗脫而色譜分離得到(1-{3-[(芐氧氨基甲?；h(huán)己基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]-丙?；鶀哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，透明油(1.86，96％)。
(H)加入5％鈀/BaSO4到(1-{3-[(芐氧氨基甲酰基環(huán)己基甲基)(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.86g，2.65mmol)的甲醇(80ml)溶液中。在Parr氏振動(dòng)器上于3個(gè)大氣壓的氫氣下振搖該混合物2.5小時(shí)。尼龍(孔徑0.45μm)過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)溶劑得到白色泡沫狀物(1-{3-[(環(huán)己基羥氨基甲酰甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙?；鶀哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.53g，95％)。
用D-纈氨酸芐酯作為步驟A的起始材料和E步指出的胺以類似于實(shí)施例1的方法制備實(shí)施例2-8的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2乙酸1-{3-[(1-羥基氨基甲?；?2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺?；?-氨基]丙?；鶀哌啶-4-基酯與乙酸哌啶-4-基酯偶聯(lián)。MS500(M+1)。
實(shí)施例3丁酸1-{3-[(1-羥基氨基甲?；?2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺?；?-氨基]丙?；鶀哌啶-4-基酯與丁酸哌啶-4-基酯偶聯(lián)。MS528(M+1)。
實(shí)施例4苯甲酸1-{3-[(1-羥基氨基甲?；?2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺?；?-氨基]丙?；鶀哌啶-4-基酯與苯甲酸哌啶-4-基酯偶聯(lián)。
MS562(M+1).分析計(jì)算值C27H35N3O9S·1.75 H2OC，54.67；H，6.54；N，7.08.實(shí)測(cè)值C，54.52，H，6.14；N，7.85.
實(shí)施例5N-羥基-2-[[3-(4-羥基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺與4-羥基哌啶偶聯(lián)。
MS458(M+1).分析計(jì)算值C20H31N3O7S·H2OC，50.51；H，6.99；N，8.64.實(shí)測(cè)值C，50.04；H，6.84；N，9.14.
實(shí)施例6
(1-{3-[(1-羥基氨基甲?；?2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-基)-甲基氨基甲酸叔丁酯與甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶聯(lián)。
實(shí)施例7(1-{3-[(1-羥基氨基甲?；?2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯(lián)。MS513(M+1)實(shí)施例8(4-{3-[(1-羥基氨基甲?；?2-甲基丙基(4-甲氧丙磺酰)-氨基]-丙酰)哌嗪-1-基)乙酸乙酯與哌嗪-1-基乙酸乙酯偶聯(lián)。
C23H37N4O8S的HRMS計(jì)算值529.2332；測(cè)量值529.2366。
以類似于實(shí)施例1的方法，用D-亮氨酸芐基酯作為步驟A中的起始材料和步驟E中所指出的胺或醇制備實(shí)施例9-10的題述化合物。
實(shí)施例9(1-{3-[(1-羥基氨基甲?；?3-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-基)-甲基氨基甲酸叔丁酯與甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶聯(lián)。MS585(M+1)實(shí)施例10(1-{3-[(1-羥基氨基甲酰基-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯(lián)。熔點(diǎn)78-80℃。MS528(M+1)。
用D-正亮氨酸芐酯作A步起始材料以及所指出的E步的胺或醇以類似于實(shí)施例1所述的方法制備實(shí)施例(11-13)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例11(1-{3-[(1-羥基氨基甲?；旎?(4-甲氧苯磺酰)氨基]-丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯與甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶聯(lián)。
實(shí)施例12(1-{3-[(1-羥基氨基甲?；旎?(4-甲氧苯磺酰)氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯(lián)。MS528(M+1)。
實(shí)施例133-[(1-羥基氨基甲酰戊基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]-丙酸-2，3-二氫化茚-5-基酯與5-2，3-二氫化茚醇(5-indanol)偶聯(lián)。MS505(M+1)。
用D-叔丁基丙氨酸芐酯作為A步的起始材料和所指出的E步的胺以類似于實(shí)施例1所述的方法制備實(shí)施例14-15標(biāo)題化合物。
實(shí)施例14(1-{3-[(1-羥基氨基甲酰-3，3-二甲基丁基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯與甲基哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯偶聯(lián)。MS599(M+1)。
實(shí)施例151-{3-[(1-羥基氨基甲酰-3，3-二甲基丁基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯(lián)。MS542(M+1)。
使D-環(huán)戊基甘氨酸芐酯作為A步起始材料和指出的E步的胺或醇以類似于實(shí)施例1所述的方法制備實(shí)施例16-18的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例162-環(huán)己基-N-羥基-2-[[3-(4-羥基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]乙酰胺與4-羥基哌啶偶聯(lián)。MS498(M+1)。分析計(jì)算C23H35N3O7S·0.5H2OC，54.53；H，7.16；N，8.29.實(shí)測(cè)值C，54.21；H，6.98；N，8.21.
