專利名稱：芳基磺酰氨基取代的異羥肟酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳基磺酰氨基取代的異羥肟酸衍生物，其制備方法和新的中間體，含有所述衍生物的藥物組合物，含有選擇性MMP2抑制劑的藥物組合物，所述異羥肟酸衍生物作為藥物的應(yīng)用，使用選擇性MMP2抑制劑、特別是式I異羥肟酸衍生物，或含有選擇性MMP2抑制劑、特別是式I異羥肟酸衍生物的藥物組合物來治療MMP、特別是MMP2依賴性疾病、特別是過度增殖性疾病，或?qū)MP、特別是MMP2抑制有反應(yīng)的哺乳動(dòng)物中的病癥的方法。
本發(fā)明特別涉及式Iα-氨基異羥肟酸衍生物、其可藥用前藥衍生物、以及其可藥用鹽 其中R1是氫、取代或未取代的芳基、低級烷基、取代或未取代的碳環(huán)芳基-低級烷基、取代或未取代的雜環(huán)-低級烷基、取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基、取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基-低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷基-(硫基、亞磺?；蚧酋；?-低級烷基、氨基-低級烷基、或一-或二-低級烷基氨基-低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3是取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基、取代或未取代的碳環(huán)芳基、取代或未取代的雜環(huán)芳基、取代或未取代的雜環(huán)基；或低級烷基；A是未取代或被低級烷基取代的C1-C3亞烷基；q是1-5；R是C2-C7-烷基，所述烷基被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基、氰基、C3-C5-環(huán)烷基、或包含1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的取代或未取代的C3-C6-雜芳基；或者C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基，所述鏈烯基或炔基分別未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基、氰基、C3-C5-環(huán)烷基、或包含1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的取代或未取代的C3-C6-雜芳基。
式I化合物是基質(zhì)降解金屬蛋白酶(MMP’s)的抑制劑，并可用于治療與MMP’s有關(guān)的病癥。
q優(yōu)選為1-3，通常是1或2，優(yōu)選為1。只要出于空間原因是可能的，q還可以是4或5。如果q是1，OR位于例如3位或優(yōu)選位于4位。
在優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，R1或R2代表氫。在另一優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，R1和R2都代表氫。
除非另有說明，否則在本文中使用的一般定義具有下述在本發(fā)明范圍內(nèi)的含義。
鹵素是例如氟、氯、溴或碘。鹵素優(yōu)選為氟或氯。
在本文中，除非另有說明，否則稱為“低級”的有機(jī)基團(tuán)包含不超過7個(gè)、優(yōu)選不超過4個(gè)碳原子。
芳基代表碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基。
低級烷基是支鏈或直鏈，并含有1-7個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，并代表例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基或異丁基。
碳環(huán)芳基代表單環(huán)或二環(huán)芳基，優(yōu)選優(yōu)選未取代的苯基，或被一、二或三個(gè)選自下列的基團(tuán)單取代、二取代或三取代的苯基低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、苯氧基或苯基，所述苯氧基或苯基可任選被低級烷氧基、低級烷基、鹵素、氰基、硝基或三氟甲基取代；或在相鄰碳原子上被低級亞烷二氧基例如亞甲二氧基二取代的苯基；或被下述基團(tuán)取代的苯基如下所定義的雜環(huán)基，特別是吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基；或被如下所定義的雜環(huán)基、尤其是咪唑基、三唑基、喹啉基或嗎啉基取代的低級烷基；或1-萘基或2-萘基。
未取代的苯基或被低級烷氧基、苯氧基、苯基、鹵素或三氟甲基取代的苯基是優(yōu)選的。苯基或被低級烷氧基、鹵素或三氟甲基取代的苯基是特別優(yōu)選的。
碳環(huán)芳基-低級烷基優(yōu)選代表其中碳環(huán)芳基具有上述含義的直鏈或支鏈芳基-C1-C4-烷基，例如芐基或苯基-(乙基、丙基或丁基)，所述基團(tuán)未取代或在苯環(huán)上被如上文描述碳環(huán)芳基時(shí)所述的取代基取代，任選被取代的芐基是優(yōu)選的。
雜環(huán)基特別是單環(huán)或二環(huán)、氮雜、硫雜、氧雜、硫雜氮雜、氧雜氮雜或二氮雜芳族基團(tuán)、和相應(yīng)的部分飽和或特別是全飽和這類雜環(huán)基，這樣的官能團(tuán)可被官能團(tuán)單取代、二取代或三取代。這些基團(tuán)經(jīng)由C-C鍵連接在該分子的其余部分上，并且特別是具有一個(gè)氮、氧或硫原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，和特別是這類芳基，例如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，以及噻吩基例如2-噻吩基或3-噻吩基，或呋喃基例如2-呋喃基；具有一個(gè)氮、氧或硫原子的類似二環(huán)基團(tuán)，例如吲哚基如2-吲哚基或3-吲哚基，喹啉基例如2-喹啉基或4-喹啉基，異喹啉基例如3-異喹啉基或5-異喹啉基，苯并呋喃基例如2-苯并呋喃基，色烯基例如3-色烯基，或苯并噻吩基例如2-苯并噻吩基或3-苯并噻吩基。具有一個(gè)以上雜原子的適當(dāng)單環(huán)和二環(huán)基團(tuán)，例如咪唑基如2-咪唑基，嘧啶基例如2-嘧啶基或4-嘧啶基，噁唑基例如2-噁唑基，異噁唑基例如3-異噁唑基，或噻唑基例如2-噻唑基，或苯并咪唑基例如2-苯并咪唑基，苯并噁唑基例如2-苯并噁唑基，或喹唑啉基例如2-喹唑啉基。相應(yīng)的部分飽和或特別是全飽和類似基團(tuán)，例如2-四氫呋喃基、4-四氫呋喃基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基、以及2-嗎啉基或3-嗎啉基、2-硫代嗎啉基或3-硫代嗎啉基、2-哌嗪基和N，N’-二低級烷基-2-哌嗪基。
雜環(huán)基可被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)相同或不同的取代基(官能團(tuán))取代；下述取代基是特別合適的游離、醚化和酯化羥基；巰基和低級烷硫基以及取代或未取代的苯硫基；鹵素原子；呈甲?；?即醛基)和酮基、以及相應(yīng)的縮醛或縮酮形式的氧代基；疊氮基和硝基；伯、仲和優(yōu)選叔氨基，被常規(guī)保護(hù)基保護(hù)的伯或仲氨基、?；被蚨；被臀葱揎椈蛴霉倌軋F(tuán)修飾的磺基，例如氨基磺?；蛞喳}形式存在的磺基。所有這些官能團(tuán)都應(yīng)當(dāng)不在具有自由價(jià)的碳原子上，并且其優(yōu)選與具有自由價(jià)的碳原子間隔兩個(gè)或更多個(gè)碳原子。雜環(huán)基團(tuán)還可以攜帶游離或用官能團(tuán)修飾的羧基，例如以鹽形式存在的羧基或酯化的羧基，氨基甲酰基、可攜帶或不攜帶一個(gè)或兩個(gè)烴基的脲基或胍基，和氰基。
取代的碳環(huán)芳基R3優(yōu)選為被下述基團(tuán)取代的苯基鹵素，低級烷氧基，低級烷基，二低級烷基氨基，三唑基、尤其是1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、或1，2，3-三唑基，咪唑基例如1-咪唑基，嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基，四唑基，吡咯基，呋喃基、特別是3-呋喃基，噻吩基、嗎啉基低級烷基，喹啉基低級烷基，咪唑基低級烷基和三唑基低級烷基。
在高度優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，R3代表取代的碳環(huán)芳基，在該實(shí)施方案中，芳基是苯基，該苯基優(yōu)選在4-位優(yōu)選被三唑基、特別是1，2，4-三唑-1-基取代。
雜環(huán)芳基R3代表單環(huán)或二環(huán)雜芳基，例如吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或被低級烷基或鹵素取代的任何所述基團(tuán)。吡啶基代表2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。噻吩基代表2-噻吩基或3-噻吩基，有利地為2-噻吩基。喹啉基優(yōu)選代表2-喹啉基、3-喹啉基或4-喹啉基，有利地為2-喹啉基。異喹啉基優(yōu)選代表1-異喹啉基、3-異喹啉基或4異喹啉基。苯并吡喃基、苯并噻喃基分別優(yōu)選代表3-苯并吡喃基或3-苯并噻喃基。噻唑基優(yōu)選代表2-噻唑基或4-噻唑基，有利地為4-噻唑基。三唑基優(yōu)選為2-或5-(1，2，4-三唑基)。四唑基優(yōu)選為5-四唑基。咪唑基優(yōu)選為4-咪唑基。雜環(huán)芳基優(yōu)選代表吡啶基。其可以被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)相同或不同的如上文描述雜環(huán)基時(shí)所述的取代基取代。
雜環(huán)R3代表包含3-10個(gè)碳原子和一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或部分不飽和單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基。雜環(huán)R3優(yōu)選選自哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基和四氫吡喃基。其可以被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)相同或不同的如上文描述雜環(huán)基時(shí)所述的取代基取代。其優(yōu)選未取代或被低級烷基取代。
雜環(huán)-低級烷基優(yōu)選代表其中雜環(huán)具有上述含義的直鏈或支鏈雜環(huán)-C1-C4-烷基，例如2-、3-或4-哌啶基甲基或(2-或3-嗎啉基)-(乙基、丙基或丁基)。
C3-C7-環(huán)烷基代表未取代或被低級烷基取代的包含3-7個(gè)環(huán)碳原子的飽和環(huán)烴，有利地為未取代或被低級烷基取代的環(huán)戊基或環(huán)己基。
環(huán)烷基-低級烷基優(yōu)選代表(環(huán)戊基-或環(huán)己基)-(甲基或乙基)。
低級烷氧基(或烷氧基)優(yōu)選包含1-4個(gè)碳原子、有利地包含1-3個(gè)碳原子，并代表例如乙氧基、丙氧基、異丙氧基，或最優(yōu)選的甲氧基。
低級烷硫基優(yōu)選包含1-4個(gè)碳原子、有利地包含1-3個(gè)碳原子，并代表例如乙硫基、丙硫基、異丙硫基、或最優(yōu)選的甲硫基。
低級烷基亞磺?；鶅?yōu)選包含1-4個(gè)碳原子、有利地包含1-3個(gè)碳原子，并代表例如乙基亞磺?；⒈鶃喕酋；惐鶃喕酋；?、或最優(yōu)選的甲基亞磺酰基。
低級烷基磺酰基優(yōu)選包含1-4個(gè)碳原子、有利地包含1-3個(gè)碳原子，并代表例如乙基磺?；?、丙基磺?；?、異丙基磺?；?、或最優(yōu)選的甲基磺酰基。
低級酰氧基優(yōu)選包含1-4個(gè)碳原子，并代表例如乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基。
前藥?；苌飪?yōu)選為衍生自有機(jī)碳酸、有機(jī)羧酸或氨基甲酸的酰基衍生物。
衍生自有機(jī)羧酸的酰基衍生物是例如低級鏈烷?；?、苯基-低級鏈烷?；⒒蛭慈〈蛉〈姆减；绫郊柞；?。
衍生自有機(jī)碳酸的酰基衍生物是例如未取代或被芳基取代的烷氧基羰基，或者是未取代或被低級烷基取代的環(huán)烷氧基羰基。
衍生自氨基甲酸的?；苌锸抢绫坏图壨榛?、芳基-低級烷基、芳基、低級亞烷基或被O或S間隔的低級亞烷基取代的氨基羰基。
?；被鶅?yōu)選代表低級鏈烷?；被虻图壨檠趸驶被?br> C1-C3亞烷基是例如亞甲基、亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、1，1-二甲基亞乙基、亞丙基、1，2-二甲基亞丙基、2，2-二乙基亞丙基或1-甲基-2-乙基亞丙基。C1-C3亞烷基優(yōu)選未被取代。其最優(yōu)選代表亞甲基或亞乙基。
C2-C7-烷基R是支鏈或直鏈，包含2-7個(gè)碳原子，并優(yōu)選被下述基團(tuán)單取代或二取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基、氰基、C3-C5-環(huán)烷基、或包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的未取代或被低級烷基取代的C3-C6-雜芳基。其更優(yōu)選被下述基團(tuán)單取代鹵素，最優(yōu)選氯或氟，C3-C5-環(huán)烷基，最優(yōu)選環(huán)丙基，或包含一個(gè)或兩個(gè)、特別是一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的未取代C3-C6-雜芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或吡啶基。C2-C7-烷基R代表例如7-氟庚基、7-氯庚基、6一氟己基、6-氯己基、5-氯戊基、5-硝基戊基、5-氰基戊基、5-氟戊基、4-氟戊基、5，5，5-三氟戊基、5-乙酰氧基戊基、4-氯丁基、4-氟丁基、3-氟丁基、4，4，4-三氟丁基、3，4-二氯丁基、4，4-二氟丁基、4-乙酰氧基丁基、4-丙酰氧基丁基、4-硝基丁基、4-氰基丁基、4-三氟甲氧基丁基、3，4-二氰基丁基、4，4-二氰基丁基、4-乙酰氧基-2，2-二甲基丁基、4-氟-1-甲基丁基、1-乙基-4-氟丁基、3-氯丙基、3-氟丙基、2-氟丙基、3-氰基丙基、3-三氟甲氧基丙基、2，3-二氯丙基、3-氯-1，2-二甲基丙基、2-氯-3-氟丙基、3-氰基-1，2-二甲基丙基、2-氰基-3-氟丙基、2-硝基-3-氟丙基、2-氰基-3-氯丙基、3，3，3-三氟丙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-氰基乙基、2-環(huán)丙基乙基、3-環(huán)丙基丁基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、3-呋喃基甲基或2-(3-呋喃基)乙基。C2-C7-烷基R優(yōu)選包含3-5個(gè)碳原子，并呈直鏈。取代基優(yōu)選位于末端。C2-C7-烷基R最優(yōu)選代表4-氯丁基、4-氟丁基、3-氯丙基或3-氟丙基。
C3-C7-鏈烯基R可以是支鏈或直鏈，包含3-7個(gè)碳原子。C3-C7-鏈烯基R優(yōu)選代表例如2-丙烯基、2-氯甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-氯-2-丁烯基、4-氟-2-丁烯基、4-乙酰氧基-2-丁烯基、2-異丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、5-氯-2-戊烯基、5-氟-3-戊烯基、5-硝基-3-戊烯基、4-戊烯基、5-己烯基、3-氯-5-己烯基、4-己烯基或6-庚烯基。C3-C7-鏈烯基R優(yōu)選含有3-5個(gè)碳原子，并且呈直鏈。雙鍵優(yōu)選位于末端。C3-C7-鏈烯基R優(yōu)選代表4-戊烯基、3-丁烯基或2-丙烯基，最優(yōu)選3-丁烯基。
C3-C7-炔基R可以是支鏈或直鏈，并包含3-7個(gè)碳原子。C3-C7-炔基R優(yōu)選包含3-5個(gè)碳原子，并且未被取代。C3-C7-炔基R代表例如2-丙炔基、2-丁炔基、4-氰基-2-丁炔基、4-硝基-2-丁炔基、3-丁炔基、5-氯-2-戊炔基、2-戊炔基、5-氟-3-戊炔基、5-氯-3-戊炔基、3-戊炔基、4-己炔基或4-庚炔基，其優(yōu)選代表2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基或3-戊炔基。三鍵優(yōu)選位于末端。特別是，使用其中R是2-丙炔基的化合物可獲得良好結(jié)果。
本發(fā)明酸性化合物的可藥用鹽是用堿形成的鹽，即陽離子鹽例如堿金屬和堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽，以及銨鹽例如銨鹽、三甲基銨鹽、二乙基銨鹽、和三(羥基甲基)-甲基-銨鹽。
類似地，如果本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)具有堿性基團(tuán)例如吡啶基，則也可以形成酸加成鹽例如無機(jī)酸鹽、有機(jī)羧酸鹽和有機(jī)磺酸鹽如鹽酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽。
式I化合物具有有價(jià)值的藥理特性。特別是它們表現(xiàn)出在藥理方面值得關(guān)注的特定抑制作用。
基質(zhì)降解金屬蛋白酶(MMP’s)家族的酶成員例如明膠酶、溶基質(zhì)素和膠原酶參與多種生物過程例如組織基質(zhì)降解(例如膠原分解)和涉及異常結(jié)締組織與基膜基質(zhì)代謝的多種病癥例如關(guān)節(jié)炎(例如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、組織潰瘍(例如角膜、表皮和胃潰瘍)、異常傷口愈合、牙周疾病、骨疾病(例如佩吉特氏病和骨質(zhì)疏松)、腫瘤轉(zhuǎn)移或侵襲、牛皮癬、以及HIV-感染(J.Leuk.Biol.52(2)244-248，1992)、動(dòng)脈粥樣硬化、心室擴(kuò)張和血管成形術(shù)中的再狹窄。
巨噬細(xì)胞金屬彈性蛋白酶是另一基質(zhì)降解金屬蛋白酶，其參與彈性蛋白的降解，并涉及多種病癥例如肺病如肺氣腫和COPD(慢性堵塞性肺病)。
選擇性通常是藥物活性化合物的有利特征，因?yàn)榕c包含選擇性差的化合物的藥物相比，包含選擇性化合物的藥物的副作用要小。因?yàn)镸MP’s家族由參與不同生物過程的不同酶組成，所以單一MMP’s或MMP酶家族的亞族的選擇性抑制劑是可取的。
式I化合物及其可藥用鹽抑制基質(zhì)降解金屬蛋白酶例如明膠酶、溶基質(zhì)素、和巨噬細(xì)胞金屬彈性蛋白酶、以及膜型基質(zhì)金屬蛋白酶例如MT1-MMP和MT2-MMP。它們可特別用作MT1-MMP和MMP2(明膠酶A)抑制劑。
據(jù)報(bào)道，有多種肽與涉及病理過程或疾病的生物物質(zhì)例如酶、細(xì)胞或受體相互作用。肽的缺點(diǎn)是在生理?xiàng)l件下易于水解，尤其是在溫血?jiǎng)游镅夯蛭钢械纳項(xiàng)l件下更是如此。式I化合物具有不是肽的優(yōu)點(diǎn)。式I化合物是非肽類MMP2抑制劑。
在本領(lǐng)域通常已知的、并且如本文所描述的藥理試驗(yàn)中評估有益作用。
上述特征可在使用哺乳動(dòng)物例如大鼠、豚鼠、狗、兔子、或分離的器官和組織、以及哺乳動(dòng)物酶制劑的體外和體內(nèi)測試中證實(shí)。所述化合物可以以溶液、優(yōu)選水溶液的形式體外施用，以及例如作為懸浮液或在水溶液中經(jīng)由腸或非胃腸道途徑、優(yōu)選通過口服體內(nèi)施用。體外劑量可以為約10-5摩爾-10-9摩爾濃度。根據(jù)給藥途徑，體內(nèi)劑量可以為約0.1-100mg/kg。
抗炎活性可在本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)炎癥和關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型，例如佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠模型和膠原II誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型(Mediatorsof Inflam.1，273-279(1992))中確定。
確定抑制溶基質(zhì)素活性的一個(gè)試驗(yàn)是基于其水解P物質(zhì)的能力，是使用Harrison等人(Harrison，R.A.，Teahan J.，和Stein R.，Anal.Biochem.180，110-113(1989))的改進(jìn)方法進(jìn)行的。在該測定中，P物質(zhì)被重組人溶基質(zhì)素水解，生成了片段—物質(zhì)P 7-11，該物質(zhì)可通過HPLC定量測定。在典型測定中，將10mM測試化合物的貯備液在測定緩沖液中稀釋至50mM，與8mg重組人溶基質(zhì)素(分子量為45-47kDa，2個(gè)單位；其中1個(gè)單位在30分鐘內(nèi)產(chǎn)生20mmol物質(zhì)P7-11)進(jìn)行1∶1混合，并與0.5mM P物質(zhì)以0.125mL的終體積于37℃培養(yǎng)30分鐘。通過加入10mM EDTA來中止該反應(yīng)，并通過RP-8 HPLC定量測定物質(zhì)P 7-11。根據(jù)未使用抑制劑的對照反應(yīng)計(jì)算抑制溶基質(zhì)素活性的IC50和Ki。
