專利名稱：具有核激素受體調節(jié)活性的有機硅化合物的制作方法
按35USC119(e)本申請要求1999年6月11日提交的序列號為60/138,731的臨時專利申請的優(yōu)先權，該臨時專利申請在此引入作為參考。
這些各種受體的氨基酸序列被很快發(fā)現(xiàn)具有同源性區(qū)域，因此使每一這種受體成為被配體調節(jié)的受體分子家族中的一員。這一家族被稱為核激素受體的甾類大家族。之所以稱為“核”是因為常發(fā)現(xiàn)這些受體高濃度存在于在細胞核中。
核激素受體之間的結構和功能關系的進一步研究表明除序列同源性外它們之間有一些共同特性。參見，例如Evans等，Science240889-895(1988)。如上所述，核激素受體能夠結合到存在于靶基因啟動子中的順式作用調節(jié)單元。糖皮質激素、雌激素、雄激素、孕激素和鹽皮質激素受體被發(fā)現(xiàn)作為同二聚體結合到構成轉化重復的特異性應答單元上。
另一類核激素受體，包括視黃素受體RAR(視黃酸受體)、甲狀腺受體、維生素D受體、過氧物酶體增殖受體和昆蟲蛻皮激素受體，作為雜二聚體結合連帶視黃素X受體(RXR)的應答單元，其被9-順視黃酸正性激活。參見Mangelsdorf等，在視黃素中的視黃素受體Biology，化學和醫(yī)學第8章(Sporn等編輯，第2版，Raven Press Ltd.1994)；Nagpal和Chandraratna，Current Pharm.Design 2295-316(1996)，其在此引入作為參考。視黃素受體RAR和RXR，象許多核激素受體一樣，有很多亞型(RARα、RARβ、RARγ和RXRα、RXRβ及RXRγ)。此外，各亞型可以不同的異構體(isoforms)存在。
另一這種受體是相對近期表征的核激素受體稱為法呢素(farnesoid)X-活化的受體(FXR)。Foreman等，Cell 81687-693(1995)已證明這一被稱為法呢素-X活化的受體(FXR)被法呢醇和相關分子活化，該參考文獻在此引入作為參考。FXR表達主要限定于肝、腸、腎上腺和腎。
與其它核激素受體一樣，F(xiàn)XR的氨基酸序列顯示一保守的DNA-結合區(qū)(DBD)和配體-結合區(qū)(LBD)。LBD包括引起配體結合、受體二聚和傳遞活化(trans activation)的亞區(qū)。另外，表達包含F(xiàn)XR(其溶合到酵母GAL4轉錄激活劑的DBD上)的LBD的嵌合蛋白的細胞不轉錄含有GAL4應答單元的報道(reporter)基因，除非FXR構建體被用另一包含RXR的二聚和配體結合亞區(qū)的蛋白共表達。這些數(shù)據(jù)表明FXR和RXR相互作用形成轉錄活性二聚體。FXR和任何其它核激素受體之間沒有發(fā)現(xiàn)相互作用。文獻同前。
最近發(fā)現(xiàn)FXR為膽汁酸合成的重要調節(jié)劑。當與合適的配體結合時，F(xiàn)XR被活化并調節(jié)Cyp7a表達的功能，因此，控制膽固醇、膽汁酸前體和甾族激素降解的關鍵步驟。參見Wang等，Molec.Cell 3543-553(May 1999)，其在此引入作為參考。
本發(fā)明的一些化合物可對一種或多種非視黃素受體的核激素受體具有活性，這些受體例如，但不限于，F(xiàn)XR、PPAR、TR、DAX、CAR。優(yōu)選地，該化合物作為FXR活性調節(jié)劑具有活性。還優(yōu)選該化合物作為其它核激素受體調節(jié)配體基本不具有活性，盡管不是必須的。
還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有核激素受體傳遞活化活性的激動劑活性、拮抗劑活性或倒轉的激動劑活性。一些本發(fā)明化合物在用報道基因作為轉錄模板的傳遞活化測定中具有RAR和/或RXR激動劑活性。
本發(fā)明的一些組合物包含作為FXR激動劑或拮抗劑具有活性的化合物，它能調節(jié)哺乳動物中血漿膽固醇的濃度。在另一實施方案中，可用FXR激動劑增加血膽固醇過少哺乳動物中膽固醇的濃度。如上所述，發(fā)現(xiàn)當被膽汁酸結合并活化時，F(xiàn)XR抑制Cyp7a表達。因此，F(xiàn)XR拮抗劑將阻止膽汁酸-引起的Cyp7a合成抑制。
本發(fā)明的核激素受體配體可以是受體激動劑、受體拮抗劑或受體倒轉的激動劑?！凹觿笔侵概潴w刺激配體-依賴性受體，使其特征活性高于無配體存在時的任何基線水平。“受體特征活性”是指直接或間接抑制或刺激基因表達，該表達受所討論的受體調控。“拮抗劑”是指配體結合受體并作為受體特征激動劑活性的競爭性或非競爭性抑制劑起作用。“倒轉激動劑”或“反轉激動劑”是指配體將結合到所討論的受體上并抑制受體活性使之低于在無受體配體時觀察到的活性。
因此，本發(fā)明涉及組合物，它包含選自式1、2、3和4的化合物或其可藥用鹽、基本上由或由選自式1、2、3和4的化合物或其可藥用鹽組成 式1 式2 式3 式4其中虛線代表鍵或沒有鍵；X為S、O、NR’，其中R’是H或1-6個碳原子的烷基，或X為(C(R1)2)n，其中R1是H或1-6個碳原子的烷基，并且n為0或1的整數(shù)；R2為氫、1-6個碳原子的低級烷基、F、Cl、Br、I、CF3、1-6個碳原子的氟取代的烷基、OH、SH、1-12個碳原子的烷氧基，或1-12個碳原子的烷基硫基、芐基氧基或C1-C12烷基芐基氧基；R3為氫、1-6個碳原子的低級烷基或氟；m為0-3的整數(shù)；o當虛線代表沒有鍵時為0-4的整數(shù)，和當虛線是鍵時為0-3的整數(shù)；R3’為氫、1-6個碳原子的低級烷基、氟或R3’為氫、1-6個碳原子的低級烷基、F或(R15)r-苯基、(R15)r-萘基或(R15)r-雜芳基，其中的雜芳基具有1-3選自O、S和N的雜原子，r是0-5的整數(shù)；R4為1-8個碳原子的烷基或苯基；Y為苯基或萘基，或選自下列的雜芳基吡啶基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基(pyrrazolyl)，所述苯基和雜芳基任選被一或兩個R2基團取代；R15獨立為H、F、Cl、Br、I、NO2、N(R8)2、NH(R8)、COR8、NR8CON(R8)2、OH、OCOR8、OR8、CN、具有1-10個碳原子的烷基、具有1-10個碳原子的氟取代的烷基、具有1-10個碳原子和1-3個雙鍵的鏈烯基、具有1-10個碳原子和1-3個三鍵的炔基、或三烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷基氧基，其中的烷基獨立具有1-6個碳原子；A為(CH2)q，其中q為0-5、具有3-6個碳原子的低級支鏈烷基、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基、具有2-6個碳原子和1-2個雙鍵的鏈烯基、具有2-6個碳原子和1-2個三鍵的炔基；B為氫、COOH、NO2、P(O)(OH)2、P(O)(OH)OR8、P(O)(OR8)2、SO2OH、SO2(OR8)、COOR8、CONR8R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低級烷基甲硅烷基，其中R7為烷基、環(huán)烷基或鏈烯基，其具有1-5個碳原子，R8為具有1-10個碳原子的烷基或三甲基甲硅烷基烷基，其中烷基具有1-10個碳原子、或具有5-10個碳原子的環(huán)烷基、或R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10獨立為氫、具有1-10個碳原子的烷基、或具有5-10個碳原子的環(huán)烷基、或苯基或低級烷基苯基，R11為低級烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基及R13為具有2-5個碳原子的二價烷基。
本發(fā)明的其它方面和實施方案包含于下列公開內容中并且權利要求總結該說明書。發(fā)明祥述本發(fā)明涉及能夠調節(jié)哺乳動物核激素受體，優(yōu)選人類RXR、RAR或FXR受體蛋白活性的組合物。
該組合物包含將與核激素受體結合的化合物，從而直接或者通過阻斷天然存在的受體配體發(fā)揮其對受體的作用的能力而影響受體的生物活性。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物也包含可藥用賦型劑或載體。本發(fā)明的組合物可包含該受體的拮抗劑、激動劑或倒轉的激動劑。優(yōu)選地，盡管并非必需，這些化合物對單一受體類型有活性，而對其它的核激素受體基本無活性。
在本發(fā)明范圍內還涉及包含可藥用組合物的組合物，其包含用于治療疾病狀態(tài)的受體激動劑、拮抗劑或倒轉激動劑。一方面，該受體是RAR激動劑，并且疾病狀態(tài)是疾病，例如痤瘡、牛皮癬、類風溫性關節(jié)炎和病毒感染。眾所周知RAR活性化合物對治療這些疾病有用。
另一方面，如本文所公開的，該組合物包括含有FXR拮抗劑的可藥用組合物。這種有效阻斷通過膽汁酸抑制膽汁酸合成的化合物將通過分解膽固醇促進膽汁酸的合成。
特別是，本發(fā)明化合物為下述通式結構的含硅有機化合物。
本發(fā)明化合物有益于用作細胞增殖和分化及脂質代謝的調節(jié)劑，特別是作為皮膚病治療劑，皮膚病，例如痤瘡、毛囊角化病、牛皮癬、鱗癬(icthyosis)、濕疹和特應性皮炎、及用于治療和預防惡性過度增生性疾病，如上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、頭和頸癌和骨髓白血病，用于逆轉和預防動脈粥樣硬化和由于neointimal過度增生導致的再狹窄，用于治療和預防其它非惡性過度增生性疾病，例如子宮內膜增生、良性前列腺肥大、增生性vitreal retinopaythy和發(fā)育不良，用于治療自身免疫疾病和免疫疾病(例如紅斑狼瘡)，用于治療慢性炎癥疾病，例如肺纖維化，用于治療和預防與脂質代謝和轉運有關的疾病，例如異常脂血癥(dyslipidemias)，高膽固醇血癥和低膽固醇血癥，用于刺激傷口愈合，用于治療干眼綜合癥(dry eye syndrome)及用于逆轉和預防陽光對皮膚的損傷作用。