實(shí)施例171-{3-[(環(huán)己基羥基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯。
與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯(lián)。MS554(m+1)。分析計(jì)算C26H39O3S·0.5H2OC，55.59；H，7.16；N，7.47.實(shí)測(cè)值C，55.53；H，7.18；N，7.57.
實(shí)施例18
3-[(環(huán)己基羥基氨基甲?；谆?(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酸2，3-二氫化茚-5-基酯與5-2，3-二氫化茚醇偶聯(lián)。MS531(M+1)C27H34N2O7S·H2O分析計(jì)數(shù)值 C27H34N2O7S·H2OC，59.11；H，6.61；N，5.10.實(shí)測(cè)值C，59.40；H，6.17；N，5.06.
用D-苯丙氨酸芐酯作為A步起始材料和指出的E步胺以類似于實(shí)施例1所述的方法制備實(shí)施例19-20的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例191-{3-[(1-羥基氨基甲?；?2-苯基乙基)(4-甲氧苯磺?；?-氨基]-丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
與甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶聯(lián)。MS619(M+1)。
實(shí)施例201-{3-[(1-羥基氨基甲酰基-2-苯基乙基)(4-甲氧苯磺?；?-氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯(lián)。MS561(M+1)。
用D-4-氟苯丙氨酸芐酯作為A步起始材料和所指出的E步的胺以類似于實(shí)施例1所述方法制備實(shí)施例21-22的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例211-{3-[[2-(4-氟苯基)-1-羥基氨基甲?；一鵠-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰]哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯與甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶聯(lián)。
實(shí)施例221-{3-[[2-(4-氟苯基)-1-羥基氨基甲?；一鵠-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰]哌啶-4-羧酸叔乙酯。
與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯(lián)。MS580(M+1)。計(jì)算值C27H34FN3O8SC，55.95；H，5.91；N，7.25.實(shí)測(cè)值C，55.72；H，5.79；N，7.08.
用D-4-高苯丙氨酸芐酯作為A步起始材料和所指出的E步胺以類似于實(shí)施例1所述的方法制備實(shí)施例23-24的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例23(1-{3-[(1-羥基氨基甲?；?3-苯丙基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯用甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯與叔丁酯偶聯(lián)。MS633(M+1)。
實(shí)施例24(1-{3-[(1-羥基氨基甲?；?3-苯丙基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-羧基乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯(lián)。MS576(M+1)。
用D-O-叔基絲氨酸芐酯作為A步起始材料和所指出的E步的胺以類似于實(shí)施例1所述的方法制備實(shí)施例27-28的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例25(1-{3-[(2-叔丁氧-1-羥氨基甲酰乙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯與甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶聯(lián)。MS615(M+1)。
實(shí)施例26(1-{3-[(2-叔丁氧-1-羥氨基甲酰乙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯(lián)。MS558(M+1)。
用D-環(huán)己基丙氨酸芐酯作為A步起始材料及所示的E步胺，按類似于實(shí)施例1所示的方法制備實(shí)施例27-28的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例27(1-{3-[(2-環(huán)己基-1-羥基氨基甲酰乙基)-(4-甲氧基-苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯與甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶聯(lián)。MS625(M+1)。
實(shí)施例28(1-{3-[(2-環(huán)己基-1-羥基氨基甲酰乙基)-(4-甲氧基-苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯(lián)。MS568(M+1)。
用D-1-萘基丙氨酸芐酯作為A步起始材料和E步的所示胺，按類似于實(shí)施例1的方法制備實(shí)施例29-30的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例29(1-{3-[(1-羥基氨基甲酰-2-萘-1-基乙基)-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯與甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶聯(lián)。
實(shí)施例30(1-{3-[(1-羥基氨基甲酰-2-萘-1-基乙基)-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯(lián)。MS611(M+1)。