可在兔子中測定本發(fā)明化合物的體內(nèi)作用。通常是給四只兔子口服使用化合物，在最長達(dá)4小時(shí)之后在兩個(gè)膝蓋中(N＝8)關(guān)節(jié)內(nèi)注射溶解在20mM Tris，10mM Cal2，和0.15M NaCl，pH7.5中的40單位重組人溶基質(zhì)素。2小時(shí)后，將兔子處死，收集滑液，并定量測定釋放到關(guān)節(jié)內(nèi)的硫酸角質(zhì)素(KS)和硫酸化糖胺聚糖(S-GAG)片段。硫酸角質(zhì)素是使用Thonar的方法通過抑制ELISA來測定的(Thonar，E.J.-M.A.，Lenz，M.E.，Klinsworth，G.K.，Caterson，B.，Pachman，L.M.，Glickman，P.，Katz，R.，Huff，J.，Keuttner，K.E.，Arthr.Rheum.28，1367-1376(1985))。硫酸化糖胺聚糖是這樣測定的首先用鏈霉菌透明質(zhì)酸酶將滑液消化，然后使用Goldberg的方法測定DMB染料結(jié)合(Goldberg，R.L.和Kolibas，L.，Connect.Tiss.Res.24，265-275(1990))。對于i.v.實(shí)驗(yàn)，是將化合物溶解在1mL PEG-400中，對于口服實(shí)驗(yàn)，是將化合物以5mL的加強(qiáng)玉米淀粉/kg體重施用。
巨噬細(xì)胞金屬彈性蛋白酶(MME)抑制活性可如下所述通過使用截短重組小鼠巨噬細(xì)胞金屬彈性蛋白酶測定抑制[3H]-彈性蛋白的降解來確定將通過Q-瓊脂糖柱色譜法純化的約2ng重組截短小鼠巨噬細(xì)胞金屬彈性蛋白酶(FASEB Journal Vol.8，A151，1994)與所需濃度的測試化合物在5nM CaCl2，400nM NaCl，[3H]彈性蛋白(60,000cpm/管)，和20mM Tris，pH8.0存在下于37℃培養(yǎng)過夜。將樣品在微型離心機(jī)中以12,000rpm離心15分鐘。在閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)等分試樣的上清液以定量測定降解的[3H]彈性蛋白。從一系列濃度的測試化合物和所獲得的酶抑制百分比確定IC50’s。
如下所述確定式I化合物對MT1-MMP、MMP1(膠原酶1)和MMP2(明膠酶A)的抑制活性在100％ DMSO中制備濃度為1.0mM的底物(MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2，Knight，C.G.，Willenbrock，F(xiàn).，Murphy，G.，用于靈敏地連續(xù)測定基質(zhì)金屬蛋白酶的一種新的香豆素標(biāo)記的肽，F(xiàn)EBS lett.，296，263-266，(1992))的貯備液。在100％ DMSO中制備抑制劑的貯備液。將抑制劑從在100％ DMSO中的溶液稀釋到測定溶液中，對照代替相等體積的DMSO，以使得在所有測定中抑制劑和底物稀釋液的DMSO終濃度都是6.0％。一旦將底物和抑制劑稀釋到含有6.0％ DMSO的測定緩沖液(150mM NaCl，10mM Cal2，50mM Tris-ClpH7.5，0.05％ Brij-35)中，即在其中進(jìn)行測定。在測定中使用的底物濃度是10μM。測試是在37℃進(jìn)行的。使用320nm的激發(fā)波長和340nm的發(fā)射波長監(jiān)測熒光變化。將該反應(yīng)混合物以一式兩份的方式加到96孔微量滴定板的適當(dāng)孔中。將該反應(yīng)混合物與抑制劑預(yù)培養(yǎng)30分鐘，通過加入MMP酶來開始反應(yīng)，并測定10分鐘的熒光強(qiáng)度。選擇在曲線的直線部分上的時(shí)間點(diǎn)以確定活性。抑制結(jié)果以將在對照(非抑制)反應(yīng)中的活性抑制50％的抑制劑濃度(IC50)表示。在該試驗(yàn)中，對于MMP2，式I化合物及其可藥用鹽的抑制濃度IC50[μmol/升]為0.0001-0.030、通常為0.0002-0.010，對于MT1-MMP，IC50[μmol/升]為0.0005-0.125、通常為0.001-0.05。式I化合物表現(xiàn)出的對于MMP1(膠原酶1)的抑制濃度IC50比對于MT1-MMP的IC50高最高達(dá)1000倍、通常高約40倍-200倍。式I化合物表現(xiàn)出的對于MMP1的抑制濃度IC50比對于MMP2的IC50高最高達(dá)5000倍、通常高約100倍-2000倍。
在上述試驗(yàn)中使用的酶是如下所述制得的MT1-MMP質(zhì)粒通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴(kuò)增編碼全長人MT1-MMP基因的cNDA片段的催化域[得自Prof.Motoharu Seiki，Institute of MedicalScience，The University of Tokyo；Sato，H.，Takino，T.，Okada，Y.，Cao，J.，Shinagawa，A.，Yamamoto，E.和Seiki，M.Nature(London)，37061-65，1994]]。所用的引物如下用于有意義引物、在5’-末端包括ATG起始密碼子的Ndel位點(diǎn)的CTCCATATGTACGCCATCCAGGGTCTCAA，和用于反義引物、具有有一個(gè)TGA終止密碼子(1)的BamHI位點(diǎn)的CTCGGATCCTCACCCATAAAGTTGCTGGAT-GCC。將所得519-bp片段的PCR產(chǎn)物亞克隆在pET11a(Stratagene)的Ndel與BamHI獨(dú)特位點(diǎn)之間。用ABI PRISMTM 377DNA序列分析儀(Perkin Elmer)通過ABI PRISMTM染料終止子循環(huán)測序試劑盒檢驗(yàn)MT1-MMP(CD-MT1-MMP)的催化域的序列。表達(dá)和純化使用亞克隆的CD-MT1-MMP來轉(zhuǎn)染大腸桿菌菌株BL21[DE3](Hanahan，D.J.Mol.Biol.1983；166(4)557-80)，并作為不溶性包含體物質(zhì)表達(dá)。將轉(zhuǎn)染子在50ml Luria-Bertani(LB)培養(yǎng)基中在50g/ml氨芐青霉素存在下于37℃培養(yǎng)至細(xì)胞密度為OD600＝0.6-1.0，并用1mM異丙基-1-D-吡喃半乳糖苷(IPTG)誘導(dǎo)CD-MT1-MMP生成。用5mg/ml溶菌酶和10μg/ml DNA酶I處理后，通過使用含有0.2M NaCl，1％w/v脫氧膽酸和1％v/v Nonidet P-40的洗滌緩沖液由收獲的細(xì)胞制備包含體。通過將包含體重懸在由6M脲，100mM2-巰基乙醇，和20mM Tris-Cl，pH8.5組成的增溶緩沖液中來實(shí)現(xiàn)增溶。使用用5mM CaCl2，0.02％v/v NaN3，20mM Tris-Cl pH7.5平衡的10ml的Q-瓊脂糖(Amersham Pharmacia Biotech)柱純化和復(fù)性該酶。用三體積的相同緩沖液洗滌后，用兩體積的線性梯度的0.5-1.0M NaCl洗脫結(jié)合的蛋白。將收集的級分(各1ml)在平衡緩沖液中透析6小時(shí)。將Superdex G200柱(1×15cm)(Amersham Pharmacia)在20mM Tris-Cl，pH7.5，5mM Cal2，0.02％ NaN3中平衡。將脫鹽的樣品施加到Superdex G200柱上，并以0.5ml/分鐘的速度層析。收集1ml的級分，并通過免疫印跡法分析30ml等分試樣。合并表現(xiàn)出最高純度的級分，然后在具有YM2隔膜的Amicon攪拌池中濃縮，并在-80℃貯存。用5L 5mM CaCl2，0.5mM ZnSO4，20mM Tris-ClpH7.5緩沖液將洗脫下來的蛋白透析2次，然后在具有YM2隔膜的Amicon攪拌池中濃縮。在這些條件下，重組蛋白保持溶解，并能正確折疊。MMP1(膠原酶1)質(zhì)粒人膠原酶的cDNA是通過將得自從人U937細(xì)胞(ATCC # CRL-2367)分離的RNA的cDNA進(jìn)行PCR而生成的。用于生成該cDNA的引物是AAGAAGCTTAAGGCCAGTATGCACAGCTTTCCT和AAGGCGGCCGCACACCTTCTTTGGACTCACACCA，二者相當(dāng)于報(bào)道的cDNA序列的核苷酸58-1526，GenBank登記號為X05231。將所得cDNA片段亞克隆到哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pBPV-MMT的Not I位點(diǎn)上(Matthias，P.等人，J.Mol.Biol.1986，187(4)557-68)。
將C127細(xì)胞(ATCC-小鼠乳腺腫瘤細(xì)胞系)在補(bǔ)充有10％熱滅活的胎牛血清和1×抗生素-抗真菌溶液的Dulbecco’s改良的必需培養(yǎng)基中于37℃在潮濕的CO2恒溫箱中培養(yǎng)。使用磷酸鈣沉淀法將以8×105接種在100mm培養(yǎng)皿中的細(xì)胞轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染前5小時(shí)，更換新鮮培養(yǎng)基。每個(gè)培養(yǎng)皿用15μg表達(dá)載體轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染16-18小時(shí)后，用PBS將細(xì)胞洗滌兩次，并在生長培養(yǎng)基中再培養(yǎng)48小時(shí)。然后通過與新霉素相關(guān)抗生素G418以400μg/ml的濃度培養(yǎng)來選擇克隆。通過酶促測定法分析所選克隆的培養(yǎng)基以確定膠原酶表達(dá)。表達(dá)和純化將16升培養(yǎng)基濃縮至1.6升，并通過Wilhelm等人描述的方法(Proc.Natl.Acad.Sci.(USA).1987；846725-29)分離酶。用在含有0.15M NaCl的測定緩沖液中平衡的Superose G-75(Pharmacia/LKB，Piscataway，NJ)凝膠過濾柱將終產(chǎn)物進(jìn)一步純化。合并酶，并以等分試樣在-70℃貯存。用1mM APMA(乙酸氨基苯基汞，ICN Pharmaceuticals)將重組前膠原酶(43-45kDa)在37℃激活2小時(shí)，通過用含有0.15M NaCl的測定緩沖液充分透析除去APMA。使用前將激活的酶(～36-kDa)在-70℃冷凍貯存。MMP2(明膠酶A)質(zhì)粒人MMP2原的cDNA由Motoharu Seiki博士，Institute ofMedical Science，The University of Tokyo提供。編碼全長人MMP2原的cDNA是通過將得自從人HT1080細(xì)胞(ATCC # CCL121)分離的RNA的cDNA進(jìn)行PCR而生成的。用于生成此cDNA的引物是GAATTCGATGGAGGCGCTAATGGCCCGG和CTCGAGTCAGCAGCCTAGCCAGTCGGATTTGAT，其相當(dāng)于所報(bào)道的cDNA全長人MMP2原，GenBank登記號為J03210。將所得2.0Kb PCR片段克隆到pFAST BAC 1載體(pBAC-MMP2)的EcoRl/Xho 1位點(diǎn)上(Collier，I.E.，Wilhelm，S.M.，Eisen，A.Z.，Marmer，B.L.，Grant，G.A.，Seltzer，J.L.，Kronberger，A.，He，C.，Bauer，E.A.and Goldberg，G.I.J.Biol.Chem.，2636579-6587，1988)。表達(dá)和純化對于重組的MMP2原的桿狀病毒表達(dá)，將pBAC-MMP2轉(zhuǎn)化到DH10BAC感受態(tài)細(xì)胞內(nèi)以生成重組的MMP2原桿粒DNA。用Cellfectin試劑(Gibco BRL)將重組桿粒DNA轉(zhuǎn)染到培養(yǎng)的昆蟲細(xì)胞(Tn細(xì)胞)內(nèi)。噬斑純化重組桿狀病毒至均勻，并用于生成重組桿狀病毒的高效價(jià)貯備液。通過明膠酶譜圖證實(shí)重組的MMP2原的表達(dá)。
將用桿狀病毒感染的Tn細(xì)胞的培養(yǎng)液離心，并經(jīng)由0.22mm孔徑濾器過濾以除去細(xì)胞碎屑。在25mM Tris-HCl(pH7.5)，1M NaCl，10mM CaCl2，0.05％Brij 35平衡緩沖液中于4℃將重組的MMP2原吸收到明膠瓊脂糖4B(Pharmacia Biotech)上。用平衡緩沖液洗滌這些珠子后，用含有10％ DMSO的平衡緩沖液洗脫重組的MMP2原。在激活前將酶在4℃貯存。為了進(jìn)行測定，用1mM APMA將純化的MMP2原于37℃激活。MMP9從用TPA處理的THP1人單核白血病細(xì)胞的培養(yǎng)基制備MMP9。將THP1細(xì)胞維持在含有10％FCS的DMEM/F-12培養(yǎng)物中，并用在不含血清的培養(yǎng)基中的TPA(1nM)刺激48小時(shí)以生成MMP9原。所有純化方法都是在4℃進(jìn)行的。通過Centricon(Amicon)將1升培養(yǎng)基濃縮至100ml，并施加到用50mM Tris-Cl(pH＝8.0)，300mM NaCl平衡的明膠-瓊脂糖(Pharmacia)柱(1×8cm)上。用在50mM Tris-Cl(pH＝8.0)，300mM NaCl中的10％ DMSO洗脫含有MMP9原的級分，然后用50mM Tris-Cl(pH7.5)，150mM NaCl透析。通過Centricon將級分濃縮，并在用含有150mM NaCl的50mM Tris-Cl(pH＝7.5)平衡的Sephadex G200(2×20cm)柱上進(jìn)行色譜。將純化的MMP9原液在-80℃貯存，并使用必需量的酶原形式進(jìn)行激活。用在含有150mMNaCl，10mM CaCl2和0.05％Brij35(MMP測定緩沖液)的50mMTris-Cl(pH＝7.5)中的1mM乙酸氨基苯基汞(APMA，ICN Pharmaceuticals)將MMP9原于37℃激活1小時(shí)，通過用MMP測定緩沖液充分透析除去APMA。在使用前將激活的MMP9在-80℃冷凍貯存。測定MMP9然后使用激活的MMP-9(82kDa)來篩選化合物。在此項(xiàng)研究的所有MMP測定中，使用濃度為25μM的螢光肽，2-N-甲基氨基苯甲酸(Nma)-Gly-Pro-Gln-Gly-Leu-Ala-Gly-Gln-Lys-Nε-(2，4-二硝基苯基)(Dnp)-NH2(Peptide Institute，Osaka，Japan)作為唯一的底物。底物的貯備液是在100％ DMSO中以1.0mM的濃度制備的。測定是在MMP測定緩沖液中進(jìn)行的。將該反應(yīng)混合物以一式兩份的方式加到96孔微量滴定板的適當(dāng)孔中，并在37℃預(yù)培養(yǎng)30分鐘。通過加入0.5nM激活的MMP9來開始反應(yīng)。各抑制劑的貯備液是通過溶解在100％DMSO中制得的。將抑制劑加到由貯備液制備的用100％ DMSO稀釋的溶液的測定混合物中。向?qū)φ罩屑尤氲润w積的DMSO。DMSO在抑制劑和底物溶液中的終濃度為5.0％。參與355nm的激發(fā)波長，在460nm監(jiān)測熒光的增強(qiáng)。選擇在曲線的直線部分上的時(shí)間點(diǎn)來確定活性。抑制結(jié)果以將在對照反應(yīng)中的活性抑制50％的抑制劑濃度(IC50)表示。
還可以在例如體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移模型中證實(shí)式I化合物的抗腫瘤作用，使用EGFP轉(zhuǎn)染的HT1080細(xì)胞測定轉(zhuǎn)移到靜脈內(nèi)注射腫瘤細(xì)胞的裸鼠肺中的腫瘤細(xì)胞的熒光強(qiáng)度，或者使用B16-F10黑素瘤細(xì)胞在將腫瘤細(xì)胞靜脈注射到BDF1小鼠中后測定肺腫瘤結(jié)節(jié)。
EGFP轉(zhuǎn)染的HT1080細(xì)胞向裸鼠的尾靜脈內(nèi)注射腫瘤細(xì)胞的懸浮液[2×106個(gè)細(xì)胞/0.1ml PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)]。從在第一天(第0天)注射細(xì)胞的時(shí)間開始計(jì)起，在-1小時(shí)和+5小時(shí)給動(dòng)物口服施用化合物。之后每天對動(dòng)物給藥兩次，第一次是在上午9-1030，第二次在下午530-700?；衔锸亲鳛樵?％羧甲基纖維素(Wako，Japan)中的懸浮液以60mg/kg的劑量每天給藥2次。給對照組僅施用載體。在第17天，將小鼠處死后，從其中取出肺。將取出的肺組織切成直徑約為2-3mm的片，然后在微型離心管中將約100mg組織懸浮在0.2ml PBS中，然后輕微均化并離心。在室溫將細(xì)胞用1ml裂解試劑(150mM NH4Cl，0.1mM EDTA-4 Na，10mM KHCO3pH7.4)洗滌3次以裂解血紅細(xì)胞，用1ml PBS洗滌2次。最后一次洗滌后，用0.5ml 1％三硝基甲苯的PBS溶液將細(xì)胞裂解。以15000rpm離心5分鐘后，將0.23ml上清液轉(zhuǎn)移到96-孔板的孔中。使用熒光平板讀數(shù)器(Cytoflour II)(激發(fā)波長和發(fā)射波長分別為485和530nm)測定熒光強(qiáng)度。使用肺濕重將所得熒光規(guī)一成每只肺的值。在該試驗(yàn)中，與僅施用載體相比，實(shí)施例68的化合物使得熒光下降了74％。
B16-F10黑素瘤實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)移模型是按照Fidler的方法研究的。通過胰蛋白酶作用收獲細(xì)胞，用含有血清的培養(yǎng)基洗滌一次，用冷的PBS洗滌3次，然后保持在冰上。向小鼠的尾靜脈內(nèi)注射腫瘤細(xì)胞的懸浮液(2×105個(gè)細(xì)胞/0.1ml PBS)。從在前兩天(第0、1天)注射細(xì)胞的時(shí)間開始計(jì)起，在-1小時(shí)、+5小時(shí)、23小時(shí)和29小時(shí)給動(dòng)物口服施用化合物。之后每天在早晨對動(dòng)物給藥一次?；衔锸亲鳛樵?％羧甲基纖維素(Wako，Japan)中的懸浮液以120mg/kg/次的劑量施用。給對照組僅施用載體。在第14天，將小鼠處死后，從其中取出肺，用布安氏液(2％苦味酸在蒸餾水中的溶液∶10％甲醛中性緩沖液∶乙酸＝15∶5∶1)固定后，人工計(jì)數(shù)腫瘤節(jié)結(jié)的數(shù)目。在該測試中，與僅施用載體相比，實(shí)施例68的化合物使得腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)目減少了74％。
本發(fā)明化合物的抗腫瘤作用可例如這樣測定按照本領(lǐng)域眾所周知的方法，測定與安慰劑治療的小鼠相比，在Balb/c無胸腺治療小鼠中皮下植入的人腫瘤的生長。示例性腫瘤有例如雌激素依賴性人乳腺癌BT20和MCF7、人膀胱癌T24、人結(jié)腸癌Colo 205、人肺腺癌A549和人卵巢癌NIH-OVCAR3。
對腫瘤血管生成的作用可例如按照Galardy等人在Cancer Res.54，4715(1994)中描述的方法，在植入了Walker 256癌(在小丸中)以刺激從邊緣血管再生成血管的大鼠中來確定。
式I化合物抑制基質(zhì)降解，因此非常適于治療對抑制酶MT1-MMP和MMP2活性有反應(yīng)的疾病?？商貏e提及的有骨質(zhì)疏松，以及在其病程中破骨細(xì)胞造成的骨吸收起部分作用的其它疾病例如腫瘤誘導(dǎo)的高鈣血、佩吉特氏病或治療骨轉(zhuǎn)移，和關(guān)節(jié)與骨中的炎性過程以及軟骨組織中的變性過程。特別是，式I化合物可通過抑制腫瘤生長、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤進(jìn)展或侵襲和/或腫瘤血管生成而用于治療對抑制酶MT1-MMP和MMP2活性有反應(yīng)的良性或惡性腫瘤，例如乳腺癌、肺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、腦癌、和皮膚癌。它們能引起腫瘤退化或阻止微小轉(zhuǎn)移瘤的生長。
可用本發(fā)明化合物治療的其它病癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、支氣管疾病(例如通過抑制彈性蛋白降解來治療哮喘)、動(dòng)脈粥樣硬化疾病(通過例如抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑的破裂)、以及急性冠狀綜合征、心臟病發(fā)作(心臟缺血)、中風(fēng)(腦缺血)、血管成形術(shù)后的再狹窄、和血管潰瘍、擴(kuò)張與動(dòng)脈瘤?？捎帽景l(fā)明化合物治療的其它病癥有其中發(fā)生髓磷脂破壞或損失的神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘疾病(例如多發(fā)性硬化)、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)脊髓炎(德維克氏病)、彌散性和過渡性硬化(謝耳德氏病)、和急性傳播性腦脊髓炎，以及脫髓鞘周圍神經(jīng)病例如運(yùn)動(dòng)原缺損的Landry-Guillain-Barre-Strohl綜合征；以及組織潰瘍(例如表皮和胃潰瘍)、異常傷口愈合和牙周疾病。子宮內(nèi)膜異位、膿毒性休克、炎性腸病、局限性回腸炎等也可以用式I化合物治療。
本發(fā)明化合物的眼部應(yīng)用包括治療眼睛炎癥、角膜潰瘍、翼狀胬肉、角膜炎、圓錐形角膜、開角型青光眼、視網(wǎng)膜病、以及其與屈光手術(shù)(激光或切口)聯(lián)合使用來減小不利作用。
據(jù)報(bào)道，一些金屬蛋白酶抑制劑還能抑制腫瘤壞死因子(TNF)例如作為炎癥重要介體的TNF-α。因此，本發(fā)明化合物是哺乳動(dòng)物的可能抗炎劑。
本發(fā)明化合物對動(dòng)脈粥樣硬化病癥的作用可按照Sukhova等人在Circulation 90，1404(1994)中描述的方法，使用得自喂養(yǎng)膽固醇的兔子的含有激活基質(zhì)金屬蛋白酶的動(dòng)脈粥樣硬化斑來評估。對兔子動(dòng)脈粥樣硬化斑中的基質(zhì)金屬蛋白酶活性的抑制作用可按照Galis等人在J.Clin.Invest.94，2493(1994)中描述的方法通過在原位的酶譜法來確定，并且是動(dòng)脈粥樣硬化斑破裂的指征。