在皮膚病治療中，雖然在一些情況下，例如嚴重的囊性痤瘡也可口服給藥，但一般優(yōu)選局部給藥，可用任何常用局部給藥制劑，例如溶液劑、懸浮劑、凝膠劑、軟膏劑或油膏劑等。這些局部用制劑在藥物制劑領域中有詳細描述，其舉例如，Remington’s PharmaceuticalScience，Edition 17，Mack Publishing Company，Easton，Pa。為局部應用，這些化合物也可以粉末或噴霧劑，尤其是氣霧劑的形式給藥。
如果該藥物全身給藥，可將其制成粉劑、藥丸、片劑等或制成糖漿劑或酏劑用于口服，對于靜注或腹膜內給藥，將該化合物制成可注射給藥的溶液劑和懸浮劑。在一些情況下可將這些化合物制成栓劑形式或作為持續(xù)釋放的制劑沉積于皮下，作為透皮給藥體系或者通過肌間注射給藥。
可將其它藥物加到這種局部用制劑中用于第二種目的，作為皮膚干燥治療、提供防光照；其它藥物用于治療皮膚病、防止感染、降低刺激、炎癥等。
通過給藥治療有效劑量的一種或多種本發(fā)明的化合物將有效治療皮膚病或任何其它已知的或發(fā)現(xiàn)可能通過視黃酸或法呢素受體調節(jié)劑治療的指征。治療濃度是產生逆轉或抑制特定疾病或阻止其擴大的濃度。在一些情況下，該藥物可以預防的方式用于阻止特定疾病的發(fā)作。給定的治療濃度隨疾病的不同而不同并且在一些情況下可隨要治療的疾病的嚴重程度和待治療病人的易感性而變化。因此，給定的治療濃度最后由隨時隨地由通過常規(guī)實驗確定。然而，預期在治療中，例如治療痤瘡或其它這些皮膚病，含有0.001-5％重量，優(yōu)選約0.01-1％重量的制劑常常會構成有效的治療濃度。如果全身給藥，每公斤體重每天0.01-100mg，優(yōu)選約0.1-10mg/kg在大多情況下將產生治療效果。
結合試驗用經典的競爭試驗程序進行，其中首先將克隆受體RAR和RXR分子用放射性標記的全反式視黃酸(RAR)或放射性標記的9-順視黃酸(RXR)負載，然后測定隨測試化合物濃度升高釋放的放射性的量。測試的典型的化合物具有下列結構 這些化合物分別被命名為AGN192192、AGN192337、AGN192294、AGN192295和AGN192452。EC50表示能夠給出受體基因最大轉錄50％的測試化合物的濃度；KD50表示50％的化合物與受體結合時測試化合物的濃度。NT表示在特定試驗中未測定的那些點。結果如下
這些結果表明，在這些試驗中測試化合物能夠刺激報道基因表達的受體-介導的活化。
下列實施例詳細描述如何制備本發(fā)明化合物。本領域的技術人員將意識到用這些受體激動劑的結構(例如在上述實施例1測試的那些)可選擇一種或多種共同特點用于其它FXR激動劑的分子模型設計中。類似地，如果給出受體激動劑如上述那些的結構，有關將受體激動劑轉變成拮抗劑的的修飾類型大多為已知的。的確，對受體激動劑的修飾已經用于拮抗劑的設計中并使視黃素受體激動劑倒轉。參見，例如U.S.Patent 5,776,699，其在此引入作為參考。由于激動劑結合到核激素的LBD上發(fā)揮其作用，這樣已知激動劑的修飾以產生受體拮抗劑一般包括保留與激動劑相同的一般結構(這樣使拮抗劑仍然結合受體)并加進稍微“大體積”的基團以阻止受體與結合化合物之間的特異性相互作用，這種相互作用導致受體活性的活化。
因此，在本發(fā)明中，人們或本領域的普通技術人員預計拮抗劑或倒轉的激動劑具有類似上述激動劑的結構。例如，一種拮抗劑將含有一種或多種選自，但不限于和對于AGN192337，在環(huán)己基部分，尤其是在環(huán)的最高的位置上加進一酰基(相應于式1-4，見下文)；在甲硅烷基部分加進鏈長多于兩個碳原子的烷基或芳基，和在三甲基甲硅烷基的右邊的不飽和雙鍵碳上加進一芳基。其它的這種修飾對本領域的技術人員是顯而易見的，并包括在實施例2和總結本說明書的權利要求中。
除非另有說明，在一般低級烷基的情況下，低級烷基指上述定義的烷基寬定義中具有1-6個碳原子的烷基，含有3到6個碳原子的低級支鏈烷基和環(huán)烷基。
低級鏈烯基類似地定義為，對于一般低級鏈烯基具有2到6個碳原子，和對于支鏈和環(huán)低級烯基具有3到6個碳原子。低級炔基也被類似定義，對于一般的低級炔基具有2到6個碳原子，對于支鏈低級炔基具有4到6個碳原子。
本文所用術語“酯”是指并包括落在有機化學中傳統(tǒng)所用的術語的定義中的任何化合物。它包括有機酸酯和無機酸酯。在式1、2、3或4中的B為-COOH時，該術語包括用醇或硫醇，優(yōu)選具有1-6個碳原子的脂肪醇處理這樣官能團衍生得到的產物。當酯是由其中B為-CH20H的化合物衍生時，該術語包括由能成酯的有機酸，包括基于磷和基于硫的酸衍生的化合物，或者式-CH2OCOR11化合物，其中R11為任何取代的或未取代的脂肪族、芳香族、雜芳族或脂肪芳香族基團，優(yōu)選脂肪族部分具有1-6個碳原子。
術語“合成化合物”是指哺乳動物中一般不存在的有機化合物，特別地，合成化合物是指除外天然存在的膽汁酸。
除非在本申請中另有說明，優(yōu)選的酯是從十個或少于十個碳原子的飽和的脂肪醇或酸，或5到10碳原子的環(huán)狀的或飽和的脂肪族的環(huán)醇或酸衍生的。特別優(yōu)選的脂肪族酯是由低級烷酸和醇衍生的那些。苯基或低級烷基苯基酯也是優(yōu)選的。
酰胺具有有機化學中該術語的傳統(tǒng)含義。在這種情況下，它包括未取代的酰胺和所有脂肪族的和芳香族的單-和二取代的酰胺。除非在本申請中另有說明，優(yōu)選的酰胺是由10個或少于10個碳原子的飽和的脂肪族基團或5-10個碳原子的脂環(huán)族或飽和的脂肪-脂環(huán)基團衍生得到的單-和二取代的酰胺。特別優(yōu)選的酰胺是由取代的和未取代的低級烷基胺衍生得到的那些。同樣優(yōu)選的是由取代的和未取代的苯基或低級烷基苯基胺衍生得到的單-和二取代的酰胺。未取代的酰胺也是優(yōu)選的。
縮醛和縮酮包括式-CK的基團，其中，K是(-OR)2。這里，R為低級烷基。K也可以是-OR7O-，其中R7是2-5個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基。
在本發(fā)明中對于任何具有能形成鹽的官能團，例如酸官能團的化合物都可制備可藥用鹽?？伤幱名}是保持母體化合物活性且對給藥的個體在給藥前后不產生有害或不適宜作用的任何鹽。
可藥用鹽可由有機或無機堿衍生得到，該鹽可以是單或多價離子，特別重要的是無機離子，鈉、鉀、鈣和鎂離子。有機鹽可與胺，特別是銨鹽，例如單-，二-和三烷基胺或乙醇胺形成的鹽。也可以是與咖啡因、氨丁三醇和類似分子形成的鹽。如果存在一個足夠堿性以形成酸加成鹽的氮，則可以與任何無機或有機酸或烷基化試劑，例如碘甲烷形成鹽，優(yōu)選的鹽是與無機酸例如鹽酸、硫酸或磷酸形成的鹽。也可應用大量有機酸，例如單-、二-或三-酸中的任何一種。
很多本發(fā)明化合物具有反和順(E和Z)異構體，取代基相對于雙鍵的特定取向在各自化合物的命名中表明，和/或通過結構式中取代基相對于雙鍵的取向特別表明。除非特別指明，本發(fā)明包括反和順式異構體。如果化學命名指明特定的異構體，命名的目的是控制畫出的模糊的結構或表示不同的異構體。
本發(fā)明的一些化合物可能含有一個或多個手性中心，因此可存在對映異構和非對映異構形式。本發(fā)明的范圍本身包括所有異構體，以及順和反異構體混合物、非對映異構體混合物和對映異構體(光學異構體)的外消旋混合物。
關于式1、2、3和4中的符號Y，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的Y是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或呋喃基的那些。更優(yōu)選的是其中的Y是苯基的化合物。至于涉及Y(苯基)和Y(吡啶基)基團上的取代，優(yōu)選的是其中的苯基為1，4(對位)-取代的和其中的吡啶環(huán)是2，5-取代的化合物。(在“吡啶”的2-位取代的命名相當于在“煙酸”6-位取代的命名)。本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，在Y基團上沒有R2取代基。
優(yōu)選的化合物的A-B基團是(CH2)qCOOH或(CH2)q-COOR8，其中R8如上定義。更優(yōu)選q為0和R8是低級烷基或(三烷基甲硅烷基)乙基(或烷基)或(三甲基甲硅烷基)乙基，且更優(yōu)選R8為氫。其中A-B基團是CH2OH的化合物也是優(yōu)選的。
關于式1和3中的基團X，在優(yōu)選的本發(fā)明化合物中X是O(苯并二氫吡喃或苯并吡喃化合物)，或者X代表C(R1)2(四氫萘或二氫萘衍生物)。更優(yōu)選C(R1)2的R1為甲基。
R2優(yōu)選為氫或低級烷基，更優(yōu)選為甲基且R2優(yōu)選在四氫萘或二氫萘部分的3-位，和優(yōu)選在苯并二氫吡喃、苯并吡喃、硫代苯并二氫吡喃、硫代苯并吡喃、二氫或四氫喹啉部分的8-位。如果R2不是氫，則優(yōu)選只有一個R2取代基在稠環(huán)的芳香部分。
R3優(yōu)選為氫或甲基。本發(fā)明稠環(huán)中非芳香部分最優(yōu)選取代，當在式1和3中的虛線代表沒有鍵時優(yōu)選為在6或8位一對二甲基，或當X為雜原子時在6和8位各一對二甲基，且當稠環(huán)是四氫萘時，成對的二甲基在5和8位，和當稠環(huán)是二氫萘時，成對的二甲基在5-位。當虛線表示一條鍵時，R3優(yōu)選為(R15)r-苯基、(R15)r-萘基，或(R15)r-雜芳基，更優(yōu)選為(R15)r-苯基，或(R15)r-噻吩基且R15優(yōu)選為烷基。如本文所代表的，雙環(huán)結構的編號如下述。