實(shí)施例312-環(huán)己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基-氨基-哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-氨基}乙酰胺。
將1-{3-[(環(huán)己基羥基氨基甲酰甲基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.53g，2.50mm)的二氯甲烷(70ml)溶液通入氯化氫氣體2分鐘。撤去冰浴并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并加入兩次甲醇到殘留物中并蒸發(fā)剩下2-環(huán)己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶1-基-3-氧代丙基]-氨基}乙酰胺鹽酸鹽二水化物，白色固體(1.22g，90％)，MS511(M+1)。計(jì)算值C24H39ClN4O6S·2H2OC，49.43；H，7.43；N，9.61。實(shí)測(cè)值C，49.86；H，7.23；N，9.69。
用所示的起始材料，按類似于實(shí)施例33所述的方法制備實(shí)施例32-41的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例32N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺酰)[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-3-甲基丁酰胺鹽酸鹽起始材料(1-{3-[1-羥基氨基甲酰-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，使用甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。MS471(M+1)。
實(shí)施例332-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-氨基}4-甲基戊酸羥基酰胺鹽酸鹽起始材料(1-{3-[(1-羥基氨基甲酰-3-甲基丁基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
熔點(diǎn)170-173℃。MS485(M+1)。
實(shí)施例342-((4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]氨基}己酸羥酰胺鹽酸鹽起始材料(1-{3-[(1-羥基氨基甲酰戊基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS485(M+1)。
C21H34N4O6S·HCl·4H2O計(jì)算值C，43.5；H，7.48；N，9.67。實(shí)測(cè)值C，43.65；H，7.03；N，9.79。
實(shí)施例352-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]氨基}-4，4-二甲基戊酸羥酰胺鹽酸鹽起始材料(1-{3-[(1-羥-氨基甲酰-3，3-二甲基丁基}(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS499(M+1)。
實(shí)施例36N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-3-苯丙酰胺鹽酸鹽起始物(1-{3-[(1-羥氨基甲酰-2-苯基乙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS519(M+1)。
實(shí)施例373-(4-氟代苯基)-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}丙酰胺鹽酸鹽起始物(1-{3-[[2-(4-氟苯基)-1-羥氨基甲酰乙基]-(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例21)。MS537(M+1)。計(jì)算C25H33FN4O6S·HCl·2H2O；C，49.30；H，6.29；N，9.20，測(cè)定C，49.14；H，5.82，N，9.24。
實(shí)施例38N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-4-苯基丁酰胺鹽酸鹽起始物(1-{3-[(1-羥基氨基甲?；?3-苯基丙基)(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。烷點(diǎn)160-170℃。MS533(M+1)。
C26H36N4O6S·HCl·1.5H2O。計(jì)算值C，52.38；H，6.76；N，9.40。實(shí)測(cè)值C，52.25；H，6.40；N，9.00。
實(shí)施例393-叔丁氧-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基-氨基-哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-氨基}丙酰胺鹽酸鹽起始物(1-{3-[(2-叔丁氧-1-羥氨基甲酰乙基)(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS515(M+1)。
實(shí)施例403-環(huán)己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基-氨基-哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-氨基}丙酰胺鹽酸鹽起始物(1-{3-[(2-環(huán)己基1-羥氨基甲酰乙基)(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS525(M+1)。
實(shí)施例41N-羥-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-3-萘-1-基丙酰胺鹽酸鹽。
起始物(1-{3-[(1-羥基-氨基甲酰-2-萘-1-基乙基)-4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS569(M+1)。
實(shí)施例421-{3-[(環(huán)己基羥氨基甲酰甲基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸加入氫氧化鋰一水合物(0.24g，5.72mmol)到1-{3-[(環(huán)己基羥氨基甲酰甲基)(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯(0.62g，1.16mmol)(實(shí)施例17)的乙醇(45ml)和水(5ml)的溶液中。室溫下攪拌3小時(shí)后，加入乙醇洗滌的Amberlite IR-120+離子交換樹(shù)脂(6g)。繼續(xù)攪拌15分鐘，然后，過(guò)濾該混合物。真空濃縮該濾液得到1-{3-[(環(huán)己基羥氨基甲酰甲基)-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}-哌啶-4-羧酸單水合物，白色固體(0.52g，88％)。