對血管動(dòng)脈瘤的作用，例如抑制動(dòng)脈瘤形成可在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ屠鏏po-E轉(zhuǎn)基因小鼠和/或LDL受體剔除小鼠中來確定。腹部主動(dòng)脈瘤是有破裂的生命危險(xiǎn)的慢性變性病癥。式I化合物可抑制動(dòng)脈瘤發(fā)展。
對再狹窄和血管改變的作用可在大鼠膨脹頸動(dòng)脈模型中來評估。
對神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病例如多發(fā)性硬化的作用可按照Gijbels等人在J.Clin.Invest.94，2177(1994)中描述的方法，通過測定小鼠中實(shí)驗(yàn)自身免疫性腦脊髓炎的反轉(zhuǎn)來評估。
本發(fā)明尤其涉及式I化合物、其可藥用前藥衍生物、及其可藥用鹽，其中R1是氫、低級烷基；單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)芳基，所述碳環(huán)芳基未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，未取代或被低級烷氧基、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基或低級亞烷二氧基取代的苯氧基或苯基；單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)芳基，所述雜環(huán)芳基未取代或者被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代游離、醚化和酯化的羥基；巰基，低級烷硫基，取代和未取代的苯硫基，鹵素，呈甲酰基和酮基以及相應(yīng)的縮醛或縮酮形式的氧代基，疊氮基，硝基，伯、仲和叔氨基，?；被?，二酰基氨基，和未修飾或用官能團(tuán)修飾的磺基；游離和用官能團(tuán)修飾的羧基，氨基甲酰基，脲基，胍基和氰基；碳環(huán)芳基-低級烷基，所述基團(tuán)未取代或在碳環(huán)部分中被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，未取代或被低級烷氧基、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基或低級亞烷二氧基取代的苯氧基或苯基；取代或未取代的雜環(huán)基-低級烷基，所述基團(tuán)未取代或在雜環(huán)部分中被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代游離、醚化和酯化的羥基；巰基，低級烷硫基，取代和未取代的苯硫基，鹵素，呈甲酰基和酮基以及相應(yīng)的縮醛或縮酮形式的氧代基，疊氮基，硝基，伯、仲和叔氨基，酰基氨基，二?；被臀葱揎椈蛴霉倌軋F(tuán)修飾的磺基；游離和用官能團(tuán)修飾的羧基，氨基甲酰基，脲基，胍基和氰基；未取代或被低級烷基取代的C3-C7-環(huán)烷基；未取代或被低級烷基取代的C3-C7-環(huán)烷基-低級烷基；羥基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷基-(硫基、亞磺酰基或磺?；?-低級烷基、氨基-低級烷基或一-或二-低級烷基氨基-低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3是未取代或被低級烷基取代的C3-C7-環(huán)烷基；碳環(huán)芳基，所述碳環(huán)芳基未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，未取代或被低級烷氧基、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基或低級亞烷二氧基取代的苯氧基或苯基；雜環(huán)芳基，所述雜環(huán)芳基未取代或者被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代游離、醚化和酯化的羥基；巰基，低級烷硫基，取代和未取代的苯硫基，鹵素，呈甲酰基和酮基以及相應(yīng)的縮醛或縮酮形式的氧代基，疊氮基，硝基，伯、仲和叔氨基，?；被；被?，和未修飾或用官能團(tuán)修飾的磺基；游離和用官能團(tuán)修飾的羧基，氨基甲?；寤?，胍基和氰基；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未取代或者被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代游離、醚化和酯化的羥基；巰基，低級烷硫基，取代和未取代的苯硫基，鹵素，呈甲酰基和酮基以及相應(yīng)的縮醛或縮酮形式的氧代基，疊氮基，硝基，伯、仲和叔氨基，?；被?，二酰基氨基，和未修飾或用官能團(tuán)修飾的磺基；游離和用官能團(tuán)修飾的羧基，氨基甲?；?，脲基，胍基和氰基；或低級烷基；A是未取代或被低級烷基取代的C1-C3亞烷基；q是1-5；R是C2-C7-烷基，所述烷基被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素，硝基，低級酰氧基，三氟甲氧基，氰基，C3-C5-環(huán)烷基，或包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子、未取代或被低級烷基取代的C3-C6-雜芳基；或C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基，所述鏈烯基或炔基分別未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素，硝基，低級酰氧基，三氟甲氧基，氰基，C3-C5-環(huán)烷基，或包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子、未取代或被低級烷基取代的C3-C6-雜芳基。
定義如下的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、及其可藥用鹽是優(yōu)選的，其中R1是氫、取代或未取代的芳基、低級烷基、取代或未取代的碳環(huán)芳基-低級烷基、取代或未取代的雜環(huán)-低級烷基、取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基、取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基-低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷基-(硫基、亞磺酰基或磺?；?-低級烷基、氨基-低級烷基或一-或二-低級烷基氨基-低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3是取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基、取代或未取代的碳環(huán)芳基、取代或未取代的雜環(huán)芳基、或低級烷基；A是未取代或被低級烷基取代的C1-C3亞烷基；q是1-5；R是C2-C7-烷基，所述烷基被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基或氰基；C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基，所述鏈烯基或炔基分別未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基或氰基。
此外，定義如下的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、及其可藥用鹽是優(yōu)選的，其中R1是氫、低級烷基，或碳環(huán)芳基-低級烷基，所述基團(tuán)未取代或在碳環(huán)部分中被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，未取代或被低級烷氧基、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基或低級亞烷二氧基取代的苯氧基或苯基；R2是氫或低級烷基；R3是未取代或被低級烷基取代的C3-C7-環(huán)烷基，碳環(huán)芳基，所述碳環(huán)芳基未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代低級烷基，低級烷氧基，羥基，二-低級烷基氨基，鹵素，氰基，三氟甲基，苯氧基三唑基，咪唑基，嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基，四唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，嗎啉基低級烷基，喹啉基低級烷基，咪唑基低級烷基，和三唑基低級烷基，或未取代或被低級烷氧基、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基或低級亞烷二氧基取代的苯基；雜環(huán)芳基，所述雜環(huán)芳基未取代或者被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代游離、醚化和酯化的羥基；巰基，低級烷硫基，取代和未取代的苯硫基，鹵素，呈甲?；屯约跋鄳?yīng)的縮醛或縮酮形式的氧代基，疊氮基，硝基，伯、仲和叔氨基，?；被；被臀葱揎椈蛴霉倌軋F(tuán)修飾的磺基；游離和用官能團(tuán)修飾的羧基，氨基甲?；?，脲基，胍基和氰基；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未取代或者被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代游離、醚化和酯化的羥基；巰基，低級烷硫基，取代和未取代的苯硫基，鹵素，呈甲?；屯约跋鄳?yīng)的縮醛或縮酮形式的氧代基，疊氮基，硝基，伯、仲和叔氨基，?；被?，二?；被?，和未修飾或用官能團(tuán)修飾的磺基；游離和用官能團(tuán)修飾的羧基，氨基甲?；寤?，胍基和氰基；或低級烷基；A是未取代或被低級烷基取代的C1-C3亞烷基；q是1或2；R是C2-C7-烷基，所述烷基被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素，硝基，低級酰氧基，三氟甲氧基，氰基，C3-C5-環(huán)烷基，或包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子、未取代或被低級烷基取代的C3-C6-雜芳基；或C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基，所述鏈烯基或炔基分別未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素，硝基，低級酰氧基，三氟甲氧基，氰基，C3-C5-環(huán)烷基，或包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子、未取代或被低級烷基取代的C3-C6-雜芳基。
本發(fā)明特別涉及定義如下的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、及其可藥用鹽，其中R1是氫、低級烷基、或取代或未取代的碳環(huán)芳基-低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3是取代或未取代的C3-C7環(huán)烷基、取代或未取代的碳環(huán)芳基、取代或未取代的雜環(huán)芳基、或低級烷基；A是未取代或被低級烷基取代的C1-C3亞烷基；q是1或2；R是C2-C7-烷基，所述烷基被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基或氰基；C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基，所述鏈烯基或炔基分別未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基或氰基。
定義如下的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、及其可藥用鹽是優(yōu)選的，其中R1是氫、低級烷基、或取代或未取代的碳環(huán)芳基-低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3是取代或未取代的C3-C7環(huán)烷基；未取代或被下述基團(tuán)單取代或二取代的苯基低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氨基、低級烷基氨基、氨基甲?；⑷谆?、三氟甲氧基、低級烷硫基、低級酰氧基或鹵素；吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、噻唑基；或低級烷基；A是未取代或被低級烷基取代的C1-C3亞烷基；q是1或2；R是C2-C7-烷基，所述烷基被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基或氰基；C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基，所述鏈烯基或炔基分別未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基或氰基。
本發(fā)明特別涉及定義如下的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、及其可藥用鹽，其中R1是氫、低級烷基、或苯基-低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3是未取代或被下述基團(tuán)單取代的苯基低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氨基、低級烷基氨基、氨基甲酰基、三氟甲基、低級烷硫基、或鹵素；吡啶基、或低級烷基；A是未取代或被低級烷基取代的C1-C3亞烷基；q是1或2；R是C2-C7-烷基，所述烷基被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基或氰基；未取代的C3-C7-鏈烯基或未取代的C3-C7-炔基。
定義如下的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、及其可藥用鹽是特別優(yōu)選的，其中R1是氫、低級烷基、或苯基-低級烷基；R2是氫；R3是被低級烷氧基或鹵素單取代的苯基；或低級烷基；A是C1-C3亞烷基；q是1；R是被鹵素單取代或三取代的C2-C7-烷基；未取代的C3-C7-鏈烯基或未取代的C3-C7-炔基。
本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物、其可藥用前藥衍生物、及其可藥用鹽，其中R1是氫；R2是氫；R3是被低級烷氧基或鹵素單取代的苯基；A是C1-C3亞烷基；q是1；R是其中雙鍵位于末端的未取代的C3-C5-鏈烯基；或其中三鍵位于末端的未取代的C3-C5-炔基。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式I化合物、其可藥用前藥衍生物、及其可藥用鹽，其中R1是氫；R2是氫；R3是被低級烷氧基或鹵素單取代的苯基；A是亞甲基或亞乙基；q是1；R是被鹵素在末端單取代的直鏈C3-C5-烷基。
定義如下的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、及其可藥用鹽是非常優(yōu)選的，其中R1是氫、低級烷基、或苯基-低級烷基；R2是氫；R3是未取代或被低級烷基取代的C3-C7-環(huán)烷基；未取代或被下述基團(tuán)單取代或二取代的苯基低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、氨基甲?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、低級烷硫基、低級酰氧基、鹵素、三唑基、咪唑基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、四唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嗎啉基低級烷基、喹啉基低級烷基、咪唑基低級烷基、三唑基低級烷基；吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、噻唑基，所述基團(tuán)分別未取代或被低級烷基或鹵素取代；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未取代或被低級烷基取代，并選自哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基和四氫吡喃基；A是亞甲基或亞乙基；q是1；R是C2-C7-烷基，所述烷基被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素，硝基，低級酰氧基，三氟甲氧基，氰基，C3-C5-環(huán)烷基，或包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子、未取代或被低級烷基取代的C3-C6-雜芳基；C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基，所述鏈烯基或炔基分別未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基、氰基；C3-C5-環(huán)烷基，或包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子、未取代或被低級烷基取代的C3-C6-雜芳基。
定義如下的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、及其可藥用鹽是更優(yōu)選的，其中R1是氫、低級烷基、或苯基低級烷基；R2是氫；R3是未取代或被下述基團(tuán)單取代或二取代的苯基低級烷基、低級烷氧基、二低級烷基氨基、鹵素、三唑基、咪唑基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、四唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嗎啉基低級烷基、喹啉基低級烷基、咪唑基低級烷基、三唑基低級烷基；未取代或被鹵素取代的吡啶基；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未取代，并選自哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基和四氫吡喃基；A是亞甲基；q是1；R是其中雙鍵位于末端的未取代的C3-C5-鏈烯基；其中三鍵位于末端的未取代的C3-C5-炔基；或直鏈C3-C5-烷基，所述烷基被鹵素在末端單取代或三取代，或被呋喃基或環(huán)丙基在末端單取代。
式I化合物、其可藥用前藥衍生物、及其可藥用鹽可通過自身已知的方法制得，例如a)首先在合適的溶劑例如四氫呋喃中使式II化合物 其中R、q、R1和R2如上文式I化合物中所定義，且黑色圓形平面是指該化合物結(jié)合在聚合物樹脂上，如果需要的話，該化合物中存在的游離官能團(tuán)用易于除去的保護(hù)基保護(hù)，與三苯基膦、結(jié)構(gòu)III所示醇、和偶氮二甲酸二乙酯反應(yīng)HO-A-R3(III)其中A和R3如上文式I化合物中所定義，如果需要的話，該化合物中存在的游離官能團(tuán)用易于除去的保護(hù)基保護(hù)，或者依據(jù)潛伏官能團(tuán)原理游離官能團(tuán)呈可轉(zhuǎn)化為官能團(tuán)的形式，然后通過與三氟乙酸在合適的溶劑例如二氯甲烷中進(jìn)一步反應(yīng)來將反應(yīng)產(chǎn)物從聚合物樹脂上裂解下來，或b)首先將在合適的溶劑例如二氯甲烷中的式IV化合物 其中R、q、A、R1、R2和R3如上文式I化合物中所定義，如果需要的話，該化合物中存在的游離官能團(tuán)用易于除去的保護(hù)基保護(hù)，與在二甲基甲酰胺中的草酰氯反應(yīng)，然后與在水和四氫呋喃的混合物中的羥基胺反應(yīng)，或c)將在合適的溶劑例如乙酸乙酯中的式V化合物 其中R、q、R1、R2和R3如上文式I化合物中所定義，如果需要的話，用易于除去的保護(hù)基將該化合物中存在的游離官能團(tuán)保護(hù)，與氯化氫水溶液反應(yīng)，和進(jìn)行完方法a)、b)或c)并且除去存在的保護(hù)基之后，如果需要的話將官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成依據(jù)式I的最終形式，如果需要的話，為了制備鹽，將所得游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)化成鹽，或者，如果需要的話，為了制備游離形式的化合物，將所得式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離形式的化合物。
對于其中R1和R2同時(shí)為氫的式I化合物，方法b)和c)是優(yōu)選的。
下面更詳細(xì)地描述上述方法為了制備其它式I終產(chǎn)物，式I終產(chǎn)物可含有還可以在原料中用作保護(hù)基的取代基。除非從上下文來看是顯而易見的，否則在本文中“保護(hù)基”僅是易于除去、并且不是特定所需式I終產(chǎn)物的構(gòu)成部分的基團(tuán)。
保護(hù)基、其引入以及其脫去描述在例如“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，Plenum Press，London，New York 1973，和“Methoden derorganischen Chemie”[有機(jī)化學(xué)方法]，Houben-Weyl，4thEdition，Volume 15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart 1974和in T.W.Greene，“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，John Wiley & Sons，New York 1981。保護(hù)基的特征是其易于脫去，即不用進(jìn)行不需要的副反應(yīng)，例如可通過溶劑分解、還原、光解或在生理?xiàng)l件下來除去。