在目前優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，含硅取代基優(yōu)選連接在苯并二氫吡喃、苯并吡喃、硫代苯并二氫吡喃、硫代苯并吡喃、四氫喹啉或二氫喹啉核的6位且連接在四氫萘或二氫萘核的2位。
本發(fā)明特定化合物的舉例公開于表1中，參考如下描述的式5和6及其通過目前優(yōu)選的合成方法的制備 式5
式6表1
本發(fā)明化合物可通過在反應路線1、1a和反應路線2中表示的一般化的合成路線合成。
對于反應路線1和1a，公開了合成式3的本發(fā)明化合物目前優(yōu)選的合成路線。根據(jù)路線1，式7的溴代芳基甲基醇化合物為原料，在式7中符號Y和R2如在式1-4中所定義。用于合成本發(fā)明目前優(yōu)選的典型化合物的式7化合物的實例是4-溴芐基醇和(5-溴噻吩-2-基)-甲基醇。其它實例是3-溴芐基醇、(6-溴吡啶-3-基)甲基醇和(5-溴呋喃-2-基)甲基醇。這些原料或可商購或可容易地按照化學文獻制得。式7的醇與在伯醇基上引入保護基的試劑反應。用于引入保護基且用于合成目前本發(fā)明優(yōu)選的化合物的合適試劑是在反應路線1中示出的叔丁基二苯基甲硅烷基氯。與叔丁基二苯基甲硅烷基氯(在堿存在下進行)反應的產物是式8的(溴代芳基)甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚。 反應路線1 反應路線1a式8的(溴代芳基)甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚與(三甲基甲硅烷基)乙炔在氯化雙(三苯基膦)鈀(II)催化劑、碘化亞銅(I)和合適的堿例如三乙胺存在下反應。后者溴代芳基化合物與(三甲基甲硅烷基)乙炔在鈀絡合物催化劑存在下的偶聯(lián)反應本身是本領域已知的并描述在例如美國專利5,663,347和5,808,083，其說明書明確引入本文作為參考。與(三甲基甲硅烷基)乙炔的偶聯(lián)產物是式9的((三甲基甲硅烷基)乙炔基芳基)甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚。
對于反應路線1a，原料是式13的溴代芳基化合物，其中的符號Y、R2、A和B也如式1-4所定義。式13原料化合物的實例是4-溴苯甲酸乙酯、6-溴煙酸乙酯、2-溴噻吩-3-甲酸乙酯和2-溴呋喃-3-甲酸乙酯。這些化合物和溴代芳基酯類似物可容易地按照化學文獻制得。式13的溴代芳基化合物與(三甲基甲硅烷基)乙炔按在反應路線1中描述的方式反應得到式14的(三甲基甲硅烷基)乙炔基芳基化合物。當然，對本領域的技術人員顯而易見的是代替溴代衍生物在式7和式13化合物中也可用碘代衍生物。
在路線1和1a所示的反應系列的下一步，式9(路線1)或式14(路線1a)的(三甲基甲硅烷基)乙炔基芳基化合物與雙(環(huán)己基)甲硼烷反應，雙(環(huán)己基)甲硼烷是由甲硼烷甲基硫化物與兩當量的環(huán)己烯在醚類溶劑例如四氫呋喃(THF)中反應制得。在反應路線中示出的雙(環(huán)己基)甲硼烷與式9(路線1)或式14(路線1a)中的(三甲基甲硅烷基)乙炔基芳基化合物反應形成中間體加合物。在四(三苯基膦)鈀(O)存在下于醚類溶劑，例如THF中該加合物與式10的溴代芳基化合物反應。式10的溴代(或碘代)芳基化合物與該加合物的偶聯(lián)典型在惰性(氬)氣氛、回流條件下進行。然后向反應混合物中加入堿(NaOH)和過氧化氫得到路線1a中式15的(三甲基甲硅烷基)乙烯基產物。按照路線1偶聯(lián)反應的產物仍包含二苯基-叔丁基甲硅烷基保護基，該保護基用氟化四丁基銨處理得到式11的(三甲基甲硅烷基)乙烯基)芳基甲基醇衍生物。
用于偶合反應的式10的稠環(huán)狀的溴芳基化合物可按化學科技或專利文獻制得，或者可由普通技術人員按類似于科技或專利文獻的合成方法制得。用于制備本發(fā)明目前優(yōu)選的化合物所用的式10化合物的實例是2-溴-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘、2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘和6-溴-2，2，4，4-四甲基苯并二氫吡喃。此外的實例是6-或7-溴-4，4-二甲基苯并二氫吡喃、6-或7-溴-4，4-二甲基二氫苯并噻喃和2-或3-溴代四氫喹啉衍生物，其可按照美國專利5,348,972、5,053,523和5,877,207的說明制得，這些專利的說明書在此引入作為參考。此外的實例是美國專利5,278,318、5,407,937和5,407,937描述的2-烷基和/或4-烷基取代的二氫苯并噻喃，其也在6-位被溴取代。美國專利5,346,585描述了在7-位被溴取代的2-烷基和/或4-烷基取代的二氫苯并噻喃。美國專利5,324,744、5,348,975和5,346,585描述了在7-位被溴取代的2-烷基和/或4-烷基取代的苯并二氫吡喃。美國專利5,348,972描述了在2-位被溴取代的4-烷基取代的四氫喹啉化合物。美國專利5,278,318、5,324,744、5,346,585、5,348,975和5,407,937的說明書也特意引入本文作為參考。
其中虛線表示一條鍵和特別是那些其中虛線表示一條鍵且R3’取代基為芳基或雜芳基的式10的稠環(huán)狀溴芳基化合物可由相應的溴化的苯并二氫吡喃-4-酮、二氫苯并噻喃-4-酮、四氫喹啉-4-酮和四氫萘酮衍生物通過如下方法得到先由氧代官能化形成(三氟甲基)磺?；趸苌?，然后類似于美國專利5,877,207中的描述與(有機金屬)衍生物反應引入R3’基團。或者，其中虛線表示一條鍵和R13取代基為芳基或雜芳基的本發(fā)明化合物可由相應的在苯并二氫吡喃、二氫苯并噻喃或四氫喹啉的4-位，和在四氫萘核的8-位包括氧代官能團的(三甲基甲硅烷基)乙烯基衍生物制得。類似于美國專利5,877,207的說明，這些反應也通過(三氟甲基)磺?；趸虚g體進行。
再回到反應路線1，式11的伯醇衍生物是本發(fā)明范圍內的化合物，具體是在式3的范圍內。該伯醇可被氧化成酯，例如，如在路線1中所示，通過用二氧化錳處理，其首先將伯醇氧化成醛，然后用二氧化錳和氰化鈉在醇中處理該醛得到式12的乙基酯衍生物。通過本領域已知的方法可將反應路線1中式11和12化合物和反應路線1a中式15化合物轉化為本發(fā)明的其它化合物。這作為轉化成“同系物和衍生物”表示于反應路線1和1a中，并且這里標識的轉化主要是指分子式中標為A-B的基團的反應。在這些和相關的反應中可應用下列已知的和發(fā)表的一般原理及合成方法。
羧酸一般通過在合適醇的溶液中，在酸催化劑，例如氯化氫或氯化亞砜存在下回流酯化。或者，該羧酸可與合適的醇在二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)存在下縮合?？赏ㄟ^常規(guī)手段得到并純化該酯?？s醛和縮酮易于通過在March的“AdvancedOrganic Chemistry”，第二版，McGraw-Hill Book Company，第810頁)中描述的方法制得。醇、醛和酮都可通過已知方法，例如在McOmie，P1enum Publishing Press，1973和Protecting Groups，Ed.Greene，John Wiley & Sons，1981中描述的方法分別形成醚和酯、縮醛或縮酮進行保護。
由本發(fā)明化合物衍生的酸和鹽可容易地由相應的酯得到。用堿金屬堿的堿性皂化將得到酸。例如，可將本發(fā)明的酯溶于極性溶劑，例如鏈烷醇，優(yōu)選在惰性氣氛于室溫下，用三摩爾過濾的堿，例如氫氧化鋰或氫氧化鉀處理。在15-20小時的延長時間期間攪拌該溶液，冷卻，酸化并通過常規(guī)手段得到水解物。
由相應的酯或羧酸，按本領域已知的任何適當?shù)孽；椒缮甚０?。制備這些化合物的一種方法是將酸轉化成酰氯，然后用氫氧化銨或合適的胺處理該化合物。例如，在室溫下，用堿的醇溶液，例如KOH的乙醇溶液(約10％摩爾過量)處理該酯30分鐘。除去溶劑并用有機溶劑，例如乙醚處理殘余物，用二烷基甲酰胺，然后用10-倍過量的草酰氯處理。所有這些均在-10-10℃的適度降低的溫度下進行。然后在低溫下攪拌最后提到的溶液1-4小時，優(yōu)選2小時。除去溶劑得到殘余物，將其用惰性有機溶劑例如苯處理，冷卻至約0℃并用濃的氫氧化銨處理，在低溫下攪拌所得混合物1-4小時。通過常規(guī)方法得到產物。
通過用氯化亞砜或其它方法(J.March，“Advanced OrganicChemistry”，第二版，McGraw-Hill Book Company)將相應的酸轉化成酰氯，然后用硼氫化鈉還原酰氯(March，同上，第1124頁)得到相應的醇。或者，可用氫化鋁鋰在低溫下還原酯。在Williamson反應條件(March，同上，第357頁)下用合適的烷基鹵烷基化這些醇得到相應的醚。通過與合適的酸，在酸催化劑或二環(huán)己基碳化二亞胺和二甲基氨基吡啶存在下可將這些醇轉化成酯。
由相應的伯醇，用溫和的氧化劑，例如重鉻酸吡啶鎓在二氯甲烷中(Corey，E.J.，Schmidt，G.，Tet.Lett.，399，1979)或二甲亞砜/草酰氯在二氯甲烷中(Omura，K.，Swern，D.，Tetrahedron，1978，34，1651)可制備醛。
用烷基格氏試劑或類似試劑處理相應的醛，然后氧化可由相應的醛制得酮。
用在March，同上，第810頁中描述的方法，由適當?shù)娜┗蛲芍苽淇s醛或縮酮。
按照式4的本發(fā)明化合物可類似于反應路線1和1a的合成路線制備。為了得到這些本發(fā)明化合物，用鹵代苯衍生物，例如溴苯，碘苯(或其其中取代基為R2的衍生物)與式9(路線1)或式14(路線1a)的(三甲基甲硅烷基)乙炔基芳基化合物反應。