MS526(M+1)。C24H35N3O8S·H2O計(jì)算值C，53.03；H，6.86；N，7.73。實(shí)測(cè)值C，53.53；H，7.15；N，7.70。
用所示的起始材料，按類似于實(shí)施例45所述的方法制備實(shí)施例43-53的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例431-{3-[(1-羥氨基甲酰-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(1-羥氨基甲酰-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯。MS486(M+1)。
實(shí)施例44
(4-{3-[(1-羥氨基甲酰-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌嗪-1-基)乙酸起始物(4-{3-[(1-羥氨基甲酰-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌嗪-1-基)乙酸乙酯(實(shí)施例8)。MS500(M+1)。
實(shí)施例451-{3-[(1-羥氨基甲酰-3-甲基丁基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(1-羥氨基甲酰-3-甲基丁基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯。熔點(diǎn)118-120℃。MS500(M+1)。
實(shí)施例461-{3-[(1-羥氨基甲酰戊基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(1-羥氨基甲酰戊基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯。MS500(M+1)。
實(shí)施例471-{3-[(1-羥氨基甲酰-3，3-二甲基丁基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(1-羥氨基甲酰-3，3-二甲基丁基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯。MS514(M+1)。
實(shí)施例481-{3-[(1-羥氨基甲酰-2-苯基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(1-羥氨基甲酰-2-苯基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯。MS534(M+1)。
實(shí)施例491-{3-[(2-(4-氟苯基)-1--羥氨基甲酰乙基](4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[[2-(4-氟苯基)-1-羥氨基甲酰乙基](4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯MS552(M+1)。C25H30FN3O8S·0.5H2O的計(jì)算值C，53.56；H，5.57；N，7.50。測(cè)定值C，53.53；H，5.39；N，7.28。
實(shí)施例50
1-{3-[(1-羥氨基甲酰-3-苯基丙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(1-羥氨基甲酰-3-苯基丙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯。熔點(diǎn)85-92℃MS598(M+1)。
實(shí)施例511-{3-[(2-叔丁氧-1-羥氨基甲酰乙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(2-叔丁氧-1-羥氨基甲酰乙基)(4-甲氧-苯磺酰)-氨基]丙?；鶀哌啶-4-羧酸乙酯。MS529(M+1)實(shí)施例521-{3-[(2-環(huán)己基-1-羥氨基甲酰乙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(2-環(huán)己基-1-羥氨基甲酰乙基)(4-甲氧-苯磺酰)-氨基]丙酰基}哌啶-4-羧酸乙酯。MS540(M+1)實(shí)施例531-{3-[(1-羥氨基甲酰-2-萘-1-基乙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(1-羥氨基甲酰-2-萘-1-基乙基)(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰基}哌啶-4-羧酸乙酯。MS584(M+1)。
實(shí)施例54N-羥基-2-[{3-[[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺(A)向2-[(2-羧乙基)-(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酸芐酯(從D-纈氨酸芐酯開(kāi)始，按實(shí)施例1，A-D步的方法制備)(1.35g，3.0mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液中相繼加入三乙胺(0.92ml，6.9mmol)，2-哌嗪-1-基乙醇(0.43g，3.3mmol)和(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)六氟硼酸鏻(1.53g，3.45mmol)。在室溫下攪拌所得的混合物16小時(shí)并真空濃縮。將所得殘留物溶于乙酸乙酯并用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。MgSO4干燥該溶液并濃縮得到油狀物，在以5％甲醇的氯仿溶液洗脫的硅膠柱上色譜分離得到2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酸芐酯，油狀物(1.40g，83％)。隨后，用無(wú)水的溶于冷(0℃)二氯甲烷的鹽酸溶液將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
(B)向2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酸芐酯氫氯酸鹽(1.49g，2.49mmol)的乙醇(80ml)溶液中加入10％鈀碳(0.1g)。在三個(gè)大氣壓的氫氣下于Parr氏振搖器上振動(dòng)該混合物16小時(shí)。尼龍膜(孔徑0.45μm)過(guò)濾除去催化劑并蒸去溶劑得到白色固體2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧丙基}(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酸鹽酸鹽(1.16g，92％)。