保護(hù)式II原料中的游離官能團(tuán)一般不是必需的。如果需要的話，在式II、III、IV或V化合物的基團(tuán)R、R1、R2或R3中的游離羧基或氨基可以以保護(hù)形式存在。然而，官能團(tuán)，例如特別是離去基團(tuán)如鹵素或甲苯磺酸酯還可以根據(jù)潛伏官能團(tuán)原理以可轉(zhuǎn)化成一個(gè)式I官能團(tuán)的形式存在。因此，可通過除去保護(hù)基將保護(hù)的氨基，例如在基團(tuán)R中的保護(hù)氨基釋放出來，然后按照自身已知的方法經(jīng)由疊氮化物將該游離氨基轉(zhuǎn)化成鹵素。
保護(hù)的氨基可以例如呈易于脫去的?；被⒎蓟谆被?、醚化的巰基氨基或2-?；?低級烷-1-烯-基-氨基的形式。
在相應(yīng)的?；被校；抢缦率鏊岬孽；哂欣绮怀^18個(gè)碳原子的有機(jī)羧酸，特別是未取代或被例如鹵素或芳基取代的烷羧酸，或未取代或被例如鹵素、低級烷氧基或硝基取代的苯甲酸，或碳酸半酯的?；?。這樣的?；抢绲图夋溚轷；?，例如甲酰基、乙酰基、丙?；?；鹵代低級鏈烷?；?-鹵代乙?；貏e是2-氯-乙?；?-溴-乙?；?、2-碘-乙?；?，2，2-三氟-乙酰基或2，2，2-三氯乙?；?；未取代或被例如鹵素、低級烷氧基或硝基取代的苯甲?；?，例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基或4-硝基苯甲?；换蛟诘图壨榛?位有支鏈或在1或2位被適當(dāng)取代的低級烷氧基羰基，特別是叔低級烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基；具有一個(gè)或兩個(gè)芳基的芳基甲氧基羰基，所述芳基優(yōu)選是未取代或被例如下述基團(tuán)單取代或多取代的苯基低級烷基，特別是叔低級烷基例如叔丁基，低級烷氧基例如甲氧基，羥基、鹵素例如氯、和/或硝基，這樣的?；抢缥慈〈蛉〈聂驶?-硝基-芐氧基羰基，或未取代或取代的二苯基甲氧基羰基例如二苯甲氧基羰基或二-(4-甲氧基苯基)甲氧基羰基；其中芳酰基優(yōu)選是未取代或被例如鹵素如溴取代的苯甲?；姆减；籽趸驶?，例如苯甲酰氧基羰基；2-鹵代-低級烷氧基羰基，例如2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-溴乙氧基羰基或2-碘乙氧基羰基；或2-(三取代的甲硅烷基)-乙氧基羰基，其中取代基分別獨(dú)立地為脂族、芳脂族、脂環(huán)族或芳族烴基，所述烴基具有不超過15個(gè)碳原子，并且未取代或者被例如低級烷基、低級烷氧基、芳基、鹵素或硝基取代，例如相應(yīng)的未取代或取代的低級烷基、苯基-低級烷基、環(huán)烷基或苯基，這樣的?；抢?-三-低級烷基甲硅烷基乙氧基羰基例如2-三甲基甲硅烷基-乙氧基羰基或2-(二正丁基甲基-甲硅烷基)-乙氧基羰基，或2-三芳基甲硅烷基乙氧基羰基例如2-三苯基甲硅烷基乙氧基羰基。
在作為一-、二-或特別是三芳基甲基氨基的芳基甲基氨基中，芳基特別是取代或未取代的苯基。這樣的基團(tuán)是例如芐基氨基、二苯基甲基氨基、和特別是三苯甲基氨基。
在用醚化巰基保護(hù)的氨基中，醚化巰基特別是芳硫基或芳基-低級烷硫基，其中芳基特別是未取代或被例如下述基團(tuán)取代的苯基低級烷基例如甲基或叔丁基，低級烷氧基例如甲氧基，鹵素例如氯，和/或硝基。相應(yīng)的氨基保護(hù)基是例如4-硝基苯硫基。
在可用作氨基保護(hù)基的2-?；?低級鏈-1-烯-1-基中，?；抢绲图壨轸人岬南鄳?yīng)?；槐郊姿岬南鄳?yīng)?；?，所述苯甲酸未取代或者被下述基團(tuán)取代低級烷基例如甲基或叔丁基，低級烷氧基例如甲氧基，鹵素例如氯，和/或硝基；或特別是碳酸半酯例如碳酸低級烷基半酯的相應(yīng)酰基。相應(yīng)的保護(hù)基特別是1-低級鏈烷?；?丙-1-烯-2-基例如1-乙?；?丙-1-烯-2-基，或1-低級烷氧基羰基-丙-1-烯-2-基例如1-乙氧基羰基-丙-1-烯-2-基。
優(yōu)選的氨基保護(hù)基是碳酸半酯的?；貏e是叔丁氧基羰基，未取代或如上所述被取代的芐氧基羰基，例如4-硝基-芐氧基羰基、或二苯基甲氧基羰基，或2-鹵代低級烷氧基羰基例如2，2，2-三氯乙氧基羰基，以及三苯甲基或甲酰基。
優(yōu)選的保護(hù)的羧基是例如叔丁氧基羰基、未取代或取代的芐氧基羰基或二苯基甲氧基羰基、或2-三甲基甲硅烷基-乙氧基羰基。
式II衍生物與式III醇之間的反應(yīng)可在合適的惰性溶劑中進(jìn)行。然而，如果可能的話，根據(jù)式III醇的物理性質(zhì)，該反應(yīng)還可以在不使用外來溶劑的情況下進(jìn)行，并且式III醇以過量使用，例如以100倍當(dāng)量使用，即用作反應(yīng)物，又用作溶劑。該反應(yīng)在振搖或攪拌條件下于氬或氮?dú)夥障逻M(jìn)行。根據(jù)特定反應(yīng)物的性質(zhì)，該反應(yīng)可在0℃-90℃、優(yōu)選+20℃-+60℃溫度、例如在室溫或50℃溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)任選在高壓管中進(jìn)行。進(jìn)行例如12和24小時(shí)后，可再加入三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯以及式III醇。過濾出第一個(gè)反應(yīng)步驟的產(chǎn)物，并用四氫呋喃、醇例如2-丙醇、和二氯甲烷洗滌。通過在二氯甲烷中用三氟乙酸于20℃-50℃溫度例如室溫或30℃溫度下處理15-30分鐘來將產(chǎn)物從聚合物樹脂上裂解下來。
式V化合物的裂解反應(yīng)可在合適的惰性溶劑例如乙酸乙酯或四氫呋喃中進(jìn)行。當(dāng)溶劑水也是試劑時(shí)，根據(jù)式V化合物的溶解度，溶劑還可以是純水或水與另一溶劑的混合物。該反應(yīng)通常在室溫進(jìn)行，但是根據(jù)式V化合物的反應(yīng)性，也可以在0℃-100℃進(jìn)行。該裂解反應(yīng)通常是用氯化氫水溶液進(jìn)行，但是也可以使用布忍司特酸和路易斯酸，例如溴化氫、稀硫酸、對甲苯磺酸、三氟化硼、或金屬陽離子。
不是所需式I終產(chǎn)物的構(gòu)成部分的保護(hù)基可通過自身已知的方法除去，例如通過溶劑解，特別是水解、醇解或酸解，或通過還原、特別是氫解或還原，如果需要的話分步進(jìn)行或同時(shí)進(jìn)行。可在將產(chǎn)物從聚合物樹脂上裂解下來之前、之后或同時(shí)除去保護(hù)基。
根據(jù)保護(hù)基的性質(zhì)，按照自身已知的方法，以不同方式，優(yōu)選通過溶劑解或還原將保護(hù)的氨基釋放出來。2-鹵代-低級烷氧基羰基氨基(如果適當(dāng)?shù)脑捲趯?-溴低級烷氧基羰基氨基轉(zhuǎn)化成2-碘-低級烷氧基羰基氨基之后)、芳?；籽趸驶被?-硝基芐氧基羰基氨基可例如通過在適當(dāng)羧酸例如乙酸水溶液存在下用還原劑例如鋅處理來脫去。芳?；籽趸驶被€可以通過用親核試劑，優(yōu)選成鹽試劑例如苯硫酚鈉處理來脫去，4-硝基-芐氧基羰基氨基還可以通過用堿金屬連二亞硫酸鹽例如連二亞硫酸鈉處理來脫去。取代或未取代的二苯基甲氧基羰基氨基、叔低級烷氧基羰基氨基或2-三取代的甲硅烷基乙氧基羰基氨基可通過用合適的酸例如甲酸或三氟乙酸處理來脫去，取代或未取代的芐氧基羰基氨基可通過例如氫解，即通過在適當(dāng)氫化催化劑例如鈀催化劑存在下用氫處理來脫去，三芳基甲基氨基或甲酰基氨基可通過例如用酸，例如無機(jī)酸如鹽酸，或有機(jī)酸例如甲酸、乙酸或三氟乙酸處理，如果需要的話在水存在下用所述酸處理來脫去，被有機(jī)甲硅烷基保護(hù)的氨基可通過例如水解或醇解來釋放。被2-鹵代乙酰基例如2-氯乙酰基保護(hù)的氨基可這樣釋放出來在堿存在下用硫脲處理，或用脲的硫醇鹽例如堿金屬硫醇鹽處理，然后將所形成的縮合產(chǎn)物溶劑解例如醇解或水解。被2-取代的甲硅烷基乙氧基羰基保護(hù)的氨基還可以通過用能提供氟陰離子的氫氟酸處理來轉(zhuǎn)化成游離氨基。
式II原理可如下所述制得在第一個(gè)步驟中，首先將式VI化合物 其中R1和R2如上文式I化合物中所定義，與偶聯(lián)劑例如O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-四氟硼酸鹽(TPTU)、O-(3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-四氟硼酸鹽(TDBTU)或O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-二(四亞甲基)脲-六氟磷酸鹽在二甲基乙酰胺和適當(dāng)胺例如N-乙基二異丙基胺存在下、在合適的溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)，然后在室溫與氨基氧基-2-氯三苯甲基聚苯乙烯樹脂反應(yīng)。分離出樹脂，并與新制備的二氯甲烷/哌啶溶液振搖2或3次、15-60分鐘例如30分鐘，以獲得式VII化合物 其中黑色圓形平面是指該化合物結(jié)合在聚合物樹脂上，且R1和R2如上文式I化合物中所定義。
如果R1和R2都是氫，則第一個(gè)步驟優(yōu)選如下所述進(jìn)行在1-羥基苯并三唑水合物和1，3-二異丙基碳二亞胺存在下，將氨基氧基-2-氯三苯甲基聚苯乙烯樹脂與其中R1和R2都是氫的式VI化合物在合適的溶劑例如二氯甲烷中混合，然后在室溫用N-乙基二異丙基胺處理所得混合物。分離出所得樹脂，并與新制備的二氯甲烷/哌啶溶液振搖2次、15-45分鐘例如20分鐘，以獲得式VII化合物，其中黑色圓形平面是指該化合物結(jié)合在聚合物樹脂上，且R1和R2都是氫。
在第二個(gè)步驟中，任選在4-二甲基氨基吡啶與適當(dāng)胺例如N-乙基二異丙基胺存在下，在適當(dāng)溶劑例如二氯甲烷中，將式VII化合物與式VIII化合物反應(yīng) 其中R和q如上文式I化合物中所定義，且Y是合適的離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素例如氯、溴或碘。
式V原料可如下所述制得在第一個(gè)步驟中，在合適的溶劑例如二氯甲烷中，在-10℃-+15℃、優(yōu)選0℃-+5℃溫度下，在三乙胺或另一適當(dāng)胺與MgSO4存在下，將式IX化合物 其中R3如上文式I化合物中所定義，R4是氫或低級烷基，且D是未取代或被低級烷基取代的C1-C2亞烷基，與式X化合物反應(yīng) 其中R1和R2如上文式I化合物中所定義，且R5是甲基或乙基，以獲得式XI化合物 其中R1、R2和R3如上文式I化合物中所定義，R4是氫或低級烷基，R5是甲基或乙基，且D是C1-C2亞烷基。
在第二個(gè)步驟中，將式XI化合物與硼氫化鈉在適當(dāng)溶劑例如四氫呋喃和甲醇的混合物中于-15℃-5℃、優(yōu)選-10℃-0℃溫度下反應(yīng)或者與另一供氫試劑反應(yīng)，以生成式XII化合物 其中R1、R2和R3如上文式I化合物中所定義，且R5是甲基或乙基。
在第三個(gè)步驟中，在合適的溶劑例如二氯甲烷中，在適當(dāng)胺例如三乙胺存在下，將式XII化合物與式VIII’化合物反應(yīng) 其中R’是氫，q如上文式I化合物中所定義，且Y是適當(dāng)離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素例如氯、溴或碘，以獲得式XIII化合物 其中R’是氫，q、A、R1、R2和R3如上文式I化合物中所定義，R5是甲基或乙基。其中R’是氫的式VIII’化合物可通過將羥基苯磺酸鈉鹽與亞硫酰氯在二甲基甲酰胺或另一適當(dāng)溶劑中于60℃-70℃、優(yōu)選65℃溫度下反應(yīng)來制得。
在第四個(gè)步驟中，在室溫、K2CO3存在下，在合適的溶劑例如二甲基甲酰胺中，將式XIII化合物與式XIV化合物反應(yīng)Y-R (XIV)其中R如上文式I化合物中所定義，且Y是合適的離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素例如氯、溴或碘，以獲得式XV化合物 其中R、q、A、R1、R2和R3如上文式I化合物中所定義，且R5是甲基或乙基。
在第五個(gè)步驟中，在合適的溶劑或溶劑混合物中，將式XV化合物與堿金屬氫氧化物例如LiOH反應(yīng)，以生成其中R、q、A、R1、R2和R3如上文式I化合物中所定義的式IV化合物。
在第六個(gè)步驟中，在1-羥基苯并三唑存在下，在適當(dāng)溶劑例如二甲基甲酰胺中，在-5℃-+10℃、優(yōu)選0℃-5℃溫度下，將式IV化合物與式XVI化合物 以及碳二亞胺例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺反應(yīng)，以生成其中R、q、A、R1、R2和R3如上文式I化合物中所定義的式IV化合物。
在與上述式XII化合物反應(yīng)之前，還可以將式VIII’化合物與式XIV化合物反應(yīng)。一般方法條件可通過上述方法獲得、并具有成鹽特征的游離形式的式I化合物可按照自身已知的方法轉(zhuǎn)化成其鹽，例如下述方法用酸或其適當(dāng)衍生物處理，例如向溶于適當(dāng)溶劑例如醚如環(huán)狀醚、特別是二氧雜環(huán)己烷和尤其是四氫呋喃內(nèi)的式I化合物中加入酸。用例如堿如氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽處理具有酸基例如游離羧基的式I化合物來成鹽。
可通過已知方法將依據(jù)本發(fā)明獲得的異構(gòu)體混合物分離成單一異構(gòu)體，例如，外消旋體可通過下述方法分離用旋光純成鹽試劑形成鹽，并通過例如分步結(jié)晶分離由此獲得的非對映異構(gòu)體混合物。
上述反應(yīng)可在下述條件下進(jìn)行在已知反應(yīng)條件下，不在或通常在溶劑或稀釋劑，優(yōu)選對于所用試劑呈惰性并能溶劑所用試劑的稀釋劑存在下，不在或在催化劑、縮合劑(例如五氧化磷)或中和劑例如堿、特別是含氮堿例如三乙胺存在下(根據(jù)反應(yīng)和/或反應(yīng)物的性質(zhì))，在低溫、常溫或高溫下，例如在約-80℃-約200℃、優(yōu)選約-20℃-約150℃，例如在所用溶劑的沸點(diǎn)溫度下或在室溫，在常壓或封閉的容器中，如果適當(dāng)?shù)脑捲趬毫ο?，?或在惰性氣氛下例如氮?dú)夥障隆?br> 在每一實(shí)例中具體指出的反應(yīng)條件是優(yōu)選的。
溶劑和稀釋劑是例如水，醇例如低級烷基醇例如甲醇、乙醇、丙醇或特別是丁醇，二醇例如乙二醇，三醇例如甘油，或芳基醇例如苯酚，酸的酰胺例如羧酸的酰胺例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，羧酸，特別是甲酸或乙酸，無機(jī)酸的酰胺例如六甲基磷酸三酰胺，醚，例如環(huán)狀醚如四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷，或開鏈醚例如乙醚或乙二醇二甲醚，鹵代烴，例如鹵代低級烷烴例如二氯甲烷或氯仿，酮例如丙酮，腈例如乙腈，酸酐例如乙酸酐，酯例如乙酸乙酯，二烷亞砜例如二甲亞砜，含氮雜環(huán)化合物例如吡啶，烴例如低級烷烴如庚烷，或芳族化合物例如苯、甲苯或二甲苯，或這些溶劑的混合物，對于上述反應(yīng)可依據(jù)具體情況選擇合適的溶劑。
使用常規(guī)方法來對可獲得的式I化合物或其鹽進(jìn)行后處理，例如將過量試劑溶劑解；重結(jié)晶；色譜法，例如分配色譜法、離子色譜法或凝膠色譜法，特別是制備高亞液相色譜法；在無機(jī)與有機(jī)溶劑相之間分配；一次或多次提取，特別是在酸化或提高堿性或鹽含量之后提取；干燥吸濕性鹽；蒸煮；過濾；洗滌；溶解；蒸發(fā)(如果需要的話真空蒸發(fā)或在高度真空下蒸發(fā))；蒸餾；結(jié)晶，例如結(jié)晶油形式的化合物或從母液中結(jié)晶，還可以加入終產(chǎn)物的晶種來結(jié)晶產(chǎn)物；或上述兩種或更多種后處理步驟的組合，所述后處理步驟還可以重復(fù)使用。
原料與中間體可以以純形式使用，例如在如上所述的后處理之后使用，以部分純的形式使用，或例如以粗產(chǎn)物的形式直接使用。
由于游離形式與鹽形式的式I化合物之間有緊密聯(lián)系，所以上述和下述游離形式的化合物及其鹽應(yīng)當(dāng)適當(dāng)方便地理解，并且如果化合物含有成鹽基團(tuán)，還是指相應(yīng)的鹽或游離形式的化合物。
包括其鹽在內(nèi)的本發(fā)明化合物還可以以水合物形式獲得，或者其晶體可包含例如用于結(jié)晶的溶劑。
在本發(fā)明方法中優(yōu)選使用上述特別有價(jià)值的能用于制得式I新化合物的原料。
本發(fā)明還涉及其中使用在任意步驟作為中間體獲得的化合物作為原料，并實(shí)施省略步驟，或者其中原料是在反應(yīng)條件下形成的，或原料以衍生物形式例如其鹽形式使用的本發(fā)明方法的實(shí)施方案。
本發(fā)明還涉及可用作制備式I化合物的原料的式II化合物 其中R、q、R1和R2如上文式I化合物中所定義，且黑色圓形平面是指該化合物結(jié)合在聚合物樹脂上，如果需要的話，該化合物中存在的游離官能團(tuán)用易于除去的保護(hù)基保護(hù)。
本發(fā)明還涉及可用作制備式I化合物的原料的式IV化合物 其中R、q、A、R1、R2和R3如上文式I化合物中所定義，如果需要的話，該化合物中存在的游離官能團(tuán)用易于除去的保護(hù)基保護(hù)。
本發(fā)明還涉及可用作制備式I化合物的原料的式V化合物 其中R、q、A、R1、R2和R3如上文式I化合物中所定義，如果需要的話，該化合物中存在的游離官能團(tuán)用易于除去的保護(hù)基保護(hù)。
本發(fā)明還涉及可用作制備式I化合物的原料的式VIII化合物反應(yīng) 其中R如上文式I化合物中所定義，q如上文式I化合物中所定義，且Y是鹵素，如果需要的話，該化合物中存在的游離官能團(tuán)用易于除去的保護(hù)基保護(hù)。
本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物和其可藥用鹽或其藥物組合物在哺乳動(dòng)物中抑制基質(zhì)降解金屬蛋白酶例如溶基質(zhì)素、明膠酶和巨噬細(xì)胞金屬彈性蛋白酶，抑制組織基質(zhì)降解，和治療本文所述基質(zhì)降解金屬蛋白酶依賴性病癥例如炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、以及腫瘤(腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、進(jìn)展或侵襲)、肺病(例如肺氣腫)等的方法。腫瘤(癌)包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、前列腺癌和卵巢癌，以及皮膚癌，包括黑素瘤和卡波濟(jì)氏肉瘤。
此外，本發(fā)明涉及治療與MMP2有關(guān)的病癥或疾病、尤其是本文所述這類疾病的方法，包括給需要治療的包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康倪x擇性MMP2抑制劑或選擇性MMP2抑制劑的可藥用鹽或可藥用前藥衍生物。
本發(fā)明特別涉及治療與MMP2有關(guān)的過度增殖性疾病、尤其是本文所述這類疾病的方法，包括給需要治療的包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康倪x擇性MMP2抑制劑或選擇性MMP2抑制劑的可藥用鹽或可藥用前藥衍生物。
本文所用術(shù)語“選擇性MMP2抑制劑”是指這樣的化合物通過用本文描述的方法測定，其對于MMP1酶的抑制濃度IC50比對于MMP2酶的抑制濃度IC50高至少100倍。選擇性MMP2抑制劑對于MMP1酶的抑制濃度IC50比對于MMP2酶的抑制濃度IC50高至少1000倍。更優(yōu)選地，選擇性MMP2抑制劑對于MMP1酶的抑制濃度IC50比對于MMP2酶的抑制濃度IC50高至少2000倍。本文所用術(shù)語“非肽類”是指這樣的化合物其不具有包含脂族胺與羧酸之間的化學(xué)鍵的結(jié)構(gòu)。
此外，本發(fā)明涉及治療與MMP’s有關(guān)的病癥或疾病、尤其是本文所述這類疾病的方法，包括給包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康氖絀化合物或其可藥用鹽或可藥用前藥衍生物。
本發(fā)明特別涉及治療患有下述疾病的包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锏姆椒ㄟ^度增殖性疾病，尤其是腫瘤疾病，和特別是對抑制MMP2或MT1-MMP有反應(yīng)的過度增殖性疾病，所述方法包括施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽或可藥用前藥衍生物，或式I化合物在這樣的治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及式I化合物或其可藥用鹽在包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游镏幸种芃MP2或MT1-MMP或抑制MMP2與MT1-MMP中的應(yīng)用，或在制備用于治療人體或動(dòng)物體、特別是用于腫瘤化療的藥物組合物中的應(yīng)用。