對于反應路線2，描述了制備式1本發(fā)明化合物的合成路線。 反應路線2 反應路線2(續(xù))用于反應路線2的原料是式10稠合的環(huán)狀溴代芳基化合物，其已在反應路線1和1a相關部分中描述過。如路線2所示，將式10的溴代芳基化合物轉化成有機金屬，優(yōu)選轉化成有機鋰試劑。溴(或如果用碘代芳基試劑時為碘)與鋰的交換是在本領域常規(guī)實踐的條件下進行的，典型是用兩當量的叔丁基鋰，在醚類試劑(THF)中，典型在-78°F的低溫下進行。然后，得到的式16的稠環(huán)狀的芳基鋰試劑與式17的二烷基二氯硅烷、烷基苯基二氯硅烷或二苯基二氯硅烷試劑反應。式17中的R4基團具有與在式1-4中相應部分相同的定義。所述二烷基二氯硅烷、烷基苯基二氯硅烷或二苯基二氯硅烷試劑是可商購的，或可按本領域普通技術人員已知方法制備。
如在反應路線2所示，式10的溴芳基化合物與(R4)2SiCl2試劑生成式18的芳基二烷基氯硅烷。后者一般不分離，而直接用于與式19的有機鋰化合物反應，其也可通過由上述反應路線1描述的式8的(溴芳基)甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚的溴-鋰交換制備。該式19的(芳基)甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚鋰在與式18的試劑反應之前一般也不分離。這通過在反應路線中將式18和19的試劑置于大方括號中表明。
式18的芳基二烷基氯硅烷和式19的(芳基)甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚鋰試劑的反應產物是式20的二芳基硅烷化合物，其在伯醇官能團上仍然具有叔丁基二苯基甲硅烷基保護基。這可用氟化四丁基銨處理除去，并且得到的伯醇可類似于反應路線1中描述的反應被氧化成酯(式21)。式21的二芳基硅烷化合物在本發(fā)明的范圍內，具體在式1的范圍內，并且可如上所述被轉化成上述的其它類似物和衍生物。這種轉化特別優(yōu)選的步驟是用堿皂化酯得到本發(fā)明的游離羧酸(或其鹽)。
式2的二芳基硅烷化合物可按類似于式1的二芳基硅烷化合物的制備方法制備。在這一合成路線中的原料是鹵代的苯衍生物，例如溴代苯、碘代苯或者是其其中的取代基為R2的取代衍生物。
反應路線3和4舉例說明一些本發(fā)明化合物實例的合成。在這兩條路線中舉例說明的合成方法在下述題為“具體化學實施例”部分詳細描述。
具體化學實施例4-溴芐基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物1)將叔丁基二苯基甲硅烷基氯(10.4mL，40.1mmol)加到4-溴芐基醇(5.0g，26.7mmol)和50mL二氯甲烷的溶液中。用三乙基胺(3.72mL，26.7mmol)和(二甲基氨基)吡啶(163mg，1.34mmol)處理該溶液并在在室溫下攪拌過夜。該溶液用300mL二氯甲烷稀釋并用50mL10％HCl洗滌。分層，水層用50mL二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，過濾并在真空下除去溶劑，殘余物硅膠柱(6@X 2@)過濾，用97％己烷/乙酸乙酯洗脫。除去溶劑后，將殘余物在真空(3torr)下加熱到170℃ 1小時以除去低沸雜質，剩下標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·1.09(s，9H)，4.70(s，2H)，7.20(d，2H，J＝7.9Hz)，7.35-7.45(m，8H)，7.65(ds重疊，4H)。4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]芐基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物2)在高真空下用火焰干燥25mL圓底燒瓶，通過通入干燥的氬氣破壞真空并將燒瓶冷卻到室溫。將2.0g(4.70mmol)4-溴芐基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物1)、2.0mL(14.1mmol)(三甲基甲硅烷基)乙炔和16.5mL三乙基胺加到燒瓶中。用氬氣吹掃溶液15分鐘并加入氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(83mg，0.12mmol)和碘化亞銅(I)(22mg，0.12mmol)并在室溫下攪拌該溶液3天。將該溶液倒入含有水和乙醚的分液漏斗中。將層分離并用乙醚萃取水層3次，合并的醚層用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。殘余物經蒸餾(bp＝180°B 185 ℃，1torr)得到標題化合物。
PNMR(300MHz，CDCl3)·0.23(s，9H)，1.09(s，9H)，4.73(s，2H)，7.23(d，2H，J＝7.9Hz)，7.31-7.45(m，8H)，7.65(ds重疊，4H)。(Z)-4-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]芐基醇(化合物3)通用方法A在高真空下用火焰干燥帶有回流冷凝器的25mL三頸圓底燒瓶。向燒瓶中通入干燥氬氣(3x)破壞真空并冷卻至室溫。向燒瓶中加入0.5mL(1.0mmol)的甲硼烷-甲基硫化物和THF(0.3mL)并冷至0℃。用0.20mL(2mmol)的環(huán)己烯處理該溶液并在0℃攪拌1小時。加入純的4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]芐基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物2，443mg，1mmol)并在15分鐘后將溶液溫至室溫并攪拌2.25小時。在另一個燒瓶中制備四(三苯基膦)鈀(O)(58mg，0.05mmol)和2-溴-3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氫萘(1.26g，4.5mmol)在5mL THF中的溶液，用氬氣吹掃該溶液10分鐘。在高真空下除去第一個燒瓶中的溶劑，將殘余物溶于1mL THF和1mL 2MNaOH水溶液中并用氬氣吹掃所得溶液10分鐘。將1mL第二燒瓶中的等分溶液加到第一個燒瓶中，并在避光條件下回流反應5小時。將反應冷至室溫并用2M NaOH(1mL)和30％過氧化氫(0.4mL)處理。將該溶液倒到含有水和戊烷的分液漏斗中，將層分離，水層用戊烷萃取3次。合并的有機層用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。殘余物部分經硅膠色譜純化(99∶1，己烷∶乙酸乙酯)。合并后面的級分并減壓濃縮。將殘余物(203mg)溶于3.2mL THF中并用313mg吸附在硅膠上的氟化四丁基銨(Tbaf)(每克1.6mmol氟化物)處理。在室溫下攪拌該懸浮液5小時，然后用乙醚洗滌硅膠，分離出的乙醚萃取物用硫酸鎂干燥，過濾后在減壓除去溶劑，殘余物經硅膠色譜純化(4∶1，己烷∶乙酸乙酯)得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)-0.10(s，9H)，1.29(s，12H)，1.68(s，4H)，2.24(s，3H)，4.72(s，2H)，6.87(s，1H)，7.07(s，1H)，7.17(s，1H)，7.35(s，4H)。(Z)-4-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物4) 通用方法B將二氧化錳(265mg，2，96mmol)加到(Z)-4-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]芐醇(化合物3，60mg，0.15mmol)和3.65mL己烷的溶液中。在室溫下攪拌該溶液16小時，過濾出二氧化錳并在真空下除去己烷。將殘余物溶于2mL乙醇中并用氰化鈉(37.5mg，0.77mmol)和乙酸(13.7mg，0.23mmol)處理。15分鐘后，用265mg(3.0mmol)二氧化錳處理該溶液，在室溫下攪拌該懸浮液6小時并經過濾除去二氧化錳。將該溶液倒到含有水和乙醚的分液漏斗中，將層分離，水層用乙醚萃取3次。合并的有機層用鹽水洗滌一次并用硫酸鎂干燥，在減壓下除去溶劑，殘余物經硅膠色譜(97∶3，己烷∶乙酸乙酯)純化得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)-0.11(s，9H)，1.28(s，12H)，1.41(t，3H，J＝7.1Hz)，1.68(s，4H)，2.23(s，3H)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，6.86(s，1H)，7.08(s，1H)，7.17(s，1H)，7.41(d，2H，J＝8.5Hz)，8.03(d，2H，J＝8.5Hz)。(Z)-4-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苯甲酸(化合物5)通用方法C向(Z)-4-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物4，0.034g，0.076mmol)和2mL乙醇的溶液中加入1N KOH(0.5mL)溶液。將所得溶液在50℃浴上加熱直到通過薄層色譜判斷水解反應完成。將該溶液冷至室溫，用水稀釋并用1∶1的乙醚∶己烷溶液洗滌，將層分離，水層用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取產物3次。合并的有機萃取物用鹽水洗滌并用MgSO4干燥、過濾并在真空下除去溶劑得到白色固體標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·-0.09(s，9H)，1.28(s，12H)，1.68(s，4H)，2.24(s，3H)，6.86(s，1H)，7.08(s，1H)，7.18(s，1H)，7.46(d，2H，J＝8.1Hz)，8.11(d，2H，J＝8.1Hz)。