(C)向2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}(4-甲氧-苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酸鹽酸鹽(1.10g，2.17mmol)的二氯甲烷(50ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中相繼加入鄰-芐基羥胺鹽酸鹽(0.41g，2.60mmol)，三乙胺(0.91ml，6.5mmol)和(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)鏻六氟硼酸鹽(1.20g，2.71mmol)。在室溫下攪拌所得的混合物16小時(shí)并真空濃縮。將所得殘留物溶于乙酸乙酯并用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水連續(xù)洗滌。MgSO4干燥該溶液并濃縮得到油狀物，在以3％甲醇的氯仿溶液洗脫的硅膠柱上色譜分離得到N-芐氧-2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺，透明油(0.85g，68％)。隨后，用無(wú)水的溶于冷(0℃)二氯甲烷的鹽酸溶液將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
(D)向N-芐氧基-2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺氫氯酸鹽(0.39g，0.63mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入5％鈀/硫酸鋇(0.19g)。在三個(gè)大氣壓的氫氣下于Parr氏振搖器上振動(dòng)該混合物2.25小時(shí)。尼龍膜(孔徑0.45μm)過(guò)濾除去催化劑并蒸去溶劑得到褐色泡沫，在以15％甲醇的含0.5％ NH4OH的氯仿溶液洗脫的硅膠上色譜分離。含所需的產(chǎn)品的透明級(jí)分溶于飽和的碳酸氫鈉溶液。用乙酸乙酯萃取所得混合物幾次并濃縮合并的萃取液得到N-羥基-2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基-丁酰胺，油狀物。用溶于冷(0℃)甲醇的無(wú)水鹽酸形成鹽酸鹽(0.20g，61％)。
MS487(M+1)。C21H34N4O7S·HCl·0.5H2O的計(jì)算值C，47.41；H，6.82；N，10.53。測(cè)定值C，47.41；H，7.11；N，9.91。
用所示的A步胺，按類似于實(shí)施例58的方法制備實(shí)施例55-57的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例55
2-[[3-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基](4-甲氧苯磺酰)氨基]-N-羥基-3-甲基丁酰胺。
與二甲基哌啶-4-基胺。MS485(M+1)。
實(shí)施例56N-羥基-2-[{3-[4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺。
與3-哌嗪-1-基丙-1-醇偶聯(lián)。MS500(M+1)。
實(shí)施例572-[(3-[1，4＇]二哌啶基-1＇-基3-氧代丙基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-N-羥基-3-甲基丁酰胺用[1，4＇]二哌啶基([1，41]bipiperidinyl)偶聯(lián)。MS525(M+1)。C25H40N4O6S·HCl·1.5H2O計(jì)算值C，51.05；H，7.54；N，9.52。測(cè)定值C，50.80；H，7.45；N，9.36。
實(shí)施例581-{3-[(1-羥氨基甲酰基-2-甲基丙基)-(4-苯氧苯磺酰)氨基]丙酰]哌啶-4-羧酸乙酯用D-纈氨酸芐酯和4-苯氧苯磺酰氯作為A步起始物以及E步的哌啶-4-羧酸乙酯，按類似于實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物。
C28H37N3O8S·0.1CH2Cl2計(jì)算值C，57.78；H，6.42；N，7.19。測(cè)定值C，57.46；H，6.41；N，7.11。
實(shí)施例591-{3-[(1-羥氨基甲?；?2-甲基丙基)-(4-苯氧苯磺酰)氨基]丙酰]哌啶-4-羧酸用1-{3-[(1-羥氨基甲酰-2-甲基丙基)-(4-苯氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯(實(shí)施例58)作為起始物，按類似于實(shí)施例42所述的方法制備標(biāo)題化合物。MS548(M+1)。C26H33N3O8S·0.5H2O的計(jì)算值C，56.10；H，6.16；N，7.75。測(cè)定值C，55.99；H，6.06；N，7.43。
權(quán)利要求
1.下式化合物或其藥用鹽
其中n是1-6；X是OR1，其中的R1定義如下氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，哌嗪基或選自如下的橋連的二氮二環(huán)烷基環(huán)
其中r是1，2或3；m是1或2；而p是0或1；其中的每一雜環(huán)基可任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自如下的基團(tuán)取代羥基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C10)?