根據(jù)動(dòng)物種類、年齡、個(gè)體身體狀況、給藥方式以及特定臨床表現(xiàn)，將有效劑量，例如約0.1-約5g、優(yōu)選約0.5-約2g日劑量的本發(fā)明化合物施用給體重約為70kg的溫血?jiǎng)游铩?br> 本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中包含有效量、尤其是一種上述疾病治療有效量的活性組分與可藥用載體，所述載體適于局部、經(jīng)腸例如口服或直腸、或非胃腸道給藥，并且可以是無機(jī)或有機(jī)固體或液體。尤其用于口服給藥的有包含活性組分與稀釋劑例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘油和/或潤滑劑例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其鹽例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇的片劑或明膠膠囊。片劑還可以包含粘合劑例如硅酸鎂鋁、淀粉例如玉米淀粉、小麥淀粉或大米淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及如果需要的話淀粉、瓊脂、藻酸或其鹽例如藻酸鈉，和/或泡騰混合物，或吸附劑、染料、矯味劑和甜料。本發(fā)明藥物活性化合物還可以以非胃腸道給藥組合物或輸液的形式使用。這樣的溶液優(yōu)選是等滲水溶液或懸浮液，例如可在使用前配制的僅包含活性組分或包含活性組分與載體例如甘露醇的冷凍干燥組合物。藥物組合物可滅菌和/或可包含賦形劑例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑?？筛鶕?jù)需要包含其它藥物活性物質(zhì)例如抗生素的本發(fā)明藥物組合物可通過自身已知的方式制得，例如通過常規(guī)混合、制粒、成型、溶解或冷凍干燥操作來制得，并包含約1％-95％、尤其是約1％-約20％活性組分。
下述實(shí)施例是為了舉例說明本發(fā)明，而不是限制其范圍。溫度是以攝氏度給出的。除非另有說明，否則所有蒸發(fā)都是在減壓條件下、優(yōu)選約15-100mmHg(＝20-133mbar)壓力下進(jìn)行的。終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)是通過標(biāo)準(zhǔn)分析方法，例如微量分析和光譜特征(例如MS、IR、NMR)。所用的縮寫是本領(lǐng)域常用縮寫。
所用短語和縮寫具有下述含義縮寫AcOEt乙酸乙酯DMA N，N-二甲基乙酰胺DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜ES 電子噴霧h小時(shí)HOBT 1-羥基苯并三唑HPLC 高效液相色譜法Me 甲基min 分鐘MS 質(zhì)譜NMR 核磁共振r.t. 室溫TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TPTU O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-四氟硼酸鹽WSCD 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺NMR光譜數(shù)據(jù)所用的縮寫b寬的d雙峰J偶合常數(shù)m多重峰q四重峰s單峰t三重峰ppm 百萬分之一TMS 四甲基硅烷參考實(shí)施例1 在氬氣氛下，向步驟1.2樹脂(90mg，～0.06mmol)中依次加入在無水THF(0.5ml)中的三苯基膦(238mg，0.91mmol)和4-氯芐基醇(129mg，0.91mmol)。最后緩慢地加入純凈的偶氮二甲酸二乙酯(0.141ml，0.91mmol)。在50℃振搖15小時(shí)后，將該懸浮液過濾，并用THF(2×)洗滌樹脂。用新鮮試劑將該反應(yīng)重復(fù)2次。將該漿狀液過濾，將樹脂用THF(2×)洗滌，交替用2-丙醇和THF(3×)以及二氯甲烷(3×)洗滌。通過用TFA(95％)/二氯甲烷5∶95(v/v)溶液將樹脂在30℃處理20分鐘來把產(chǎn)物從載體上裂解下來。過濾后，再進(jìn)行一次類似裂解。將過濾且除去溶劑后所獲得的殘余物通過制備HPLC純化，獲得了(R)-2-[(4-氯-芐基)-(4-丙氧基苯磺?；?-氨基]-N-羥基-3-苯基-丙酰胺；MS(ES+)503(M+H)+。步驟1.1聚合物結(jié)合的(R)-2-氨基-N-羥基-3-苯基-丙酰胺 向N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-苯基丙氨酸(2.09g，5.4mmol)在無水二氯甲烷/DMA 1∶1(20ml)內(nèi)的溶液中加入TPTU(1.76g，5.94mmol)和N-乙基二異丙基胺(1.02ml，5.94mmol)。攪拌5分鐘后，將該化合物加到氨基氧基2-氯三苯甲基聚苯乙烯樹脂(2.8g，2.7mmol；Tetrahedron Lett.1997，38，3311-3314)中，并將所得懸浮液在室溫振搖16小時(shí)。將該混合物過濾，并交替用DMA和二氯甲烷(3×)洗滌樹脂。用新制備的N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-苯基-丙氨酸(2.09g，5.4mmol)、TPTU(1.76g，5.94mmol)和N-乙基二異丙基胺(1.02ml，5.94mmol)在二氯甲烷/DMA 1∶1(20ml)中的混合物重復(fù)所述偶聯(lián)反應(yīng)。16小時(shí)后，將該懸浮液過濾，并將樹脂用DMA(2×)洗滌，交替用水和DMA(2×)洗滌，交替用2-丙醇和THF(3×)、THF(2×)和二氯甲烷(3×)洗滌。將由此獲得的樹脂與新制備的二氯甲烷/哌啶8∶2溶液(25ml)振搖30分鐘。過濾后，用新制備的二氯甲烷/哌啶溶液將該操作重復(fù)2次。將該懸浮液過濾，將樹脂用二氯甲烷(2×)洗滌，交替用2-丙醇和二氯甲烷(2×)洗滌，用二氯甲烷(3×)洗滌，并真空干燥，獲得了聚合物結(jié)合的(R)-2-氨基-N-羥基-3-苯基-丙酰胺。步驟1.2聚合物結(jié)合的(R)-N-羥基-3-苯基-2-(4-丙氧基-苯磺酰基氨基)-丙酰胺
向400mg(～0.33mmol)步驟1.1所得樹脂中依次加入無水二氯甲烷(2ml)、4-二甲基氨基吡啶(4mg，0.033mmol)、溶于無水二氯甲烷(1ml)中的4-丙氧基-苯磺酰氯(309.8mg，1.32mmol)、和N-乙基二異丙基-胺(0.28ml，1.64mmol)。在室溫振搖15小時(shí)后，將該懸浮液過濾，并將樹脂用二氯甲烷(3×)洗滌，交替用DMA和水(2×)洗滌，用0.2M檸檬酸水溶液洗滌，交替用DMA和水(2×)洗滌，交替用2-丙醇和THF(3×)洗滌，并用二氯甲烷(4×)洗滌。將樹脂減壓干燥，獲得了聚合物結(jié)合的(R)-N-羥基-3-苯基-2-(4-丙氧基-苯磺酰基氨基)-丙酰胺。
按照類似于實(shí)施例58的方法制得了下述實(shí)施例59-67的異羥肟酸。
實(shí)施例68在0-5℃、氮?dú)夥障拢?8.81g(0.114mol){[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；鵠-(4-甲氧基-芐基)-氨基}-乙酸在500ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中滴加19.56ml(0.228mol)草酰氯和0.88ml(0.011mol)DMF。將該化合物在0-5℃攪拌1小時(shí)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在-10--5℃，使用氮?dú)鈮?，?jīng)由聚四氟乙烯管向226ml(3.42mol)50％羥基胺的水溶液(Aldrich)在1200ml THF內(nèi)的溶液中加入上述新制備的酰氯在二氯甲烷中的溶液。將該反應(yīng)混合物在-5-0℃攪拌30分鐘，并經(jīng)由濾紙過濾以除去沉淀物。將濾液用水稀釋，并用二氯甲烷萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過過濾收集產(chǎn)物，并用乙醚洗滌，獲得了43.03g 2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；鵠-(4-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-乙酰胺；NMR(CDCl3)2.2-2.35(m，2H)，3.69(s，2H)，3.76(t，2H，J＝6Hz)，3.79(s，3H)，4.21(t，2H，J＝6Hz)，4.26(s，2H)，6.77(br s，1H)，6.85(d，2H，J＝9.04Hz)，7.03(d，2H，J＝9.04Hz)，7.15(d，2H，J＝9.04Hz)，7.78(d，2H，J＝8.56Hz)，8.82(br s，1H)。步驟68.1在0-5℃、氮?dú)夥障?，?7.46g(0.617mol)甘氨酸甲酯鹽酸鹽在二氯甲烷內(nèi)的溶液中依次加入92ml(0.66mol)三乙胺、60g(0.44mol)對甲氧基苯甲醛在50ml二氯甲烷中的溶液和40gMgSO4。在室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過濾，并用二氯甲烷洗滌。將濾液減壓濃縮，然后用AcOEt將粗混合物稀釋。再將該AcOEt溶液過濾以除去三乙胺鹽酸鹽，用甲苯將濾液稀釋，并減壓濃縮(共沸除去水)，獲得了91.3g[(4-甲氧基-亞芐基)-氨基]乙酸甲酯，為淺黃色晶體；NMR(C6D6)3.18(s，3H)，3.34(s，3H)，4.13(s，3H)，6.69(d，2H，J＝8.56Hz)，7.70(d，2H，J＝8.56Hz)，7.79(s，1H)。步驟68.2在-10-0℃，向91.3g(0.441mol)[(4-甲氧基-亞芐基)-氨基]乙酸甲酯在500ml THF和1000ml MeOH內(nèi)的溶液中滴加20g(0.529mol)硼氫化鈉。將該反應(yīng)混合物在-10-0℃攪拌30分鐘，并用飽和NH4Cl處理。加入冰水后，將該混合物濃縮至總體積的1/4，并用AcOEt萃取。將合并的萃取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，獲得了(4-甲氧基芐基氨基)-乙酸甲酯；NMR(CDCl3)1.87(br s，1H)，3.41(s，2H)，3.73(s，3H)，3.74(s，2H)，3.8(s，3H)，6.86(d，2H，J＝8.56Hz)，7.24(d，2H，J＝8.56Hz)。步驟68.3在0-5℃，向30.97g(0.148mol)(4-甲氧基芐基氨基)-乙酸甲酯在200ml二氧雜環(huán)己烷和200ml水內(nèi)的溶液中加入25ml(0.178mol)三乙胺和43.9g(0.163mol)4-(3-氯-丙氧基)-苯磺酰氯在100ml二氧雜環(huán)己烷中的溶液。將該混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢?小時(shí)。用1N HCl將該反應(yīng)混合物中和，并用AcOEt萃取。用硫酸鎂將合并的萃取液干燥，并減壓濃縮，獲得了{(lán)[4-(3-氯-丙氧基)苯磺?；鵠-(4-甲氧基-芐基)-氨基}-乙酸甲酯；NMR(CDCl3)2.25-2.35(m，2H)，3.56(s，3H)，3.75(t，2H，J＝6.04Hz)，3.79(s，3H)，3.9(s，2H)，4.2(t，2H，J＝6.04Hz)，4.39(s，2H)，6.84(d，2H，J＝8.56Hz)，6.99(d，2H，J＝9.08Hz)，7.16(d，2H，J＝9.08Hz)，7.83(d，2H，J＝8.56Hz)。步驟68.4在0-5℃，向59.7g(0.135mol){[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；鵠-(4-甲氧基-芐基)-氨基}-乙酸甲酯在500ml MeOH、500ml THF和200ml水內(nèi)的溶液中加入11.3g LiOH∶H2O(0.27mol)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，并用水和AcOEt稀釋。在0-5℃用2N HCl酸化后，用AcOEt萃取該混合物。將合并的萃取液用鹽水洗滌，并減壓濃縮，獲得了{(lán)[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；鵠-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-乙酸；NMR(CDCl3)2.25-2.29(m，2H)，3.75(t，2H，J＝6Hz)，3.79(s，3H)，3.91(s，2H)，4.19(t，2H，J＝6Hz)，4.38(s，2H)，6.84(d，2H，J＝8.56Hz)，6.99(d，2H，J＝8.56Hz)，7.13(d，2H，J＝9.04Hz)，7.82(d，2H，J＝9.04Hz)。
按照類似于實(shí)施例69的方法，制得了下述實(shí)施例70-76的異羥肟酸。
按照類似于實(shí)施例1步驟1.1中描述的制備方法，由N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-纈氨酸、N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-丙氨酸和N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-亮氨酸以及氨基氧基-2-氯三苯甲基聚苯乙烯樹脂合成了聚合物結(jié)合的化合物(R)-2-氨基-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-氨基-N-羥基-丙酰胺和(R)-2-氨基-N-羥基-4-甲基-戊酰胺。78.2式II化合物按照類似于實(shí)施例1步驟1.2中描述的制備方法，制得了聚合物結(jié)合的化合物(R)-2-[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；被鵠-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺?；被鵠-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺?；被鵠-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-(4-丁-3-烯-1-基氧基-苯磺?；被?-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；被鵠-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺?；被鵠-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺?；被鵠-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-(4-丁-3-烯-1-基氧基-苯磺?；被?-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；被鵠-N-羥基-丙酰胺，(R)-2-[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺酰基氨基]-N-羥基-丙酰胺，(R)-2-[4-(4氟-丁氧基)-苯磺酰基氨基]-N-羥基-丙酰胺，(R)-2-(4-丁-3-烯-1-基氧基苯磺?；被?-N-羥基-丙酰胺，(R)-2-[4-(3-氯-丙氧基)苯磺酰基氨基]-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，(R)-2-[4-(3-氟-丙氧基)苯磺?；被鵠-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，(R)-2-[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺?；被鵠-N-羥基-4-甲基-戊酰胺和(R)-2-(4-丁-3-烯-1-基氧基-苯磺?；被?-N-羥基-4-甲基-戊酰胺。
按照類似于實(shí)施例58步驟58.2中描述的制備方法，制得了聚合物結(jié)合的化合物2-[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺酰基氨基]-N-羥基-乙酰胺，2-[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺?；被鵠-N-羥基-乙酰胺和2-[4-(丁-3-烯-1-基氧基)-苯磺?；被鵠-N-羥基-乙酰胺。78.3式VIII化合物78.3.14-(3-氯丙氧基)苯磺酰氯在0-5℃、氮?dú)夥障?，?2.75g(0.265mol)(3-氯-丙氧基)苯在100ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中滴加19.4ml(0.292mol)氯磺酸在100ml二氯甲烷中的溶液。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。在室溫向該混合物中滴加29.6ml(0.345mol)草酰氯和4ml(0.052mol)DMF，并將該混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，獲得了58.5g 4-(3-氯丙氧基)苯磺酰氯；NMR(CDCl3)2.26-2.36(m，2H)，3.76(t，2H，J＝6.04Hz)，4.24(t，2H，J＝6.04Hz)，7.06(d，2H，J＝9.08Hz)，7.98(d，2H，J＝9.08Hz)。步驟78.3.1.1(3-氯-丙氧基)-苯在室溫、氮?dú)夥障?，?4g(0.318mol)碳酸鉀在300ml丙酮內(nèi)的懸浮液中依次加入15g(0.159mol)苯酚和18.9ml(0.191mol)1-溴-3-氯丙烷。將該混合物回流6小時(shí)，并減壓濃縮。用冷的1N氫氧化鈉水溶液將粗混合物稀釋，并用AcOEt萃取。將合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，獲得了26.25g(3-氯-丙氧基)-苯(產(chǎn)率為83％)；NMR(CDCl3)2.20-2.27(m，2H)，3.75(t，2H，J＝6.04Hz)，4.11(t，2H，J＝6.04Hz)，6.9-6.97(m，3H)，7.25-7.31(m，2H)。78.3.24-(3-氟-丙氧基)-苯磺酰氯在室溫，將4-羥基苯磺酸二水合物的鈉鹽(3.49g，15mmol)在乙醇(15ml)中的攪拌混合物依次用2N NaOH(7.5ml，15mmol)和1-溴-3-氟-丙烷(1.37ml，15mmol)處理，并回流15小時(shí)。將除去溶劑后所獲得的結(jié)晶殘余物用乙醇/水(2∶1)研制，并冷卻至0℃。過濾出產(chǎn)物，用冷的乙醇/水(2∶1)洗滌，并真空干燥，獲得了4-(3-氟-丙氧基)-苯磺酸的鈉鹽。在室溫將該鹽(2.89g，11.3mmol)與二氯甲烷(5ml)的混合物用SOCl2(5ml，68.9mmol)和DMF(0.2ml)處理。在室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，用冰水處理殘余物，并用乙醚將水相萃取2次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，并將殘余物真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物；NMR(CDCl3)d7.98和7.04(AA’BB’，4H)，4.77(t，1H)，4.53(t，1H)，4.20(t，2H)，2.08-2.25(m，2H)。78.3.34-(3-氟-丁氧基)-苯磺酰氯本標(biāo)題化合物是按照類似于實(shí)施例78.3.2所述合成4-(3-氟-丙氧基)-苯磺酰氯的方法制得的；NMR(CDCl3)d7.96和7.02(AA’BB’，4H)，4.64(t，1H)，4.40(t，1H)，4.11(t，2H)，1.73-2.06(m，4H)。78.3.44-(丁-3-烯基氧基)-苯磺酰氯在室溫，將4-羥基苯磺酸二水合物的鈉鹽(4.65g，20mmol)在乙醇(20ml)中的攪拌混合物依次用2N NaOH(10ml，20mmol)和4-溴-1-丁烯(2.03ml，20mmol)處理，并回流15小時(shí)。蒸餾除去部分溶劑，并將殘余物冷卻至0℃。過濾出結(jié)晶產(chǎn)物，并用冷水洗滌。將濾液真空濃縮直至出現(xiàn)沉淀。加入水后，將該懸浮液冷卻至0℃并過濾。用冷水洗滌該殘余物，與第一批晶體合并，真空干燥，獲得了4-(丁-3-烯基氧基)-苯磺酸的鈉鹽。在室溫將該鹽(2.67g，10.7mmol)與二氯甲烷(5ml)的混合物用SOCl2(5ml，68.9mmol)和DMF(0.2ml)處理。在室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，用冰水處理殘余物，并用乙醚將水相萃取2次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，并將殘余物真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物；NMR(CDCl3)d7.96和7.02(AA’BB’，4H)，5.77-5.99(m，1H)，5.09-5.26(m，2H)，4.11(t，2H)，2.51-2.66(m，2H)。實(shí)施例79在室溫，向4.2g(7.93mmol)2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-N-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酰胺(步驟79.6)在100ml AcOEt內(nèi)的溶液中加入28ml 5N氫氧化鈉水溶液。攪拌5分鐘后，過濾出沉淀，并真空干燥，獲得了2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺酰基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，為無色粉末。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.45-2.55(m，2H)，3.67(s，2H)，4.13(t，2H，J＝6.56Hz)，4.41(s，2H)，5.09-5.22(m，2H)，5.90(m，1H)，7.10(d，2H，J＝9.04Hz)，7.45(d，2H，J＝8.56Hz)，7.75-7.85(m，4H)，8.25(s，1H)，9.32(s，1H)，10.55(brs，1H)。步驟79.14-丁-3-烯基氧基-苯磺酸鈉鹽在室溫，向25g(108mmol)對苯酚磺酸鈉鹽二水合物在100ml乙醇內(nèi)的懸浮液中依次加入54ml 2N氫氧化鈉水溶液(160mmol)和11ml(108mmol)4-溴-1-丁烯。在90℃回流15小時(shí)后，將該混合物冷卻至0℃，獲得了沉淀，過濾出所得沉淀，用冷水洗滌2次，并真空干燥，獲得了4-丁-3-烯基氧基-苯磺酸鈉鹽。