(Z)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]芐醇(化合物6)按照通用方法A，使4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]芐基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物2，0.89g，2.0mmol)和2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(0.60g，2.25mmol)偶合得到標題化合物。2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘可按在J.Med.Chem.342930-41(1994)描述的方法制備。其戊甲基衍生物可按同樣的方法制備。PNMR(300MHz，CDCl3)-0.05(s，9H)，1.30(s，6H)，1.32(s，6H)，1.70(s，4H)，4.72(s，2H)，6.97(dd，1H，J＝2.0，8.1Hz)，7.10(d，1H，J＝2.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.1Hz)，7.28(s，1H)，7.33(s，4H)。(Z)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物7)按照通用方法B，將(Z)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]芐醇(化合物6，0.50g，1.3mmol)氧化得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·-0.05(s，9H)，1.29(s，6H)，1.31(s，6H)，1.41(t，3H，J＝7.1Hz)，1.69(s，4H)，4.39(d，2H，J＝7.1Hz)，6.95(dd，1H，J＝2.0，8.1Hz)，7.09(d，1H，J＝2.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.1Hz)，7.27(s，1H)，7.38(d，2H，J＝8.3Hz)，8.02(d，2H，J＝8.3Hz)。(Z)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苯甲酸(化合物8)按照通用方法C，將(Z)-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物7，0.205g，0.47mmol)水解得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)-0.04(s，9H)，1.29(s，6H)，1.32(s，6H)，1.70(s，4H)，6.97(dd，1H，J＝2.0，8.1Hz)，7.09(d，1H，J＝2.0Hz)，7.25(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29(s，1H)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz)，8.09(d，2H，J＝8.1Hz)。4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物9)在高真空下用火焰干燥可再密封管，通過通入干燥氬氣破壞真空并將燒瓶冷至室溫。向燒瓶中加入5.0g(18.1mmol)4-溴苯甲酸乙酯，7.7mL(54.3mmol)(三甲基甲硅烷基)乙炔和65mL二乙胺。用氬氣吹掃該溶液15分鐘并加入氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(320mg，0.45mmol)和碘化亞銅(I)(87mg，0.45mmol)，將管密封并在55℃下攪拌該溶液3天。將該溶液倒入含有水和乙醚的分液漏斗中，將層分離并用乙醚萃取水相3次。合并的乙醚層用鹽水洗滌一次并用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，殘余物經硅膠色譜純化(95∶5，己烷∶乙酸乙酯)得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.26(s，9H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，4.36(q，2H，J＝7.1Hz)，7.51(d，2H，J＝8.6Hz)，7.97(d，2H，J＝8.6Hz)。(Z)-4-[2-(2，2，4，4-四甲基苯并二氫吡喃-6-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物10)按照通用方法A，將4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯甲酸乙酯(化合物9，0.51g，2.0mmol)和6-溴-2，2，4，4-四甲基苯并二氫吡喃(0.57g，2.25mmol)偶聯(lián)得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·-0.06(s，9H)，1.36(s，6H)，1.37(s，6H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.85(s，2H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，6.75(d，1H，J＝8.3Hz)，6.94(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，7.07(s，1H)，7.26(d，1H，J＝2.3Hz)，7.38(d，2H，J＝7.9Hz)，8.02(d，2H，J＝7.9Hz)。(Z)-4-[2-(2，2，4，4-四甲基苯并二氫吡喃-6-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基苯甲酸(化合物11)按照通用方法C，將(Z)-4-[2-(2，2，4，4-四甲基苯并二氫吡喃-6-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物10，0.48g，1.1mmol)水解得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·-0.04(s，9H)，1.37(s，6H)，1.39(s，6H)，1.86(s，2H)，6.76(d，1H，J＝8.3Hz)，6.94(dd，1H，J＝2.2，8.3Hz)，7.09(d，1H，J＝2.2Hz)，7.29(s，1H)，7.44(d，2H，J＝8.2Hz)，8.11(d，2H，J＝8.2Hz)。(5-溴噻吩-2-基)甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物12)將叔丁基二苯基甲硅烷基氯(7.8mL，30.1mmol)加到5-溴(噻吩-2-基)甲醇(4.9g，25.1mmol)和9.7mL二甲基甲酰胺的溶液中。該溶液用咪唑(4.29g，62.8mmol)處理并在室溫下攪拌過夜。該溶液用乙醚稀釋并用2％HCl水溶液洗滌，將層分離，水相用乙醚萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并過濾，在真空下除去溶劑，殘余物經硅膠色譜純化(己烷)得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·1.10(s，9H)，4.80(s，2H)，6.56(d，1H，J＝2.4Hz)，6.88(d，1H，J＝2.4Hz)，7.38-7.50(m，8H)，7.70(m，4H)。5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩-2-基甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物13)在高真空下用火焰干燥圓底燒瓶，通過通入干燥氬氣破壞真空并將燒瓶冷至室溫。向燒瓶中加入2.16g(5.0mmol)(5-溴噻吩-2-基)甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物12)、2.12mL(15mmol)(三甲基甲硅烷基)乙炔和17.5mL三乙胺。用氬氣吹掃該溶液15分鐘并加入氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(88mg，0.125mmol)和碘化亞銅(I)(24mg，0.125mmol)，并在室溫下攪拌該溶液3天。將該溶液倒入含有水和乙醚的分液漏斗中，將層分離并用乙醚萃取水層3次。合并的乙醚層用鹽水洗滌一次并用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，殘余物經硅膠色譜(己烷)純化得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.25(s，9H)，1.08(s，9H)，4.83(s，2H)，6.63(d，1H，J＝3.8Hz)，7.06(d，1H，J＝3.8Hz)，7.41(m，8H)，7.68(ds重疊，4H)。