；?C1-C10)酰氧基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基，R9R10N，R9R10NSO2，R9R10NCO，R9R10NCO(C1-C6)烷基，其中R9和R10各自獨(dú)立為氫，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或R9和R10連同其所連結(jié)的N一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，嗎啉或硫代嗎啉環(huán)；R12SO2，R12SO2NH其中R12是三氟甲基，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R13CONR9，其中R9是定義如上而R13是氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)芳基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R14OOC，R14OO(C1-C6)烷基，其中R14是(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，5-2，3-二氫化茚基，CHR5OCOR6，其中R5是氫或(C1-C6)烷基和R6是(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或(C6-C10)芳基；CH2CONR6R8，其R7和R8各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基或可連同其所結(jié)合的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，嗎啉或硫代嗎啉環(huán)；或R15O(C1-C6)烷基，其中R15是H2N(CHR16)CO，其中R16是天然D-或L-氨基酸的側(cè)鏈；R1是(C1-C6)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，5-2，3-二氫化茚基，CHR5OCOR6或CH2CONR7R8，其中R5，R6，R7和R8如上定義；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亞甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亞甲基)(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C3-C4)環(huán)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C10)酰氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C1-C10)酰氨基(C1-C6)烷基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亞磺酰(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基亞磺酰(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基，R17CO(C1-C6)烷基，其中的R17是R14O或R7R8N其中的R7，R8和R14定義如上；或R18(C1-C6)烷基，其中R18是哌嗪基，(C1-C10)酰基哌嗪基，(C6-C10)芳基哌嗪基，(C5-C9)雜芳基哌嗪，(C1-C6)烷基哌嗪，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪基、嗎啉基，硫代嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶，(C6-C10)芳基哌啶，(C5-C9)雜芳基哌啶，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C10)?；哙せ?；或R3和R4一起形成(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)氧己烷，硫代環(huán)己烷，2，3-二氫化茚基或1，2，3，4-四氫化萘環(huán)或下式基團(tuán)
其中R21是氫，(C1-C10)?；?，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺?；?；以及Q是(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧(C5-C9)雜芳基，(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷氧(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C5-C9)雜芳基，(C5-C9)雜芳基氧(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基氧(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C6-C10) 芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)雜芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C5-C9)雜芳基，(C1-C5)烷氧(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧(C5-C9)雜芳基氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳氧(C5-C9)雜芳基，其中的每一芳基任選地被氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧或全氟(C1-C3)烷基；條件是當(dāng)定義為氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，嗎啉，硫代嗎啉，二氫吲哚，異二氫吲哚，四氫喹啉，四氫異喹啉，哌嗪，(C1-C10)?；哙?，(C1-C6)烷基哌嗪，(C6-C10)芳基哌嗪，(C5-C9)雜芳基哌嗪或橋連的二氮二環(huán)烷基環(huán)時(shí)，X必須被取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n是2。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R3或R4不是氫。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Q是(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，苯氧(C6-C10)芳基，4-氟代苯氧(C6-C10)芳基，4-氟芐氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷基(C6-C10)芳氧(C6-C10)芳基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X是二氫吲哚基或哌啶基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中n是2；R3或R4不是氫；Q是(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，4-氟代苯氧(C6-C10)芳基，苯氧(C6-C10)芳基，4-氟芐氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷基(C6-C10)芳氧(C6-C10)芳基；而X是二氫吲哚基或哌啶基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中所說(shuō)的化合物選自3-[(環(huán)己基羥基氨基甲?