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.30-2.40(m，2H)，3.89(t，2H，J＝6.6Hz)，4.92-5.07(m，2H)，5.70-5.80(m，1H)，6.72(d，J＝11.4Hz，2H)，7.96(d，J＝11.4Hz，2H)。步驟79.24-丁-3-烯基氧基-苯磺酰氯在室溫，向13g(62mmol)4-丁-3-烯基氧基-苯磺酸鈉鹽在25ml二氯甲烷內(nèi)的懸浮液中依次加入24.1ml(333mmol)亞硫酰氯和0.9ml DMF。在室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，獲得了4-丁-3-烯基氧基-苯磺酰氯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.55-2.65(m，2H)，4.14(t，2H，J＝6.6Hz)，5.10-5.25(m，2H)，5.72-5.95(m，1H)，7.04(d，2H，J＝9.04Hz)，7.96(d，2H，J＝9.04Hz)。步驟79.34-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲醛在室溫，向6.44ml(60mmol)對氟苯甲醛在40ml吡啶內(nèi)的溶液中依次加入4.14g(60mmol)1，2，4-三唑、0.286g(2mmol)氧化銅(I)和9.12g(66mmol)碳酸鉀。在125℃攪拌18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。用氯仿將殘余物稀釋，并經(jīng)由硅藻土過濾。將濾液濃縮，并通過快速硅膠柱色譜純化(洗脫劑正己烷∶AcOEt＝4∶1-AcOEt-AcOEt∶MeOH＝20∶1)，獲得了主產(chǎn)物4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲醛與次要產(chǎn)物4-[1，3，4]三唑-1-基-苯甲醛。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.61(d，2H，J＝8.56Hz)，8.09(d，2H，J＝8.56Hz)，8.59(s，1H)，10.10(s，1H)(次要產(chǎn)物).；7.91(d，2H，J＝7.07Hz)，8.05(d，2H，J＝7.07Hz)，8.16(s，1H)，8.69(s，1H)，10.07(s，1H)(主產(chǎn)物)。步驟79.4(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基氨基)-乙酸乙酯在室溫，向3.5g(20mmol)4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲醛和4.19g(30mmol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽在100ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中依次加入4.18ml(30mmol)三乙胺和過量硫酸鎂(14g)。在室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過濾，并減壓濃縮。用AcOEt將殘余物稀釋，并再次過濾。將濾液減壓濃縮，獲得了亞胺粗產(chǎn)物。在-10℃向該亞胺粗產(chǎn)物在12ml MeOH內(nèi)的溶液中加入0.756mg(20mmol)NaBH4。攪拌1小時(shí)后，用飽和NH4Cl4處理該反應(yīng)，并用AcOEt萃取該反應(yīng)混合物。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物(洗脫劑正己烷∶AcOEt＝1∶10)，獲得了本標(biāo)題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)1.29(t，3H，J＝7.04Hz)，1.90(brs，1H)，3.43(s，2H)，3.88(s，2H)，4.21(q，2H，J＝7.04Hz)，7.49(d，2H，J＝8.56Hz)，7.64(d，2H，J＝8.56Hz)，8.10(s，1H)，8.55(s，1H)。步驟79.5[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-乙酸乙酯在0-5℃，向2g(7.683mmol)(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基氨基)-乙酸乙酯在15ml二氧雜環(huán)己烷和15ml水內(nèi)的溶液中依次加入2.3g(9.22mmol)4-丁-3-烯基氧基-苯磺酰氯和1.3ml(9.22mmol)三乙胺。在室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，用水將該反應(yīng)混合物稀釋，并用AcOEt萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.17(t，3H，J＝7.04Hz)，2.55-2.65(m，2H)，3.95(s，2H)，4.07(t，2H，J＝7.04Hz)，4.09(t，2H，J＝6.56Hz)，4.53(s，2H)，5.10-5.25(m，2H)，5.85-5.95(m，1H)，6.99(d，2H，J＝8.04Hz)，7.44(d，2H，J＝7.56Hz)，7.64(d，2H，J＝8.04Hz)，7.82(d，2H，J＝7.56Hz)，8.11(s，1H)，8.55(s，1H)。步驟79.62-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺酰基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-N-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酰胺在0-5℃，向3.61g(7.67mmol)[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺酰基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-乙酸乙酯在38ml THF和38ml MeOH內(nèi)的溶液中加入0.966g(23mmol)氫氧化鋰一水合物和4ml水。攪拌3.5小時(shí)后，在0-5℃用2N鹽酸將該反應(yīng)混合物酸化，并減壓濃縮，獲得了[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-乙酸，為無色粉末。在0℃，向3.76g上述制得的酸和1.87g(13.81mmol)1-羥基苯并三唑(HOBT)在35mlDMF內(nèi)的溶液中依次加入1.61g(15.34mmol)O-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-羥基胺和1.91g(12.275mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用AcOEt萃取該混合物。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物(洗脫劑正己烷∶AcOEt＝1∶3-1∶4)，獲得了本標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.34(s，6H)，2.55-2.65(m，2H)，3.29(s，3H)，3.73(s，2H)，4.09(t，J＝6.60Hz，2H)，4.44(s，2H)，5.10-5.25(m，2H)，5.85-5.95(m，1H)，7.01(d，2H，J＝8.52Hz)，7.44(d，2H，J＝8.0Hz)，7.64(d，2H，J＝8.52Hz)，7.81(d，2H，J＝8.0Hz)，8.10(s，1H)，8.54(s，1H)，8.62(brs，1H)。實(shí)施例802-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-咪唑-1-基-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽在室溫，向0.39g(0.74mmol)2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-咪唑-1-基-芐基)-氨基]-N-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酰胺(步驟80.4)的溶液中加入2.46ml 6N鹽酸。攪拌15分鐘后，用飽和碳酸氫鈉將該反應(yīng)混合物中和，并用AcOEt萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，獲得了2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-咪唑-1-基-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺，為無色粉末。向0.17g(0.37mmol)上述制得的羥基乙酰胺在3ml二氧雜環(huán)己烷內(nèi)的溶液中加入0.447ml 1N鹽酸，并攪拌10分鐘。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，并真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.40-2.50(m，2H)，3.61(s，2H)，4.07(t，2H，J＝6.52Hz)，4.37(s，2H)，5.00-5.15(m，2H)，5.75-5.90(m，1H)，7.04(d，2H，J＝8.56Hz)，7.48(d，2H，J＝8.56Hz)，7.65-7.75(m，5H)，7.81(s，1H)，8.19(s，1H)，9.57(s，1H)，10.54(brs，1H)。步驟80.14-咪唑-1-基-苯甲醛在室溫，向20g(161.1mmol)對氟苯甲醛在300ml DMF內(nèi)的溶液中逐步加入19.8g(290.8mmol)咪唑和44.5g(322.24mmol)碳酸鉀。在100℃攪拌5.5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用冰水稀釋，然后用AcOEt和二氯甲烷萃取該混合物。將合并的萃取液減壓濃縮，獲得了4-咪唑-1-基苯甲醛，為淺黃色粉末。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.26(s，1H)，7.38(2，1H)，7.59(d，2H，J＝8.56Hz)，7.98(s，1H)，8.02(d，2H，J＝8.56Hz)，10.05(s，1H)。步驟80.2(4-咪唑-1-基-芐基氨基)-乙酸甲酯本標(biāo)題化合物是按照與制備(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基-氨基)乙酸乙酯(步驟79.4)相同的方法制得的。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.92(brs，1H)，3.45(s，2H)，3.75(s，3H)，3.86(s，2H)，7.20(s，1H)，7.27(s，1H)，7.35(d，2H，J＝8.56Hz)，7.45(d，2H，J＝8.56Hz)，7.84(s，1H)。步驟80.3[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-咪唑-1-基-芐基)-氨基]-乙酸甲酯本標(biāo)題化合物是按照與制備[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺酰基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-乙酸乙酯(步驟79.5)相同的方法制得的。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.55-2.65(m，2H)，3.59(s，3H)，3.95(s，3H)，4.05-4.10(m，2H)，4.51(s，2H)，5.10-5.25(m，2H)，5.85-6.00(m，1H)，6.99(d，2H，J＝7.04Hz)，7.20(s，1H)，7.27(s，1H)，7.35(d，2H，J＝8.56Hz)，7.40(d，2H，J＝8.56Hz)，7.83(d，2H，J＝7.04Hz)，7.84(s，1H)。步驟80.42-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺酰基)-(4-咪唑-1-基-芐基)-氨基]-N(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酰胺本標(biāo)題化合物是按照與制備2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯-磺?；?-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-N-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酰胺(步驟79.6)相同的方法制得的。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.35(s，6H)，2.55-2.65(m，2H)，3.28(s，3H)，3.73(s，2H)，4.05-4.15(m，2H)，4.42(s，2H)，5.10-5.25(m，2H)，5.82-5.95(m，1H)，7.01(d，2H，J＝8.52Hz)，7.20(s，1H)，7.24(s，1H)，7.34(d，2H，J＝8.56Hz)，7.44(d，2H，J＝8.52Hz)，7.81(d，2H，J＝8.56Hz)，7.83(s，1H)，8.72(br s，1H)。實(shí)施例812-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺酰基)-(4-嗎啉-4-基-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽本標(biāo)題化合物是按照與制備實(shí)施例80的標(biāo)題化合物的相同方法制得的。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.40-2.55(m，2H)，3.00-3.10(m，4H)，3.65-3.75(m，4H)，4.05(t，2H，J＝6.52Hz)，4.20(s，2H)，5.00-5.18(m，2H)，5.75-5.90(m，1H)，6.89(d，2H，J＝8.56Hz)，7.00-7.10(m，4H)，7.70(d，2H，J＝8.56Hz)，10.41(brs，1H)。步驟81.14-嗎啉-4-基-苯甲醛在室溫，向15g(120.86mmol)對氟苯甲醛在200ml DMF內(nèi)的溶液中依次加入16.8g(193.4mmol)嗎啉和33.36g(241.7mmol)碳酸鉀。在100℃攪拌8小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用冰水稀釋，然后用AcOEt和二氯甲烷萃取該混合物。將合并的萃取液減壓濃縮，并通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑正己烷∶AcOEt＝5∶1-3∶1)，獲得了4-嗎啉-4-基苯甲醛。1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.35-3.40(m，4H)，3.85-3.90(m，4H)，6.92(d，2H，J＝8.56Hz)，7.77(d，2H，J＝8.56Hz)，9.80(s，1H)。步驟81.2(4-嗎啉-4-基-芐基氨基)乙酸甲酯本標(biāo)題化合物是按照與制備(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基氨基)乙酸乙酯(步驟80.2)相同的方法制得的。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.82(brs，1H)，3.10-3.18(m，4H)，3.41(s，2H)，3.85-3.90(m，4H)，6.87(d，2H，J＝8.56Hz)，7.23(d，2H，J＝8.56Hz)。步驟81.3[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-嗎啉-4-基-芐基)-氨基]-乙酸甲酯本標(biāo)題化合物是按照與制備[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-乙酸乙酯(步驟80.3)相同的方法制得的。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.50-2.62(m，2H)，3.10-3.20(m，4H)，3.56(s，3H)，3.82-3.88(m，4H)，3.89(s，2H)，4.05-4.10(m，2H)，4.38(s，2H)，5.10-5.25(m，2H)，5.80-6.00(m，1H)，6.83(d，2H，J＝8.56Hz)，6.97(d，2H，J＝9.04Hz)，7.13(d，2H，J＝8.56Hz)，7.81(d，2H，J＝9.04Hz)。步驟81.42-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-嗎啉-4-基-芐基)-氨基]-N-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酰胺本標(biāo)題化合物是按照與制備2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯-磺酰基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-N-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酰胺(步驟80.3)相同的方法制得的。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.35(s，6H)，2.55-2.62(m，2H)，3.10-3.20(m，4H)，3.29(s，3H)，3.66(s，2H)，3.80-3.88(m，4H)，4.05-4.15(m，2H)，4.26(s，2H)，5.10-5.22(m，2H)，5.83-5.95(m，1H)，6.83(d，2H，J＝9.04Hz)，7.00(d，2H，J＝8.56Hz)，7.15(d，2H，J＝9.04Hz)，7.79(d，2H，J＝8.56Hz)，8.47(brs，1H)。實(shí)施例82按照與實(shí)施例79類似的方法制得了下述化合物a)2-[(2-環(huán)丙基乙氧基-苯磺酰基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽b)2-[(環(huán)丙基甲氧基-苯磺?；?-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽c)2-[(3-呋喃基甲氧基-苯磺?；?-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽d)2-[2-(3-呋喃基)乙氧基-苯磺?；鵠-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽將硬脂酸鎂過20號篩，加到顆?；旌衔镏校⒃摶旌衔镌诨旌掀髦谢旌?分鐘。將該混合物填充到0號硬明膠膠囊中，每粒膠囊含有其量相當(dāng)于25mg活性成分的混合物。實(shí)施例87對MT1-MMP、MMP1、MMP2和MMP9的體外活性在本申請描述的體外試驗(yàn)中測定的式I化合物對MT1-MMP、MMP1、MMP2和MMP9的抑制活性列在表I中。
表I
權(quán)利要求
1.式Iα-氨基異羥肟酸衍生物、其可藥用前藥衍生物、以及其可藥用鹽 其中R1是氫、取代或未取代的芳基、低級烷基、取代或未取代的碳環(huán)芳基-低級烷基、取代或未取代的雜環(huán)-低級烷基、取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基、取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基-低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷基-(硫基、亞磺酰基或磺?；?-低級烷基、氨基-低級烷基、或一-或二-低級烷基氨基-低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3是取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基、取代或未取代的碳環(huán)芳基、取代或未取代的雜環(huán)芳基、取代或未取代的雜環(huán)基；或低級烷基；A是未取代或被低級烷基取代的C1-C3亞烷基；q是1-5；R是C2-C7-烷基，所述烷基被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基、氰基、C3-C5-環(huán)烷基、或包含1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的取代或未取代的C3-C6-雜芳基；或者C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基，所述鏈烯基或炔基分別未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基、氰基、C3-C5-環(huán)烷基、或包含1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的取代或未取代的C3-C6-雜芳基。