(Z)-5-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]噻吩-2-基甲基醇(化合物14)按照通用方法A，將5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩-2-基甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物13，0.75g，1.8mmol)和2-溴-3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氫萘(0.45g，1.67mmol)偶聯(lián)得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.2(s，9H)，1.42(s，6H)，1.43(s，6H)，1.83(s，4H)，2.34(s，3H)，4.95(s，2H)，6.97(s，1H)，7.04(s，2H)，7.19(s，1H)，7.21(s，1H)。(Z)-5-[2-(3.5.5.8.8-戊甲基-5.6.7.8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基噻吩-2-甲酸乙酯(化合物15)按照通用方法B，將(Z)-5-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]噻吩-2-基甲基醇(化合物14，0.088g，0.213mmol)氧化得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·-0.029(s，9H)，1.26(s，6H)，1.27(s，6H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.67(s，4H)，2.17(s，3H)，4.35(q，2H，J＝7.1Hz)，6.80(s，1H)，7.00(d，1H，J＝3.8Hz)，7.02(s，1H)，7.06(s，1H)，7.69(d，1H，J＝3.8Hz)。(Z)-5-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]噻吩-2-甲酸(化合物16)按照通用方法C，將(Z)-5-[2-(3，5，5，8，8-戊甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]噻吩-2-甲酸乙酯(化合物15，0.050g，0.11mmol)水解得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.04(s，9H)，1.26(s，6H)，1.27(s，6H)，1.67(s，4H)，2.18(s，3H)，7.02(s，1H)，7.04(s，1H)，7.05(d，1H，J＝4.1Hz)，7.26(s，1H)，7.79(d，1H，J＝4.1Hz)。(Z)-5-[2-(5，5.8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]噻吩-2-基甲醇(化合物17)按照通用方法A，將5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩-2-基甲基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物13，0.75g，1.8mmol)和2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(0.46g，1.62mmol)偶聯(lián)得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.2(s，9H)，1.42(s，6H)，1.43(s，6H)，1.83(s，4H)，4.95(s，2H)，6.97(s，1H)，7.04(s，2H)，7.19(s，1H)，7.21(s，1H)。(Z)-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]噻吩-2-甲酸乙酯(化合物18)按照通用方法B，將(Z)-5-[2-(3，5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]噻吩-2-基甲醇(化合物17，0.30g，0.753mmol)氧化得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·-0.029(s，9H)，1.26(s，6H)，1.27(s，6H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.67(s，4H)，4.35(q，2H，J＝7.1Hz)，6.80(s，1H)，7.00(d，1H，J＝3.8Hz)，7.02(s，1H)，7.06(s，1H)，7.69(d，1H，J＝3.8Hz)。(Z)-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7.8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基噻吩-2-甲酸(化合物19)按照通用方法C，將(Z)-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烯基]噻吩-2-甲酸乙酯(化合物18，0.125g，0.284mmol)水解得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.04(s，9H)，1.26(s，6H)，1.27(s，6H)，1.67(s，4H)，7.02(s，1H)，7.04(s，1H)，7.05(d，1H，J＝4.1Hz)，7.26(s，1H)，7.79(d，1H，J＝4.1Hz)。4-[二乙基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]甲硅烷基芐醇(化合物20)在-78℃下，向2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(1.34g，5.0mmol)的6.9mL THF溶液中加入正丁基鋰(1.6M，3.13mL，5.0mmol)。10分鐘后，通過導管將該溶液加到B78℃的二乙基二氯硅烷(0.61mL，5.0mmol)和THF(4.4mL)的溶液中并繼續(xù)攪拌1小時。在-78℃下，向含有4-溴芐基叔丁基二苯基甲硅烷基醚(化合物1，3.19g，7.5mmol)和THF(2mL)的第二個燒瓶中加入正丁基鋰(1.6M，4.69mL，7.5mmol)。10分鐘后，將第二個燒瓶中的物料通過導管加到第一個燒瓶中。在-78℃下攪拌30分鐘后，加入5mL飽和的NH4Cl溶液終止反應。將該溶液倒入含有水和己烷的分液漏斗中，將層分離并用己烷萃取水層3次。合并的有機層用鹽水洗滌一次，并用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，將殘余物溶于20mLTHF中并用3.2g吸附在硅膠上的氟化四丁基銨(Tbaf)(每克1-1.6mmol氟化物)處理。在室溫下攪拌該懸浮液5小時，然后用乙醚洗滌硅膠，分出的乙醚萃取物用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑并且殘余物經硅膠色譜純化(9∶1，己烷∶乙酸乙酯)得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.91-1.06(m，10H)，1.25(s，6H)，1.28(s，6H)，1.68(s，4H)，4.70(s，2H)，7.22-7.25(ds重疊，2H)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.44(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.1Hz)。4-[二乙基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]甲硅烷基苯甲酸乙酯(化合物21) 化合物21按照通用方法B，將4-[二乙基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]甲硅烷基芐醇(化合物20，1.25g，3.30mmol)氧化得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.99-1.09(m，10H)，1.24(s，6H)，1.28(s，6H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.67(s，4H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，7.22-7.29(ds重疊，2H)，7.42(s，1H)，7.60(d，2H，J＝8.1Hz)，8.00(d，1H，J＝8.1Hz)。4-[二乙基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]甲硅烷基苯甲酸(化合物22) 化合物22按照通用方法C，將4-[二乙基(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基]甲硅烷基苯甲酸乙酯(化合物21，0.650g，1.54mmol)水解得到標題化合物。PNMR(300MHz，CDCl3)·0.99-1.10(m，10H)，1.25(s，6H)，1.28(s，6H)，1.68(s，4H)，7.22-7.30(ds重疊，2H)，7.42(s，1H)，7.64(d，2H，J＝8.1Hz)，8.07(d，1H，J＝8.1Hz)。