；谆?-(4-甲氧苯磺?；?-氨基]-丙酸2，3-二氫化茚-5-基酯；乙酸1-{3-[(1-羥基氨基甲酰基-2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺酰)-氨基]丙?；鶀哌啶-4-基酯；2-環(huán)己基-N-羥基-2-[[3-(4-羥基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]乙酰胺；苯甲酸1-{3-[(1-羥基氨基甲?；?2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙?；鶀哌啶-4-基酯；N-羥基-2-[[3-(4-羥哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺；1-{3-[(環(huán)己基羥氨基甲?；谆?-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰基}哌啶-4-羧酸；1-{3-[(環(huán)己基羥氨基甲?；谆?-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙?；鶀哌啶-4-羧酸乙酯；2-環(huán)己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基}氨基}乙酰胺；3-(4-氯苯基)-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺酰基)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}丙酰胺；3-環(huán)己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}丙酰胺；N-羥基-2-[{3-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺；2，2-二甲基丙酸2-(4-{3-[(1-羥基氨基甲酰基-2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺?；?氨基]丙?；鶀哌嗪-1-基)乙酯；苯甲酸2-(4-{3-[(1-羥氨基甲?；?2-甲基丙基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙?；鶀哌嗪-1-基)-乙酯；2-環(huán)己基-N-羥基-2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺酰氨基)乙酰胺；2-羥基-2-[{3-[5-(2-羥乙基)-2，5-二氮二環(huán)[2.2.1]-庚-2-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺；2-{(4-芐氧苯磺酰)-[3-(4-羥哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}N-羥基-3-甲基丁酰胺；2-環(huán)己基-2-{[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-[3-(4-羥基-哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-氨基}-N-羥基-乙酰胺2-{[4-(4-丁基苯氧)苯磺酰]-[3-(4-羥哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-N-羥基-3-甲基丁酰胺；1-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]氨基}-環(huán)戊烷羧酸羥酰胺；4-{3-[(1-羥基氨基甲?；?2-甲基丙基)-(4-甲氧苯磺酰)氨基]-丙酰基}哌嗪-2-羧酸乙酯；3-[(環(huán)己基羥基氨基甲酰基甲基)-(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酸乙氧羰基氧甲酯；1-{3-[(1-羥基氨基甲酰-2-甲基丙基)-(4-苯氧苯磺?；?氨基]丙?；鵠哌啶-4-羧酸；3-[(1-羥氨基甲酰戊基)-(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酸乙氧羰基氧甲酯；3-[[4-(4-氟芐氧)-苯磺酰]-(1-羥基-氨基甲?；?2-甲基-丙基)-氨基]-丙酸乙氧羰基氧甲酯；以及3-[[4-(4-氟苯氧)-苯磺酰]-(1-羥基氨基甲?；?2-甲基-丙基)-氨基]-丙酸乙氧羰基氧甲酯。
8.一種藥用組合物，用于(a)治療包括人的哺乳動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎，癌癥，組織潰瘍，黃斑變性，再狹窄，牙周疾病，表皮松解大皰，鞏膜炎，與標(biāo)準(zhǔn)NSAID和鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合使用和與細(xì)胞毒抗癌劑協(xié)同，以及其它特征為基質(zhì)金屬蛋白酶活性的疾病，AIDS，膿毒癥，膿毒性休克和其它涉及TNF產(chǎn)生的疾病或(b)抑制包括人的哺乳動(dòng)物的基質(zhì)金屬蛋白酶或TNF產(chǎn)生，其包括治療有效量的式I化合物或其藥用鹽以及藥用載體。
9.一種抑制包括人的哺乳動(dòng)物的(a)基質(zhì)金屬蛋白酶或(b)腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的方法，包括對(duì)該哺乳動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.一種治療疾病的方法，該疾病選自關(guān)節(jié)炎，癌癥，組織潰瘍，黃斑變性，再狹窄，牙周疾病，表皮松解大皰，鞏膜炎，與標(biāo)準(zhǔn)NSAID和鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合使用，與細(xì)胞毒抗癌劑協(xié)同，以及其它特征為基質(zhì)金屬蛋白酶活性的疾病，AIDS，膿毒癥，膿毒性休克和其它涉及TNF產(chǎn)生的疾病，其給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式I化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)的化合物，其中n，X，R
文檔編號(hào)A61P35/00GK1228083SQ97197354
公開(kāi)日1999年9月8日 申請(qǐng)日期1997年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月23日
發(fā)明者托德·A·布盧門科普夫, 拉爾夫·P·魯濱孫 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司