2.權(quán)利要求1的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、以及其可藥用鹽，其中R1是氫、低級烷基；單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)芳基，所述碳環(huán)芳基未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，未取代或被低級烷氧基、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基或低級亞烷二氧基取代的苯氧基或苯基；單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)芳基，所述雜環(huán)芳基未取代或者被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代游離、醚化和酯化的羥基；巰基，低級烷硫基，取代和未取代的苯硫基，鹵素，呈甲?；屯约跋鄳?yīng)的縮醛或縮酮形式的氧代基，疊氮基，硝基，伯、仲和叔氨基，?；被；被臀葱揎椈蛴霉倌軋F(tuán)修飾的磺基；游離和用官能團(tuán)修飾的羧基，氨基甲?；?，脲基，胍基和氰基；碳環(huán)芳基-低級烷基，所述基團(tuán)未取代或在碳環(huán)部分中被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，未取代或被低級烷氧基、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基或低級亞烷二氧基取代的苯氧基或苯基；取代或未取代的雜環(huán)基-低級烷基，所述基團(tuán)未取代或在雜環(huán)部分中被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代游離、醚化和酯化的羥基；巰基，低級烷硫基，取代和未取代的苯硫基，鹵素，呈甲酰基和酮基以及相應(yīng)的縮醛或縮酮形式的氧代基，疊氮基，硝基，伯、仲和叔氨基，?；被；被?，和未修飾或用官能團(tuán)修飾的磺基；游離和用官能團(tuán)修飾的羧基，氨基甲?；寤?，胍基和氰基；未取代或被低級烷基取代的C3-C7-環(huán)烷基；未取代或被低級烷基取代的C3-C7-環(huán)烷基-低級烷基；羥基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷基-(硫基、亞磺酰基或磺?；?-低級烷基、氨基-低級烷基或一-或二-低級烷基氨基-低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3是未取代或被低級烷基取代的C3-C7-環(huán)烷基；碳環(huán)芳基，所述碳環(huán)芳基未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，未取代或被低級烷氧基、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基或低級亞烷二氧基取代的苯氧基或苯基；雜環(huán)芳基，所述雜環(huán)芳基未取代或者被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代游離、醚化和酯化的羥基；巰基，低級烷硫基，取代和未取代的苯硫基，鹵素，呈甲酰基和酮基以及相應(yīng)的縮醛或縮酮形式的氧代基，疊氮基，硝基，伯、仲和叔氨基，酰基氨基，二?；被臀葱揎椈蛴霉倌軋F(tuán)修飾的磺基；游離和用官能團(tuán)修飾的羧基，氨基甲酰基，脲基，胍基和氰基；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未取代或者被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代游離、醚化和酯化的羥基；巰基，低級烷硫基，取代和未取代的苯硫基，鹵素，呈甲?；屯约跋鄳?yīng)的縮醛或縮酮形式的氧代基，疊氮基，硝基，伯、仲和叔氨基，?；被；被臀葱揎椈蛴霉倌軋F(tuán)修飾的磺基；游離和用官能團(tuán)修飾的羧基，氨基甲酰基，脲基，胍基和氰基；或低級烷基；A是未取代或被低級烷基取代的C1-C3亞烷基；q是1-5；R是C2-C7-烷基，所述烷基被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素，硝基，低級酰氧基，三氟甲氧基，氰基，C3-C5-環(huán)烷基，或包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子、未取代或被低級烷基取代的C3-C6-雜芳基；或C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基，所述鏈烯基或炔基分別未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素，硝基，低級酰氧基，三氟甲氧基，氰基，C3-C5-環(huán)烷基，或包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子、未取代或被低級烷基取代的C3-C6-雜芳基。
3.權(quán)利要求1或2的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、以及其可藥用鹽，其中R1是氫、取代或未取代的芳基、低級烷基、取代或未取代的碳環(huán)芳基-低級烷基、取代或未取代的雜環(huán)-低級烷基、取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基、取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基-低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷基-(硫基、亞磺?；蚧酋；?-低級烷基、氨基-低級烷基或一-或二-低級烷基氨基-低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3是取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基、取代或未取代的碳環(huán)芳基、取代或未取代的雜環(huán)芳基、或低級烷基；A是未取代或被低級烷基取代的C1-C3亞烷基；q是1-5；R是C2-C7-烷基，所述烷基被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基或氰基；C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基，所述鏈烯基或炔基分別未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基或氰基。
4.權(quán)利要求1的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、以及其可藥用鹽，其中R1是氫、低級烷基，或碳環(huán)芳基-低級烷基，所述基團(tuán)未取代或在碳環(huán)部分中被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素，氰基，三氟甲基，未取代或被低級烷氧基、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基或低級亞烷二氧基取代的苯氧基或苯基；R2是氫或低級烷基；R3是未取代或被低級烷基取代的C3-C7-環(huán)烷基，碳環(huán)芳基，所述碳環(huán)芳基未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代低級烷基，低級烷氧基，羥基，二-低級烷基氨基，鹵素，氰基，三氟甲基，苯氧基三唑基，咪唑基，嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基，四唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，嗎啉基低級烷基，喹啉基低級烷基，咪唑基低級烷基，和三唑基低級烷基，或未取代或被低級烷氧基、低級烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基或低級亞烷二氧基取代的苯基；雜環(huán)芳基，所述雜環(huán)芳基未取代或者被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代游離、醚化和酯化的羥基；巰基，低級烷硫基，取代和未取代的苯硫基，鹵素，呈甲?；屯约跋鄳?yīng)的縮醛或縮酮形式的氧代基，疊氮基，硝基，伯、仲和叔氨基，酰基氨基，二酰基氨基，和未修飾或用官能團(tuán)修飾的磺基；游離和用官能團(tuán)修飾的羧基，氨基甲?；?，脲基，胍基和氰基；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未取代或者被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代游離、醚化和酯化的羥基；巰基，低級烷硫基，取代和未取代的苯硫基，鹵素，呈甲?；屯约跋鄳?yīng)的縮醛或縮酮形式的氧代基，疊氮基，硝基，伯、仲和叔氨基，?；被?，二酰基氨基，和未修飾或用官能團(tuán)修飾的磺基；游離和用官能團(tuán)修飾的羧基，氨基甲?；?，脲基，胍基和氰基；或低級烷基；A是未取代或被低級烷基取代的C1-C3亞烷基；q是1或2；R是C2-C7-烷基，所述烷基被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素，硝基，低級酰氧基，三氟甲氧基，氰基，C3-C5-環(huán)烷基，或包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子、未取代或被低級烷基取代的C3-C6-雜芳基；或C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基，所述鏈烯基或炔基分別未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素，硝基，低級酰氧基，三氟甲氧基，氰基，C3-C5-環(huán)烷基，或包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子、未取代或被低級烷基取代的C3-C6-雜芳基。
5.權(quán)利要求1的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、以及其可藥用鹽，其中R1是氫、低級烷基、或取代或未取代的碳環(huán)芳基-低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3是取代或未取代的C3-C7環(huán)烷基、取代或未取代的碳環(huán)芳基、取代或未取代的雜環(huán)芳基、或低級烷基；A是未取代或被低級烷基取代的C1-C3亞烷基；q是1或2；R是C2-C7-烷基，所述烷基被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基或氰基；C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基，所述鏈烯基或炔基分別未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基或氰基。
6.權(quán)利要求1的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、以及其可藥用鹽，其中R1是氫、低級烷基、或取代或未取代的碳環(huán)芳基-低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3是取代或未取代的C3-C7環(huán)烷基；未取代或被下述基團(tuán)單取代或二取代的苯基低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氨基、低級烷基氨基、氨基甲?；⑷谆?、三氟甲氧基、低級烷硫基、低級酰氧基或鹵素；吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、噻唑基；或低級烷基；A是未取代或被低級烷基取代的C1-C3亞烷基；q是1或2；R是C2-C7-烷基，所述烷基被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基或氰基；C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基，所述鏈烯基或炔基分別未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基或氰基。
7.權(quán)利要求1的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、以及其可藥用鹽，其中R1是氫、低級烷基、或苯基-低級烷基；R2是氫；R3是被低級烷氧基或鹵素單取代的苯基；或低級烷基；A是C1-C3亞烷基；q是1；R是被鹵素單取代或三取代的C2-C7-烷基；未取代的C3-C7-鏈烯基或未取代的C3-C7-炔基。
8.權(quán)利要求1的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、以及其可藥用鹽，其中R1是氫；R2是氫；R3是被低級烷氧基或鹵素單取代的苯基；A是C1-C3亞烷基；q是1；R是其中雙鍵位于末端的未取代的C3-C5-鏈烯基；或其中三鍵位于末端的未取代的C3-C5-炔基。
9.權(quán)利要求1的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、以及其可藥用鹽，其中R1是氫；R2是氫；R3是被低級烷氧基或鹵素單取代的苯基；A是亞甲基或亞乙基；q是1；且R是被鹵素在末端單取代的直鏈C3-C5-烷基。
10.權(quán)利要求1的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、以及其可藥用鹽，其中R1是氫、低級烷基、或苯基-低級烷基；R2是氫；R3是未取代或被低級烷基取代的C3-C7-環(huán)烷基；未取代或被下述基團(tuán)單取代或二取代的苯基低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、氨基甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、低級烷硫基、低級酰氧基、鹵素、三唑基、咪唑基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、四唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嗎啉基低級烷基、喹啉基低級烷基、咪唑基低級烷基、三唑基低級烷基；吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、噻唑基，所述基團(tuán)分別未取代或被低級烷基或鹵素取代；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未取代或被低級烷基取代，并選自哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基和四氫吡喃基；A是亞甲基或亞乙基；q是1；R是C2-C7-烷基，所述烷基被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素，硝基，低級酰氧基，三氟甲氧基，氰基，C3-C5-環(huán)烷基，或包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子、未取代或被低級烷基取代的C3-C6-雜芳基；C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基，所述鏈烯基或炔基分別未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基、氰基；C3-C5-環(huán)烷基，或包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子、未取代或被低級烷基取代的C3-C6-雜芳基。
11.權(quán)利要求1的式I化合物、其可藥用前藥衍生物、以及其可藥用鹽，其中R1是氫、低級烷基、或苯基低級烷基；R2是氫；R3是未取代或被下述基團(tuán)單取代或二取代的苯基低級烷基、低級烷氧基、二低級烷基氨基、鹵素、三唑基、咪唑基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、四唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嗎啉基低級烷基、喹啉基低級烷基、咪唑基低級烷基、三唑基低級烷基；未取代或被鹵素取代的吡啶基；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未取代，并選自哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基和四氫吡喃基；A是亞甲基；q是1；R是其中雙鍵位于末端的未取代的C3-C5-鏈烯基；其中三鍵位于末端的未取代的C3-C5-炔基；或直鏈C3-C5-烷基，所述烷基被鹵素在末端單取代或三取代，或被呋喃基或環(huán)丙基在末端單取代。
12.權(quán)利要求1的式I化合物，其中所述化合物選自(R)-2-[(4-氯-芐基)-(4-丙氧基-苯磺?；?-氨基]-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺酰基]-(4-氟-芐基)-氨基}-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺酰基]-(3-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；鵠-(4-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-{(4-氯-芐基)-[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺?；鵠-氨基}-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-{(4-氟-芐基)-[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺?；鵠-氨基}-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-{(4-氟-芐基)-[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺?；鵠-氨基}-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-{(4-氯-芐基)-[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺?；鵠-氨基}-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-{(4-氟-芐基)-[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺?；鵠-氨基}-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-{[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺?；鵠-(3-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-氯-芐基)-氨基]-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺酰基)-(4-氟-芐基)-氨基]-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺酰基)-(3-甲氧基-芐基)-氨基]-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-N-羥基-3-甲基-丁酰胺，(R)-2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺酰基]-(3-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-丙酰胺，(R)-2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；鵠-(4-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-丙酰胺，(R)-2-{(4-氯-芐基)-[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺?；鵠-氨基}-N-羥基-丙酰胺，(R)-2-{(4-氟-芐基)-[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺?；鵠-氨基}-N-羥基-丙酰胺，(R)-2-{[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺酰基]-(3-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-丙酰胺，(R)-2-{(4-氟-芐基)-[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺?；鵠-氨基}-N-羥基-丙酰胺，(R)-2-([4-(4-氟-丁氧基)-苯磺?；鵠-(3-甲氧基-芐基)-氨基)-N-羥基-丙酰胺，(R)-2-{[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺酰基]-(4-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-丙酰胺，(R)-2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺酰基)-(4-氯-芐基)-氨基]-N-羥基-丙酰胺，(R)-2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(3-甲氧基-芐基)-氨基]-N-羥基-丙酰胺，(R)-2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-N-羥基-丙酰胺，(R)-2-{(4-氯-芐基)-[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；鵠-氨基}-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-([4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；鵠-(4-氟-芐基)-氨基)-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺酰基]-(3-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；鵠-(4-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-{(4-氯-芐基)-[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺?；鵠-氨基}-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-{(4-氟-芐基)-[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺?；鵠-氨基}-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-{[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺酰基]-(3-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-{[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺酰基]-(4-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-{(4-氯-芐基)-[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺酰基]-氨基}-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-{(4-氟-芐基)-[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺酰基]-氨基)-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-{[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺?；鵠-(3-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-{[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺酰基]-(4-甲氧基-芐基)-氨基)-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺酰基)-(4-氯-芐基)-氨基]-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-氟-芐基)-氨基]-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(3-甲氧基-芐基)-氨基]-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-N-羥基-3-苯基-丙酰胺，(R)-2-{(4-氯-芐基)-[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；鵠-氨基}-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，(R)-2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺酰基]-(4-氟-芐基)-氨基}-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，(R)-2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；鵠-(3-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，(R)-2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺酰基]-(4-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，(R)-2-{(4-氯-芐基)-[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺酰基]-氨基}-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，(R)-2-{(4-氟-芐基)-[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺?；鵠-氨基}-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，(R)-2-{[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺酰基]-(3-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，(R)-2-{[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺?；鵠-(4-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，(R)-2-{(4-氯-芐基)-[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺?；鵠-氨基}-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，(R)-2-{(4-氟-芐基)-[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺?；鵠-氨基}-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，(R)-2-{[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺?；鵠-(3-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，(R)-2-{[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺?；鵠-(4-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，(R)-2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺酰基)-(4-氯-芐基)-氨基]-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，(R)-2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-氟-芐基)-氨基]-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，(R)-2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(3-甲氧基-芐基)-氨基]-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，(R)-2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-N-羥基-4-甲基-戊酰胺，2-{[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺酰基]-(3-甲氧基-芐基)-氨基)-N-羥基-乙酰胺，2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺酰基]-(4-氟-芐基)-氨基}-N-羥基-乙酰胺，2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；鵠-(3-甲氧基-芐基)-氨基)-N-羥基-乙酰胺，2-{(4-氯-芐基)-[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；鵠-氨基)-N-羥基-乙酰胺，2-{(4-氟-芐基)-[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺?；鵠-氨基)-N-羥基-乙酰胺，2-{[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺酰基]-(3-甲氧基-芐基)-氨基)-N-羥基-乙酰胺，2-{(4-氯-芐基)-[4-(3-氟-丙氧基)-苯磺?；鵠-氨基)-N-羥基-乙酰胺，2-{(4-氟-芐基)-[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺?；鵠-氨基}-N-羥基-乙酰胺，2-{(4-氯-芐基)-[4-(4-氟-丁氧基)-苯磺酰基]-氨基}-N-羥基-乙酰胺，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-氯-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺，2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺酰基]-(4-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-乙酰胺，2-{[4-(4-氟丁氧基)-苯磺?；鵠-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺，2-{[4-(4-氯丁氧基)-苯磺?；鵠-(4-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-乙酰胺，{(4-甲氧基-芐基)-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)-苯磺酰基]-氨基}-N-羥基-乙酰胺，{[4-(4-氟丙氧基)-苯磺?；鵠-(4-甲氧基-芐基)-氨基}-N-羥基-乙酰胺，[(4-丁-3-烯-1-基氧基-苯磺?；鵠-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺，2-{[4-(3-氯丙氧基)-苯磺?；鵠-吡啶-3-基甲基-氨基)-N-羥基-乙酰胺，[(4-甲氧基-芐基)-[4-丙-2-炔基氧基-苯磺?；鵠-氨基]-N-羥基-乙酰胺，[(4-甲氧基-芐基)-[4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基]-氨基]-N-羥基-乙酰胺，2-{[4-(3-氯丙氧基)-苯磺酰基]-(2，2-二甲基-丙基)-氨基-N-羥基-乙酰胺，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-咪唑-1-基-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-嗎啉-4-基-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，2-[(2-環(huán)丙基乙氧基-苯磺?；?-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，2-[(環(huán)丙基甲氧基-苯磺酰基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，2-[(3-呋喃基甲氧基-苯磺?；?-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，2-[2-(3-呋喃基)乙氧基-苯磺?；?-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，2-{[4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；鵠-(6-氟-吡啶-2-基)甲基-氨基}-N-羥基-乙酰胺，2-{[4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；鵠-(2-氟-吡啶-4-基)甲基-氨基}-N-羥基-乙酰胺，2-{[4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；鵠-(6-氟-吡啶-3-基)甲基-氨基}-N-羥基-乙酰胺，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(哌啶-4-基-甲基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(哌啶-1-基-甲基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(嗎啉-4-基-甲基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-吡咯烷-1-基)-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-(哌啶-1-基)-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-(1，2，3-三唑-2-基)-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-(四唑-1-基)-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-(1，3，4-三唑-1-基)-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-(1，2，3-三唑-1-基)-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-(吡咯-1-基)-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-二甲基氨基芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺-鹽酸鹽，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-(3-呋喃基)-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺?；?-(4-噻吩-5-基)-芐基)-氨基]-N-羥基-乙酰胺，2-[(4-丁-3-烯基氧基-苯磺酰基)-(4-嗎啉-4-基甲基-芐基)-氨基]-N-羥基乙酰胺-鹽酸鹽，2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；鵠-(4-(嗎啉-4-基甲基)-芐基)-氨基)-N-羥基-乙酰胺，2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；鵠-(喹啉-4-基甲基)-氨基}-N-羥基-乙酰胺，2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺酰基]-(咪唑-4-基甲基)-氨基}-N-羥基-乙酰胺，2-{[4-(3-氯-丙氧基)-苯磺?；鵠-(1，2，4-三唑-3-基甲基)-氨基}-N-羥基-乙酰胺，和它們的可藥用鹽。
13.藥物組合物，其包含選擇性MMP2抑制劑或這樣的抑制劑的可藥用鹽或可藥用前藥衍生物與藥物載體。
14.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽或可藥用前藥衍生物與藥物載體。
15.治療與MMP2有關(guān)的病癥或疾病的方法，包括給需要治療的包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康倪x擇性MMP2抑制劑或選擇性MMP2抑制劑的可藥用鹽或可藥用前藥衍生物。
16.治療與MMP2有關(guān)的過度增殖性疾病的方法，包括給需要治療的包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康倪x擇性MMP2抑制劑或選擇性MMP2抑制劑的可藥用鹽或可藥用前藥衍生物。
17.治療與MMP’s有關(guān)的病癥或疾病的方法，包括給包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康臋?quán)利要求1-12任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽或可藥用前藥衍生物。
18.用于人體或動(dòng)物體治療方法中的權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽或可藥用前藥衍生物。
19.用于治療包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锬[瘤的藥物組合物，其包含抗腫瘤有效劑量的權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽或可藥用前藥衍生物與藥物載體。
20.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽或可藥用前藥衍生物在制備用于腫瘤化療的藥物組合物中的應(yīng)用。
21.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽或可藥用前藥衍生物在腫瘤化療中的應(yīng)用。
22.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽或可藥用前藥衍生物在COPD或哮喘的化療中的應(yīng)用。
23.制備式Iα-氨基異羥肟酸衍生物或其鹽或其可藥用前藥的方法， 其中R1是氫、取代或未取代的芳基、低級烷基、取代或未取代的碳環(huán)芳基-低級烷基、取代或未取代的雜環(huán)-低級烷基、取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基、取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基-低級烷基、羥基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷基-(硫基、亞磺?；蚧酋；?-低級烷基、氨基-低級烷基、或一-或二-低級烷基氨基-低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3是取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基、取代或未取代的碳環(huán)芳基、取代或未取代的雜環(huán)芳基、取代或未取代的雜環(huán)基；或低級烷基；A是未取代或被低級烷基取代的C1-C3亞烷基；q是1-5；R是C2-C7-烷基，所述烷基被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基、氰基、C3-C5-環(huán)烷基、或包含1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的取代或未取代的C3-C6-雜芳基；或者C3-C7-鏈烯基或C3-C7-炔基，所述鏈烯基或炔基分別未取代或被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、硝基、低級酰氧基、三氟甲氧基、氰基、C3-C5-環(huán)烷基、或包含1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的取代或未取代的C3-C6-雜芳基；該方法包括首先在合適的溶劑中使式II化合物 其中R、q、R1和R2如上文式I化合物中所定義，且黑色圓形平面是指該化合物結(jié)合在聚合物樹脂上，如果需要的話，該化合物中存在的游離官能團(tuán)用易于除去的保護(hù)基保護(hù)，與三苯基膦、結(jié)構(gòu)III所示醇、和偶氮二甲酸二乙酯反應(yīng)HO-A-R3(III)其中A和R3如上文式I化合物中所定義，如果需要的話，該化合物中存在的游離官能團(tuán)用易于除去的保護(hù)基保護(hù)，或者依據(jù)潛伏官能團(tuán)原理游離官能團(tuán)呈可轉(zhuǎn)化為官能團(tuán)的形式，然后將反應(yīng)產(chǎn)物從聚合物樹脂上裂解下來，如果需要的話，為了制備鹽，將所得游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)化成鹽，或者，如果需要的話，為了制備游離形式的化合物，將所得式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離形式的化合物。
24.式II化合物或其鹽 其中R、q、R1和R2如上文式I化合物中所定義，且黑色圓形平面是指該化合物結(jié)合在聚合物樹脂上，如果需要的話，該化合物中存在的游離官能團(tuán)用易于除去的保護(hù)基保護(hù)。
25.式IV化合物或其鹽 其中R、q、A、R1、R2和R3如上文式I化合物中所定義，如果需要的話，該化合物中存在的游離官能團(tuán)用易于除去的保護(hù)基保護(hù)。
26.式V化合物或其鹽 其中R、q、A、R1、R2和R3如上文式I化合物中所定義，如果需要的話，該化合物中存在的游離官能團(tuán)用易于除去的保護(hù)基保護(hù)。
27.式VIII化合物反應(yīng)或其鹽 其中R如上文式I化合物中所定義，q如上文式I化合物中所定義，且Y是鹵素，如果需要的話，該化合物中存在的游離官能團(tuán)用易于除去的保護(hù)基保護(hù)。
全文摘要
本發(fā)明描述了式(I)α－氨基異羥肟酸衍生物,其中R是C
文檔編號A61P19/02GK1368958SQ00811444
公開日2002年9月11日 申請日期2000年8月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月9日
發(fā)明者W·布雷坦斯坦, 早川謙二, 巖崎源司, 金澤孝記, 笠岡達(dá)彥, 小泉信一, 松永伸一郎, 中島元夫, 榊潤一 申請人:諾瓦提斯公司