4-[(Z)-(5，5-二甲基-8-對甲苯基-5，6-二氫萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]芐醇(化合物23) 化合物23按照通用方法A，將4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]芐基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和6-溴-1，1-二甲基-4-對甲苯基-1，2-二氫萘(按Klein等，U.S.Patent 5,952,345中的描述制備)偶聯(lián)得到標題化合物(化合物23)。PNMR(300MHz，CDCl3)δ0.13(s，9H)，1.47(s，6H)，2.48(d，J＝4.4Hz，2H)，2.54(s，3H)，4.82(d，J＝6.1Hz，2H)，6.10(t，J＝4.4Hz，1H)，7.00(d，J＝2.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，7.30-7.45(m，10H)。(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-對甲苯基-5，6-二氫萘-2-基)三甲基甲硅烷基-乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物24) 化合物24按照通用方法B，將4-[(Z)-(5，5-二甲基-8-對甲苯基-5，6-二氫萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]芐醇氧化得到標題化合物(化合物24)。PNMR(300MHz，CDCl3)(化合物34)0.0(s，9H)，1.47(s，6H)，1.53(t，J＝7.0Hz，3H)，2.48(d，J＝4.7Hz，2H)，2.54(s，3H)，4.50(q，J＝7.0Hz，2H)，6.10(t，J＝4.7Hz，1H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，7.30-7.54(m，8H)，8.11(d，J＝8.2Hz，2H)。(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-對甲苯基-5，6-二氫萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]苯甲酸(化合物25) 化合物25按照通用方法C，將(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-對甲苯基-5，6-二氫萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]苯甲酸乙酯水解得到標題化合物(化合物25)。PNMR(300MHz，CDCl3)δ0.0(s，9H)，1.47(s，6H)，2.48(d，J＝4.9Hz，2H)，2.54(s，3H)，6.10(t，J＝4.9Hz，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，7.30-7.60(m，8H)，8.15(d，J＝8.3Hz，2H)。(Z)-4-(5，5-二甲基-8-苯基-5，6-二氫萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]-芐基醇(化合物26). 化合物26按照通用方法A，將4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]芐基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和6-溴-1，1-二甲基-4-苯基-1，2-二氫萘(其可通過Klein等在U.S.Patent 5,952,345中描述的方法制得)偶聯(lián)得到標題化合物(化合物26)。PNMR(300MHz，CDCl3)δ0.0(s，9H)，1.49(s，6H)，2.50(d，J＝4.4Hz，2H)，4.80(d，J＝5.7Hz，2H)，6.13(t，J＝4.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，7.31-7.60(m，7H)。(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-苯基-5，6-二氫萘-2-基)三甲基甲硅烷基-乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物27) 化合物27按照通用方法B，將(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-苯基-5，6-二氫萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]芐醇氧化得到標題化合物(化合物27)。PNMR(300MHz，CDCl3)δ0.0(s，9H)，1.50(s，6H)，1.55(t，J＝Q7.4Hz，3H)，2.51(d，J＝4.8Hz，2H)，4.52(q，J＝7.4Hz，2H)，6.15(t，J＝4.8Hz，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.40-7.60(m，7H)，8.12(d，J＝8.3Hz，2H)。
按照通用方法A，將4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]芐基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和6-溴-1，1-二甲基-4-苯基-1，2-二氫萘(其可通過Klein等在U.S.Patent 5,952,345中描述的方法制得)偶聯(lián)得到標題化合物(化合物26)。PNMR(300MHz，CDCl3)δ0.0(s，9H)，1.49(s，6H)，2.50(d，J＝4.4Hz，2H)，4.80(d，J＝5.7Hz，2H)，6.13(t，J＝4.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，7.31-7.60(m，7H)。(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-苯基-5，6-二氫萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基苯甲酸乙酯(化合物27) 化合物27按照通用方法B，將(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-苯基-5，6-二氫萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]芐醇氧化得到標題化合物(化合物27)。PNMR(300MHz，CDCl3)δ0.0(s，9H)，1.50(s，6H)，1.55(t，J＝Q7.4Hz，3H)，2.51(d，J＝4.8Hz，2H)，4.52(q，J＝7.4Hz，2H)，6.15(t，J＝4.8Hz，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.40-7.60(m，7H)，8.12(d，J＝8.3Hz，2H)。(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-苯基-5，6-二氫萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]-苯甲酸(化合物28) 化合物28按照通用方法C，將(Z)-4-[(5，5-二甲基-8-苯基-5，6-二氫萘-2-基)三甲基甲硅烷基乙烯基]苯甲酸酯水解得到標題化合物(化合物28)。PNMR(300MHz，CDCl3)δ0.13(s，9H)，1.49(s，6H)，2.50(d，J＝4.9Hz，2H)，6.13(t，J＝4.9Hz，1H)，6.97(d，J＝1.7Hz，1H)，7.20(dd，J＝1.7，7.9Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.39-7.54(m，8H)，8.17(d，J＝8.4Hz，2H)。(Z)-4-{[8-(4-叔丁基苯基)-5，5-二甲基-5，6-二氫萘-2-基]三甲基甲硅烷基乙烯基芐醇(化合物29) 化合物29按照通用方法A，將4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]芐基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和6-溴-4-(叔丁基苯基)-1，1-二甲基-1，2-二氫萘(其可通過Klein等在U.S.Patent 5,952,345中描述的方法制得)偶聯(lián)得到標題化合物(化合物29)。PNMR(300MHz，CDCl3)δ0.0(s，9H)，1.48(s，6H)，1.51(s，9H)，2.49(d，J＝4.8Hz，2H)，4.82(d，J＝4.8Hz，2H)，6.13(t，J＝4.8Hz，1H)，7.00(d，J＝1.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.7，7.9 Hz，1H)，7.30-7.50(m，8H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)。(Z)-4-{[8-(4-叔丁基苯基)-5，5-二甲基-5，6-二氫萘-2-基]-三甲基甲硅烷基乙烯基}苯甲酸乙酯(化合物30)
(化合物30)按照通用方法B，將(Z)-4-{[8-(4-叔丁基苯基)-5，5-二甲基-5，6-二氫萘-2-基]三甲基甲硅烷基乙烯基}芐醇氧化得到標題化合物(化合物30)。PNMR(300MHz，CDCl3)δ0.0(s，9H)，1.49(s，15H)，1.53(t，J＝7.1Hz，3H)，2.50(d，J＝4.4Hz，2H)，4.51(q，J＝7.1Hz，2H)，6.13(t，J＝4.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.2，8.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.40-7.54(m，7H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)。(Z)-4-{[8-(4-叔丁基苯基)-5，5-二甲基-5，6-二氫萘-2-基]三甲基甲硅烷基乙烯基}苯甲酸(化合物31) (化合物31)按照通用方法C，將(Z)-4-{[8-(4-叔丁基苯基)-5，5-二甲基-5，6-二氫萘-2-基]三甲基甲硅烷基乙烯基}-苯甲酸乙酯水解得到標題化合物(化合物31)。PNMR(300MHz，CDCl3)δ0.0(s，9H)，1.49(s，15H)，2.50(d，J＝4.8Hz，2H)，6.13(t，J＝4.8Hz，1H)，6.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.44-7.54(m，7H)，8.18(d，J＝8.4Hz，2H)。(Z)-4-(2-(3，5-二-叔丁基苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙烯基]芐基醇(化合物32) (化合物32)按照通用方法A，將4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]芐基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和1-溴-3，5-二-叔丁基苯(其可通過Komen和Bickel在Synth.Commun，1996，26，1693-1698中描述的方法制備)偶聯(lián)得到標題化合物(化合物32)。PNMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(s，4H)，7.33(s，2H)，7.08(s，1H)，7.07(s，1H)，4.78(d，J＝5.9Hz，1H)，1.41(s，18H)，0.00(s，9H)。4-[2-(3，5-二-叔丁基苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙烯基]苯甲酸乙酯(化合物33) 化合物33按照通用方法B，將(Z)-4-[2-(3，5-二-叔丁基苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙烯基]芐基醇氧化得到標題化合物(化合物33)。PNMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(m，2H)，7.07(s，1H)，7.06(s，1H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)，1.41(s，18H)，0.00(s，9H)。4-[2-(3，5-二叔丁基苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙烯基]苯甲酸(化合物34) 化合物34按照通用方法C，將4-[2-(3，5-二-叔丁基苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙烯基]-苯甲酸乙酯水解得到標題化合物(化合物34)。PNMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.09(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝7.9Hz，2H)，7.39(m，2H)，7.13(s，1H)，7.14(s，1H)，1.39(s，18H)，0.00(s，9H)。
在此列舉的實施理僅僅是為了舉例說明，并不是對本發(fā)明范圍的限制。本發(fā)明的范圍僅由總結本說明書的權利要求限定。
權利要求
1.選自式1、2、3和4的化合物或所述化合物的可藥用鹽 式1 式2其中的虛線表示一條鍵或沒有鍵；X為S、O、NR’，其中R’為H或1-6個碳原子的烷基，或X為(C(R1)2)n，其中R1為H或1-6個碳原子的烷基，并且n為0或1的整數(shù)；R2為氫、1-6個碳原子的低級烷基、F、Cl、Br、I、CF3、1-6個碳原子的氟取代的烷基、OH、SH、1-12個碳原子的烷氧基、或1-12個碳原子的烷硫基、芐基氧基或C1-C12烷基芐基氧基；R3為氫、1-6個碳原子的低級烷基或F；m為0-3的整數(shù)；o當虛線代表沒有鍵時為0-4的整數(shù)，當虛線表示一條鍵時為0-3的整數(shù)。R3’為氫、1-6個碳原子的低級烷基、F或(R15)r-苯基、(R15)r-萘基、或(R15)r-雜芳基，其中雜芳基含有1-3個選自O、S和N的雜原子，r為0-5的整數(shù)；R4為1-8個碳原子的烷基、或苯基；Y為苯基或萘基、或為選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基的雜芳基，所述苯基和雜芳基任選被一個或兩個R2取代；R15獨立為H、F、Cl、Br、I、NO2、N(R8)2、NH(R8)、COR8、NR8CON(R8)2、OH、OCOR8、OR8、CN、含有1-10個碳原子的烷基、含有1-10個碳原子的氟取代的烷基、含有1-10個碳原子和1-3個雙鍵的鏈烯基、含有1-10個碳原子和1-3個三鍵的炔基、或三烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷基氧基，其中的烷基獨立含有1-6個碳原子；A為(CH2)q。其中q為0-5、含有3-6個碳原子的低級支鏈烷基、含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、含有2-6碳原子和1或2條雙鍵的鏈烯基、含有2-6個碳原子和1或2條三鍵的炔基；B為氫、COOH、NO2、P(O)(OH)2、P(O)(OH)OR8、P(O)(OR8)2、SO2OH、SO2(OR8)、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR3O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三-低級烷基甲硅烷基、其中R7為烷基、環(huán)烷基或鏈烯基，其含有1-5個碳原子，R8為1-10個碳原子的烷基或三甲基甲硅烷基烷基，其中的烷基含有1-10個碳原子、或含有5-10個碳原子的環(huán)烷基，或R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10獨立為氫、1-10個碳原子的烷基、或5-10個碳原子的環(huán)烷基、或苯基或低級烷基苯基，R11為低級烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，和R13為2-5個碳原子的二價烷基。
2.按照權利要求1的化合物，其中X為(C(R1)2)n和n為1。
3.按照權利要求1的化合物，其中X為S。
4.按照權利要求1的化合物，其中X為O。
5.按照權利要求1的化合物，其中X為NR＝。
6.按照權利要求1的化合物，其中Y為苯基。
7.按照權利要求1的化合物，其中Y為噻吩基。
8.按照權利要求1的化合物，其具有選自式(1)和(2)的結構。
9.按照權利要求8的、具有式(1)結構的化合物，其中虛線代表沒有鍵。
10.按照權利要求8的、具有式(1)結構的化合物，其中虛線代表一條鍵。
11.按照權利要求1的化合物，其具有選自式(3)和(4)的結構。
12.按照權利要求11的、具有式(3)結構的化合物，其中虛線代表沒有鍵。
13.按照權利要求11的、具有式(3)結構的化合物，其中虛線代表一條鍵。
14.下式的化合物 其中R2為H或甲基，R4為含有1-8個碳原子的低級烷基，Y為苯基或噻吩基和B為CH2OH，或COOR8，其中R8為H或乙基。
15.按照權利要求14的化合物，其中R4為甲基。
16.按照權利要求15的化合物，其中Y為苯基。
17.按照權利要求16的化合物，其中R2為H。
18.按照權利要求17的化合物，其中B為CH2OH。
19.按照權利要求17的化合物，其中B為COOR8。
20.按照權利要求16的化合物，其中R2為CH3。
21.按照權利要求20的化合物，其中B為CH2OH。
22.按照權利要求20的化合物，其中B為COOR8。
23.按照權利要求15的化合物，其中Y為噻吩基。
24.按照權利要求23的化合物，其中R2為H。
25.按照權利要求24的化合物，其中B為CH2OH。
26.按照權利要求24的化合物，其中B為COOR8。
27.下式的化合物 其中R2為H或甲基，R4為1-8個碳原子的低級烷基且B為CH2OH，或COOR8，其中R8為H或乙基。
28.按照權利要求27的化合物，其中R2為H。
29.按照權利要求28的化合物，其中B為CH2OH。
30.按照權利要求29的化合物，其中B為COOR8。
31.下式的化合物 其中R2為H或低級烷基，R4為1-8個碳原子的低級烷基且B為CH2OH或COOR8，其中R8為H或乙基。
32.按照權利要求31的化合物，其中R2為H和R4為乙基。
33.按照權利要求32的化合物，其中B為CH2OH。
34.按照權利要求33的化合物，其中B為COOR8。
全文摘要
含硅有機化合物用作哺乳動物核激素受體,特別是視黃素和法尼素受體調節(jié)劑。
文檔編號A61P5/00GK1368975SQ00811425
公開日2002年9月11日 申請日期2000年6月9日 優(yōu)先權日1999年6月11日
發(fā)明者R·L·貝爾德, M·加斯特, R·A·錢德拉拉特納 申請人:阿勒根銷售公司